CN105997894A - 一种兽用金霉素预混剂及其制备方法 - Google Patents

一种兽用金霉素预混剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于饲料添加剂领域，具体涉及一种兽用金霉素预混剂及其制备方法。所述的预混剂包括以下重量份数的原料：盐酸金霉素20～30份、N‑三甲基壳聚糖30～40份、淀粉20～40份、聚维酮K30 2～6份、壳聚糖‑EDTA复合物1～3份和水10～18份；还包括甜味剂4～8份，所述的甜味剂为蔗糖、乳糖、山梨醇或甘露醇中的一种。本发明采用湿法制粒工艺将预混剂制备成颗粒，所得的预混剂颗粒均匀，成粒率高，且质量稳定。此外，该预混剂能有效地减少盐水金霉素在胃肠道内与金属离子形成络合物，并能保证盐酸金霉素在胃液中不完全释放，提高盐酸金霉素的生物利用度。本发明所述的预混剂制备工艺简单，易于产业应用。

Description

一种兽用金霉素预混剂及其制备方法
技术领域
本发明属于饲料添加剂领域，具体涉及一种兽用金霉素预混剂及其制备方法。
背景技术
金霉素(Chlortetracyc1ine)，又称氯四环素，简称CTC，是第一个被发现的四环素类抗生素。金霉素抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和阴性菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次氏体、阿米巴原虫等均有抑制作用。金霉素优良的抗菌性在饲料添加剂中备受关注。饲料级金霉素是金霉素钙盐，由全发酵液与适量碳酸钙配制而成，为棕色或棕褐色粉末或颗粒，无结块发霉，无臭，具有抗菌谱广、促生长、成本低、人畜无交叉耐药，并对其他抗生素及化学药物很少有配伍禁忌等优点，我国在上世纪80年代开始将饲料级金霉素作为饲料添加剂使用。
金霉素钙盐，本身并不具备生物学活性，只有在动物胃酸的作用下转变成盐酸金霉素，才能被动物机体吸收利用，但是盐酸金霉素容易和胃肠道内的金属离子形成络合物，而严重影响金霉素的吸收。金霉素预混剂是常用的饲料添加剂，主要活性成分是金霉素钙盐。传统的金霉素预混剂的制备采用发酵液直接喷雾干燥，为保证发酵得到的金霉素含量达到使用需求，除了需要性能最好的菌种外，还需要严格的生产管理，增加大了生产的成本和风险。此外，喷雾干燥形成的产品为粉末，用户在使用金霉素预混剂时容易吸入金霉素粉尘，造成抗生素耐药。金霉素钙盐在体内代谢迅速，半衰期较短，一般适合于局部或消化道给药。因此如何提高金霉素预混剂的生物利用度，降低生产成本和风险，避免发生抗生素耐药成为了科研工作者面临的难题。
中国专利申请201210426761.4公开了金霉素预混剂的制备方法，该方法采用金色链霉菌进行发酵得到发酵液后再经过钙化、过滤、干燥、粉碎、过筛、混合等过程，最终得到金霉素预混剂，采用该方法大大提高了产品质量和活性成分含量。另有中国专利申请201310015831.1公开了一种金霉素预混剂及其制备方法，该方法采用干法制粒的工艺把盐酸金霉素和碳酸钙等成分制成颗粒状的预混剂，所得的预混剂颗粒均匀，并且还提高了盐酸金霉素的利用度。
发明内容
本发明的目的在于提供一种兽用金霉素预混剂及其制备方法，所述的预混剂能有效地减少盐水金霉素在胃肠道内与金属离子形成络合物，并能保证盐酸金霉素在胃液中不完全释放，提高盐酸金霉素的生物利用度。此外本发明还通过湿法制粒将预混剂制备成颗粒，所得的预混剂颗粒均匀，成粒率高，且质量稳定。
本发明通过如下技术方案以实现上述目的：
