CN105985275A - 一种依泽替米贝及其中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种降胆固醇药物依泽替米贝的制备方法，所述方法先生成三甲基硅基和苄基保护的中间体，然后经过脱保护生成依泽替米贝。通过本发明的制备方法，解决了现有生产工艺中中间体的保护基易于掉落的问题，中间体的稳定性显著提高，从而大大地简化了工艺操作。同时，本发明的方法还可以大大提高目标产物的收率和纯度，并且本发明采用的保护基团廉价而易得，相对于现有技术显著地节约生产成本，为依泽替米贝的放大生产提供了非常好的生产工艺。

Description

一种依泽替米贝及其中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体地涉及一种降胆固醇药物依泽替米贝(Ezetimibe)的制备方法。
背景技术
依泽替米贝，英文名为Ezetimibe，又称依折麦布、依替米贝，是由先灵葆雅公司和默克公司共同研制开发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂，同时也是第一个获得美国FDA批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物。依泽替米贝的化学结构如式(I)所示。
在先灵葆雅公司和默克公司的制备方法专利US 6207822B1中，其合成路线如下：
其中有两个中间体是：
工艺内容是将004和001混合在一起之后，处以TMSCl及DIPEA，产生的中间体是006和007，再用TiCl4在低温下反应产生005(OTMS)，但反应处理之后，005中有大量的TMS已掉下来了，因此需要再补加过量双三甲基乙酰胺(Bistrimethylsilylacetamide，BSA)去将掉下来的TMS再补上去才能获得纯的固态005，但是005储存不易，在空气下，TMS会慢慢掉下来，所以在下一步关环时，又要补加BSA。如此反复，导致生产工序繁杂，这对于大规模的药物生产是十分不利的，无形中增加了操作的困难程度，也大大提高了生产成本。因此，有必要用一个稳定并容易脱掉又廉价的保护基对中间体进行保护。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种依泽替米贝的制备方法，所述方法包括如下反应步骤：
(1)化合物SM1与化合物SM2反应得到式III所示的化合物；
(2)式III所示化合物经关环得到式M1所示的化合物，然后脱去保护基R2得到M2所示的化合物；
(3)将M2所示的化合物脱去R1保护基得到依泽替米贝。
其中，R1选自是苄基、取代苄基、芳基中的任一种；R2是硅醚保护基或者是式(IV)所示的醚类保护基。
进一步地，R2选自三甲基硅基(TMS)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、三乙基硅基(TES)、2-甲氧基丙烯基中的任一种。
进一步地，所述R1是苄基，R2是TMS。
更进一步地，化合物SM2由式II和对氟苯胺反应制备：
其中，R1为苄基。
进一步地，式II所示的化合物由对羟基苯甲醛和氯苄反应制得：
其中，R1是苄基。
在专利US7207822中，由化合物001与化合物004反应生成化合物005的步骤的收率是65％，而由化合物005生成化合物003的步骤(即关环反应步骤)的收率是90％。这两个步骤中使用的反应物DIPEA和BSA价格昂贵，并且由于TMS不稳定，生产过程中需要反复补加BSA。然而，本发明所述的依泽替米贝的制备方法的优点是：由于依泽替米贝生产过程中，中间体的酚羟基一直被苄基保护着，导致中间体的稳定性得以提高。另外，由于制备过程中无需再补加BSA对羟基进行保护，大大简化工艺操作；相对于硅基保护基，苄基引入使得工艺更加可控。此外，对苄基保护基是一种很廉价的保护基，本发明的制备方法可以显著地降低成本，这对大批量的药品生产是很重要的。生产中可以显著地简化操作流程，具有极高的经济价值。
附图说明
图1(a)是4-苄氧基苯甲醛的液相谱图。
图1(b)是4-苄氧基苯甲醛的1HNMR谱图。
图2(a)是化合物SM2的液相谱图。
图2(b)是化合物SM2的1HNMR谱图。
图3(a)是式(III)所示的化合物的液相谱图。
图3(b)是式(III)所示的化合物的1HNMR谱图。
图4(a)是化合物M2的液相谱图。
图4(b)是化合物M2的1HNMR谱图。
图5(a)是由本发明的制备方法得到的依泽替米贝化学纯度的液相谱图。
图5(b)是由本发明的制备方法得到的依泽替米贝手性纯度的液相谱图。
图5(c)是由本发明的制备方法得到的依泽替米贝的1HNMR谱图。
具体实施方式
实施例1 4-苄氧基苯甲醛的制备
5L四口瓶，接下搅拌，加入对羟基苯甲醛(100g，1eq)，氯苄(124.4g，1.2eq)，碳酸钾(135.81g，1.2eq)，N,N-二甲基甲酰胺(1000ml，10V)，室温搅拌过夜，监控反应结束。过滤，浓缩，加入乙酸乙酯1000ml，水400ml，萃取分液，过滤浓缩干得到白色固体，收率97％左右，纯度>99％。
实施例2 化合物SM2的制备
取2L三口瓶，机械搅拌，加入原料(173.7g，1eq)，对氟苯胺(100g，1.1eq)，异丙醇(1730ml，10V)，搅拌加热至40℃，逐渐析出大量淡黄色晶状固体，40℃搅拌2h，监控反应结束。停止加热自然搅拌降温至室温，抽滤，用冷的异丙醇漂洗滤饼，烘干后得到淡黄色晶体SM2，质量为238g，收率95％，纯度99％。
