CN105949271A - 阿仑膦酸钠的药物组合物及其在生物医药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了阿仑膦酸钠的药物组合物及其在生物医药中的应用,本发明提供的阿仑膦酸钠的药物组合物中含有阿仑膦酸钠和一种从天南星的干燥块茎中分离得到的结构新颖的天然产物化合物(Ⅰ),阿仑膦酸钠、化合物(Ⅰ)单独作用时,具有促进急性缺血心肌血管再生的作用;阿仑膦酸钠和化合物(Ⅰ)联合作用时,促进急性缺血心肌血管再生的作用更为明显,可以开发成治疗缺血性心脏病的药物,用于促进急性缺血心肌血管再生,与现有技术相比具有突出的实质性特点和显著的进步。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,涉及阿仑膦酸钠的新用途,具体涉及阿仑膦酸钠的药物组合物及其在生物医药中的应用。
背景技术
阿仑膦酸钠由意大利Instituto Gentili公司创制,1993年在意大利以商品名Alendros上市,1995年美国以Fosamax的名称上市,用于治疗骨质疏松症和变形性骨炎,1997年5月FDA再次批准其预防骨质疏松和预防骨折的扩大适应症,成为第一个被FDA批准用于预防骨质疏松症的非激素类药物,阿仑膦酸钠对骨的增重作用类似于雌激素,优于降钙素,能显著增加骨密度,降低骨折发生率,口服有效,作用持久,具有良好的耐受性和较高的安全性。
动物研究发现阿仑膦酸钠有如下的作用方式。在细胞水平,阿仑膦酸钠对骨吸收部位特别是破骨细胞作用的部位有亲嗜性。正常情况下,破骨细胞粘附于骨表面但并不粗糙,而粗糙的边缘则是骨吸收活跃的标志。阿仑膦酸钠不影响破骨细胞的聚集或粘附,但它确实能够抑制破骨细胞的活性。小鼠体内进行的有关标记有放射性活性的[3H]阿仑膦酸钠在骨内作用部位的研究显示,破骨细胞表面的摄入是成骨细胞表面的10倍。标记有放射活性[3H]阿仑膦酸钠分别给予大鼠6天和小鼠49天后,检查其骨组织发现,正常骨形成于阿仑膦酸钠上面,后者与基质结合后不再具有药理活性,因此阿仑膦酸钠必须持续服用以抑制新形成的吸收表面的破骨细胞。狒狒和大鼠的组织形态测量学显示,阿仑膦酸钠能降低骨转换(即,骨重建部位的数量),而且在这些重建部位,骨形成超过骨吸收,从而使骨量增加。
目前,缺血性心脏病的发病率呈现逐年增高的趋势,严重危害着人们的身体健康。近年,一种新颖的治疗策略因促进心肌缺血区血管新生备受关注,即通过生长因子或药物治疗等刺激心肌缺血区小血管生长和侧支循环形成,实现心肌缺血区的自我搭桥,进而恢复血供。心肌缺血后的心肌修复过程与血管再生密切相关,缺血区内是否有血管迅速再生对心肌缺血的预后有十分重要的作用。微血管密度是直接反映血管再生的较可靠的解剖学指标,梗死范围可间接反映血管再生情况,梗死面积越小,说明血管再生越丰富。采用这两个指标,基本上能反映缺血心肌内血管新生情况。
迄今为止,尚未见阿仑膦酸钠及其药物组合物与缺血性心脏病的相关性报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿仑膦酸钠的药物组合物,该药物组合物中含有阿仑膦酸钠和一种结构新颖的天然产物,阿仑膦酸钠和该天然产物可以协同治疗缺血性心脏病。
本发明的上述目的是通过下面的技术方案得以实现的:
一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
一种阿仑膦酸钠的药物组合物,包括阿仑膦酸钠、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体,制备成需要的剂型。
进一步地,药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
进一步地,所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
上述化合物(Ⅰ)的制备方法,包含以下操作步骤:(a)将天南星的干燥块茎粉碎,用65~75%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂,先用20%乙醇洗脱9个柱体积,再用65%乙醇洗脱10个柱体积,收集65%洗脱液,减压浓缩得65%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中65%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为65:1、35:1、15:1和7:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为12:1、7:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为58%的甲醇水溶液等度洗脱,收集11~15个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