一种兽用金霉素预混剂包括以下重量份数的原料：盐酸金霉素20～30份、N-三甲基壳聚糖30～40份、淀粉20～40份、聚维酮K30 2～6份、壳聚糖-EDTA复合物1～3份和水10～18份。
优选地，所述预混剂包括以下重量份数的原料：盐酸金霉素25份、N-三甲基壳聚糖35份、淀粉30份、聚维酮K30 4份、壳聚糖-EDTA复合物2份和水14份。
进一步地，所述壳聚糖-EDTA复合物由壳聚糖和EDTA-2Na以(0.5～2):(2～8)的重量比组成。
更进一步地，所述壳聚糖-EDTA复合物由壳聚糖和EDTA-2Na以1:(2～4)的重量比组成。
本发明还提供一种所述壳聚糖-EDTA复合物的制备方法，其包括以下步骤：取壳聚糖，加入壳聚糖重量4～8倍的1％冰醋酸溶液搅拌至完全溶解，然后加入EDTA-2Na搅拌均匀，使用氢氧化钠溶液调节pH至4～6，加入缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，使缩合剂在反应体系的浓度为30～40mmol/L，搅拌2-4h后进行去离子水透析得产物，将产物冻干即得。
此外，由于盐酸金霉素具有苦味，为了改善预混剂的口感，所述预混剂还可包括甜味剂4～8份。
进一步地，所述甜味剂为蔗糖、乳糖、山梨醇或甘露醇中的一种。
本发明还提供一种所述兽用金霉素预混剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取聚维酮K30，加入水搅拌均匀，得聚维酮K30溶液备用；
(2)取盐酸金霉素、N-三甲基壳聚糖、淀粉、壳聚糖-EDTA复合物和甜味剂混合均匀，加入步骤(1)所得的聚维酮K30溶液，搅拌均匀制软材；
(3)将步骤(2)所得的软材通过多次制粒法制备成颗粒，40～50℃干燥，即得预混剂；
其中，所述步骤(3)多次制粒法的步骤为：将软材过20-40目筛网1～2次，再过50目筛网1次；
其中，所述步骤(3)制得的预混剂的含水量＜3％。
N-三甲基壳聚糖为壳聚糖的一种季铵盐衍生物，与壳聚糖具有相似的生物学性质，但其溶解度更大，在中性及弱碱性条件下具有很好的溶解性。此外，N-三甲基壳聚糖还具有黏膜黏附性，易于黏附于黏膜表面，可延长药物吸收时间，从而有利于药物吸收，并且在中性条件下作用更为明显。本发明所述的预混剂以N-三甲基壳聚糖作为有效载体，减少盐酸金霉素在胃部释放，增加其在肠道溶出，延长盐酸金霉素在肠道吸收的时间，提高盐酸金霉素的生物利用度。
此外，本发明通过酰胺缩合反应将壳聚糖和EDTA-2Na制备成壳聚糖-EDTA复合物，所得壳聚糖-EDTA复合物的溶解性以及对金属离子的吸附性均比壳聚糖好。本发明在预混剂中添加壳聚糖-EDTA复合物能有效地抑制盐酸金霉素在胃肠道中与金属离子形成络合物，从而促进盐酸金霉素吸收。
本发明通过采用湿法制粒工艺将预混剂制成颗粒，所得的颗粒质量好，外形美观，且不同粒径颗粒中的药物含量可保持一致，保证产品含量的均一性。此外，通过多次制粒法将软材制成颗粒，通过反复过筛，使得润湿剂(蒸馏水)和黏合剂(聚维酮K30)能与药粉充分混合，使粉末紧密结合成均匀致密的软材或颗粒；并且润湿剂和黏合剂的使用量较一次制粒少，可以缩短颗粒干燥时间，降低耗能，提高盐酸金霉素的稳定性。
与现有技术相比，本发明的优势在于：
(1)本发明所述的预混剂能有效地减少盐酸金霉素在胃部释放，增加其在肠道溶出，延长盐酸金霉素在肠道吸收的时间，并能有效地抑制盐酸金霉素在胃肠道中与金属离子形成络合物，从而促进盐酸金霉素吸收，提高盐酸金霉素的生物利用度。