实施例3 式(III)所示化合物(三甲基硅基保护基和苄基保护基)的制备
2L三口瓶，机械搅拌，氮气保护下，加入SM2(64.1g，1.5eq)，SM1(50g，1.0eq)，二氯甲烷(500ml，10V)，置于低温槽中搅拌降温至-5℃，开始滴加DIPEA(45.3g，2.5eq)，溶液逐渐澄清。缓慢滴加TMSCl(22.8g，1.5eq)，内温维持在-5℃到5℃之间，搅拌反应2-3h，监控反应结束，持续降温至-30℃到-40℃，滴加TiCl4(29.2g，1.1eq)，滴加完毕后，维持当前温度反应1h，液相监控反应结束。当前温度下滴加二氯甲烷(350ml/350ml)，放热控温在-30℃以下，搅拌2h，再加入NaHSO3(250ml)溶液，搅拌反应2h，分液，水相用二氯甲烷250ml萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干。
向上述浓缩物中加入二氯甲烷150ml，加入BSA(36.94g，1.3eq)加热50℃回流1h，TLC监控反应结束。浓缩干反应液，加入无水乙醇300ml，室温搅洗1h，抽滤，烘干得到类白色固体式(III)93g，收率93％，纯度99％。
实施例4 化合物M2的制备
500ml三口瓶，将SM(20.0g，1eq)，TBAF.3H2O(0.1g，1％)，BSA(6.8g，1.2eq)与MTBE(200ml，10V)，加热至25℃，监控原料反应完全。
后处理：加入醋酸(0.65eq)搅拌，减压脱溶至干得到M1，向M1的残余物中加入异丙醇(5V)与2N硫酸(0.5V)室温酸化，监控至原料反应完，水洗，干燥，脱溶得到油状物，油状物用正己烷360ml(18V)搅拌过夜有固体析出，抽滤得到M2固体16g，收率96％。
实施例5 依泽替米贝的制备
250ml三口瓶中，加入12.9g的M2，甲醇129ml(10V)，Pd/C0.06g(5％)，室温下用气球装氢气氢化至原料消失，减压脱溶，加入异丙醇进行逼晶得到固体P(依泽替米贝)的7.7g.收率90％，化学纯度99％，手性纯度99％。
实施例6 式(III’)所示化合物(2-甲氧基丙烯基保护基和苄基保护基)的制备
第一步：对接反应
取1L三口瓶，配机械搅拌，氮气保护下，加入SM2(45.8g，1.5eq)，SM1(35.7g，1.0eq)，二氯甲烷(357ml，10V)，置于低温槽中搅拌降温至-5℃，开始滴加DIPEA(32.5g，2.5eq)，溶液逐渐澄清。搅拌反应2h，监控反应结束，持续降温至-30℃，滴加TiCl4(20.9g，1.1eq)，滴加完毕后，维持当前温度反应2h，液相监控反应结束。当前温度下滴加二氯甲烷(200ml)，放热控温在-30℃以下，搅拌2h，再加入NaHSO3(150ml)溶液，搅拌反应2h，分液，水相用二氯甲烷150ml萃取一次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩干。
向上述浓缩物中加入二氯甲烷100ml，加入BSA(26.4g，1.3eq)加热50℃回流1h，TLC监控反应结束。浓缩干反应液，加入无水乙醇200ml，室温搅洗1h，抽滤，烘干得到类白色固体式(III’)62.3g，收率94％，纯度99％。
第二步：羟基保护
三口瓶中，加入化合物(III’)(2.0g，1eq)，2-甲氧基丙烯(0.8g，3.5eq)，对甲苯磺酸吡啶嗡盐(0.1g，5％)，DCM(20ml，10V)，氮气保护下，于内温20～25℃下反应，反应液变澄清，TLC监控至原料反应完。加入碳酸氢钠溶液洗涤，有机层用碳酸钠干燥，脱溶至干，得到2.0g油状物，收率90％。后续的制备依泽替米贝的步骤与实施例4和实施例5相同。

Claims (7)

1.一种依泽替米贝的制备方法，所述方法包括如下反应步骤：
(1)化合物SM1与化合物SM2反应得到式III所示的化合物；
(2)式III所示化合物经关环得到式M1所示的化合物，然后脱去保护基R2得到M2所示的化合物；
(3)将M2所示的化合物脱去R1保护基得到依泽替米贝。
其中，R1选自是苄基、取代苄基、芳基中的任一种；R2是硅醚保护基或者是式IV所示的醚类保护基。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，R2选自三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三乙基硅基、2-甲氧基丙烯基中的任一种。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，R1是苄基，R2是三甲基硅基。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物SM2由式II所示化合物和对氟苯胺反应制得：
其中，R1为苄基。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，式II所示化合物由对羟基苯甲醛和氯苄反应制得：
其中，R1是苄基。
6.一种根据权利要求1或2所述的方法制得的化合物中间体，其特征在于，所述化合物如式M3所示：
7.根据权利要求6所述的化合物在制备依泽替米贝中的应用。
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