(2)本发明通过湿法制粒工艺将预混剂制备成颗粒，保证了产品含量的均一性，并采用多次制粒法将软材制成颗粒，减少润湿剂和黏合剂的使用量，缩短颗粒干燥时间，降低耗能，避免颗粒长时间干燥和高温影响盐酸金霉素的稳定性，提高产品的质量。
(3)采用本发明配方和制粒工艺得到的预混剂成粒率高，颗粒均匀，外形美观，并且整个产品加工过程的温度均控制在物料的热敏度下，保证了盐酸金霉素的有效含量，减少杂质的产生，提高产品的质量稳定性。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。
实验例1壳聚糖-EDTA复合物的制备
制备方法：取壳聚糖，加入壳聚糖重量6倍的1％冰醋酸溶液搅拌至完全溶解，然后加入EDTA-2Na搅拌均匀，使用氢氧化钠溶液调节pH至5，加入缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，使缩合剂在反应体系的浓度为30mmol/L，室温下搅拌4h后进行去离子水透析得产物，将产物冻干即得。
将A-E组制得的壳聚糖-EDTA复合物冻干粉进行取代度测定，结果见下表：
组别 取代度
A 1.6
B 1.4
C 1.8
D 0.6
E 0.9
由上表可知，壳聚糖：EDTA-2Na以1:2的重量比进行酰胺化缩合反应，制得的壳聚糖-EDTA复合物取代度最高，所得产物最纯。因此，以下实验例2-7和对比例2所述的兽用金霉素预混剂均采用C组制得的壳聚糖-EDTA复合物进行制备。
实施例2
本发明实施例2兽用金霉素预混剂包括以下重量份数的原料：盐酸金霉素25份、N-三甲基壳聚糖35份、淀粉30份、聚维酮K30 4份、壳聚糖-EDTA复合物2份和水14份
制备方法：
(1)取聚维酮K30，加入水搅拌均匀，得聚维酮K30溶液备用；
(2)取盐酸金霉素、N-三甲基壳聚糖、淀粉、壳聚糖-EDTA复合物混合均匀，加入步骤(1)所得的聚维酮K30溶液，搅拌均匀制软材；
(3)将步骤(2)所得的软材挤压过30目筛网2次，再过50目筛网1次，制备成颗粒，45℃干燥至含水量＜3％， 即得预混剂。
实施例3
本发明实施例3兽用金霉素预混剂包括以下重量份数的原料：盐酸金霉素20份、N-三甲基壳聚糖30份、淀粉20份、聚维酮K30 2份、壳聚糖-EDTA复合物1份和水10份。
制备方法同实施例2。
实施例4
本发明实施例4兽用金霉素预混剂包括以下重量份数的原料：盐酸金霉素30份、N-三甲基壳聚糖40份、淀粉40份、聚维酮K30 6份、壳聚糖-EDTA复合物3份和水18份。
制备方法同实施例2。
实施例5
本发明实施例5兽用金霉素预混剂包括以下重量份数的原料：盐酸金霉素25份、N-三甲基壳聚糖35份、淀粉30份、聚维酮K30 4份、壳聚糖-EDTA复合物2份、蔗糖8份和水14份。
制备方法：
(1)取聚维酮K30，加入蒸馏水搅拌均匀，得聚维酮K30溶液备用；
(2)取盐酸金霉素、N-三甲基壳聚糖、淀粉、壳聚糖-EDTA复合物和蔗糖混合均匀，加入步骤(1)所得的聚维酮K30溶液，搅拌均匀制软材；
(3)将步骤(2)所得的软材挤压过20目筛网2次，再过50目筛网1次，制备成颗粒，45℃干燥至含水量＜3％，即得预混剂。
实施例6
本发明实施例6兽用金霉素预混剂包括以下重量份数的原料：盐酸金霉素30份、N-三甲基壳聚糖30份、淀粉25份、聚维酮K30 5份、壳聚糖-EDTA复合物2份、山梨醇6份和水14份。
制备方法参考实施例5。
实施例7
本发明实施例7兽用金霉素预混剂包括以下重量份数的原料：盐酸金霉素20份、N-三甲基壳聚糖35份、淀粉25份、聚维酮K30 4份、壳聚糖-EDTA复合物2份、乳糖4份和水14份。
制备方法参考实施例5。
对比例1
本发明对比例1兽用金霉素预混剂包括以下重量份数的原料：盐酸金霉素25份、N-三甲基壳聚糖35份、淀粉32份、聚维酮K30 4份和水14份。
制备方法参考实施例1，本对比例与实施例2比较，缺乏壳聚糖-EDTA复合物。
对比例2
本发明对比例2兽用金霉素预混剂包括以下重量份数的原料：盐酸金霉素25份、碳酸钙35份、淀粉30份、聚维酮K30 4份、壳聚糖-EDTA复合物2份和水14份。
制备方法参考实施例1，本对比例与实施例2比较，使用本领域常用的碳酸钙代替N-三甲基壳聚糖。
试验例一、本发明兽用金霉素预混剂的质量检测
根据药典关于颗粒制剂的质量要求，对本发明实施例2-7和对比例1-2制得的预混剂分别进行外观、硬度、成粒率和含量进行检测，结果见下表：
组别 外观 硬度 成粒率(％) 含量(标示量％)
实施例2 符合要求 符合要求 90％ 101.2％
实施例3 符合要求 符合要求 88％ 100.5％
实施例4 符合要求 符合要求 87％ 99.8％
实施例5 符合要求 符合要求 90％ 102.0％
实施例6 符合要求 符合要求 87％ 99.5％
实施例7 符合要求 符合要求 88％ 101.0％
对比例1 符合要求 符合要求 82％ 100.2％
对比例2 有结块 有破碎 70％ 99.0％
由上表可知，本发明实施例2-7和对比例1-2制得的预混剂含量均符合质量要求，含量为标示量的99.0～102.0％。实施例2-7制得的预混剂外观、硬度、成粒率均符合要求，并以实施例2和实施例5制得的预混剂成粒率最高，均达90％。对比例1缺乏壳聚糖-EDTA复合物，对预混剂的外观、硬度、成粒率以及含量均没有明显的影响；对比例2使用碳酸钙代替N-三甲基壳聚糖，导致预混剂颗粒出现结块、破碎现象，并且成粒率明显下降。
试验例二、本发明兽用金霉素预混剂对猪增生性肠炎的疗效评价
1.试验方法
把360头患有猪增生性肠炎的病猪随机分成6组，分别为对照组，实施例2、3、4组和对比例1、2组，每组60头。对照组往饲料中添加延胡索酸泰妙菌素预混剂(齐鲁动物保健品有限公司)，药物用量为每吨饲料添加含10g延胡索酸泰妙菌素的预混剂；实施例2、3、4组分别往饲料中添加实施例2、3、4制得的预混剂，药物用量为每吨饲料添加含10g盐酸金霉素的预混剂；对比例1、2组分别往饲料中添加对比例1、2制得的预混剂，药物用量为每吨饲料添加含10g盐酸金霉素的预混剂；各组连续用药14d，给药后再观察7d。
疗效评价指标
治愈：在试验给药治疗和观察期间，猪用药后精神、食欲均恢复正常，猪增生性肠炎的典型症状消失者确定为治愈。根据治愈数量计算治愈率。
有效：在试验给药治疗和观察期间，治愈猪以及给药后症状有明显减轻者均为有效，据此计算有效率。
无效：在试验期间，出现增生性肠炎的典型症状以及剖检有特征性病变的为死亡，经给药治疗后症状未见明显改善或继续恶化为无效，根据死亡猪和治疗无效猪的数量计算无效率。
2.结果
组别 治愈(率) 有效(率) 无效(率) 总有效率(％)
对照组 42(70％) 10(16.7％) 8(13.3％) 86.7％
实施例2 47(78.3％) 10(16.7％) 3(5.0％) 95.0％
实施例3 42(70％) 13(21.7％) 5(8.3％) 91.7％
实施例4 45(75.0％) 11(18.3％) 4(6.7％) 93.3％
对比例1 33(55.0％) 17(28.3％) 10(16.7％) 83.3％
对比例2 30(50.0％) 16(26.7％) 14(23.3％) 76.7％
3.结论
给患有猪增生性肠炎的病猪喂食含有本发明实施例2-4制得的兽用金霉素预混剂的饲料，治愈率达70％以上，总有效率达90％以上，与对照组的治愈率(70％)和总有效率(86.7％)相当，并以实施例2组的效果最佳，治愈率为78.3％，总有效率为95.0％。对比例1组的预混剂由于缺少壳聚糖-EDTA复合物，使得盐酸金霉素在胃肠道中与金属离子形成络合物，减少其在胃肠道的吸收，降低生物利用度，从而使得药效降低；对比例2组的预混剂使用碳酸钙代替N-三甲基壳聚糖，使得盐酸金霉素大部分在胃部被代谢掉，肠道吸收显著减少，从而使得盐酸金霉素抗猪增生性肠炎的效果显著降低，并与对比例1组比较，效果更差。以上结果表明，采用本发明处方和制备工艺制得的兽用金霉素预混剂质量稳定，生物利用度高，对猪增生性肠炎具有较好的疗效，且优于药物对照组。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种兽用金霉素预混剂，其特征在于，所述预混剂包括以下重量份数的原料：盐酸金霉素20～30份、N-三甲基壳聚糖30～40份、淀粉20～40份、聚维酮K30 2～6份、壳聚糖-EDTA复合物1～3份和水10～18份。
2.根据权利要求1所述的预混剂，其特征在于，所述预混剂包括以下重量份数的原料：盐酸金霉素25份、N-三甲基壳聚糖35份、淀粉30份、聚维酮K30 4份、壳聚糖-EDTA复合物2份和水14份。
3.根据权利要求1或2所述的预混剂，其特征在于，所述壳聚糖-EDTA复合物由壳聚糖和EDTA-2Na以(0.5～2):(2～8)的重量比组成。
4.根据权利要求3所述的预混剂，其特征在于，所述壳聚糖-EDTA复合物由壳聚糖和EDTA-2Na以1:(2～4)的重量比组成。
5.根据权利要求4所述的预混剂，其特征在于，所述壳聚糖-EDTA复合物的制备方法包括以下步骤：取壳聚糖，加入壳聚糖重量4～8倍的1％冰醋酸溶液搅拌至完全溶解，然后加入EDTA-2Na搅拌均匀，使用氢氧化钠溶液调节pH至4～6，加入缩合剂1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，使缩合剂在反应体系的浓度为30～40mmol/L，搅拌2-4h后进行去离子水透析得产物，将产物冻干即得。
6.根据权利要求1或2所述的预混剂，其特征在于，所述预混剂还包括甜味剂4～8份。
7.根据权利要求6所述的预混剂，其特征在于，所述甜味剂为蔗糖、乳糖、山梨醇或甘露醇中的一种。
8.一种制备如权利要求1-7任一所述的预混剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取聚维酮K30，加入水搅拌均匀，得聚维酮K30溶液备用；
(2)取盐酸金霉素、N-三甲基壳聚糖、淀粉、壳聚糖-EDTA复合物和甜味剂混合均匀，加入步骤(1)所得的聚维酮K30溶液，搅拌均匀制软材；
(3)将步骤(2)所得的软材通过多次制粒法制备成颗粒，40～50℃干燥，即得预混剂。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)多次制粒法的步骤为：将软材过20-40目筛网1～2次，再过50目筛网1次。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)制得的预混剂的含水量＜3％。
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