进一步地,化合物(Ⅰ)的制备方法中,步骤(a)用70%乙醇热回流提取,合并提取液。
进一步地,化合物(Ⅰ)的制备方法中,所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
进一步地,化合物(Ⅰ)的制备方法中,步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取,得到二氯甲烷萃取物。
上述化合物(Ⅰ)在制备治疗缺血性心脏病的药物中的应用。
上述阿仑膦酸钠的药物组合物在制备治疗缺血性心脏病的药物中的应用。
本发明的优点:本发明提供的阿仑膦酸钠的药物组合物中含有阿仑膦酸钠和一种从天南星的干燥块茎中分离得到的结构新颖的天然产物,阿仑膦酸钠和该天然产物单独作用时,对缺血性心脏病具有治疗作用;二者联合作用时,对缺血性心脏病的治疗效果进一步提高,可以开发成治疗缺血性心脏病的药物。
具体实施方式
下面结合实施例进一步说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明保护范围。
实施例1:化合物(Ⅰ)分离制备及结构确证
分离方法:(a)将天南星的干燥块茎(2kg)粉碎,用70%乙醇热回流提取(15L×3次),合并提取液,浓缩至无醇味(3L),依次用石油醚(3L×3次)、乙酸乙酯(3L×3次)和水饱和的正丁醇(3L×3次)萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中乙酸乙酯萃取物用D101型大孔树脂除杂,先用20%乙醇洗脱9个柱体积,再用65%乙醇洗脱10个柱体积,收集65%洗脱液,减压浓缩得65%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中65%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为65:1(9个柱体积)、35:1(10个柱体积)、15:1(8个柱体积)和7:1(8个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为12:1(6个柱体积)、7:1(7个柱体积)和1:1(6个柱体积)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为58%的甲醇水溶液等度洗脱,收集11~15个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)(325mg,HPLC归一化纯度大于98%)。
结构确证:无色针晶;HR-ESI-MS显示[M+Na]+为m/z 655.2416,结合核磁特征可得分子式为C32H40O13,不饱和度为13。核磁共振氢谱数据δH(ppm,DMSO-d6,600MHz):H-1(3.65,d,J=5.9),H-2(2.66,m,2H),H-5(2.97,s),H-9(3.16,s),H-11(4.03,s),H-12(4.92,s),H-15(3.82,s),H-16(2.07,dd,J=13.4,11.6),H-16(2.15,m),H-17(2.71,m),H-18(0.85,s),H-19(1.34,s),H-22(7.02,s),H-23(5.79,s),H-28(1.71,s),H-30(1.28,s),H-2’(2.19,q,J=7.5,2H),H-3’(1.07,t,J=7.6),1-OMe(3.31,s),23-OMe(3.51,s),29-OMe(3.62,s);核磁共振碳谱数据δC(ppm,DMSO-d6,150MHz):81.5(CH,1-C),38.1(CH2,2-C),209.3(C,3-C),56.7(C,4-C),49.5(CH,5-C),186.4(C,6-C),205.1(C,7-C),46.2(C,8-C),39.1(CH,9-C),43.7(C,10-C),72.4(CH,11-C),85.0(CH,12-C),45.2(C,13-C),68.8(C,14-C),55.7(CH,15-C),31.3(CH2,16-C),42.2(CH,17-C),15.1(CH3,18-C),17.8(CH3,19-C),137.1(C,20-C),172.6(C,21-C),147.3(CH,22-C),103.7(CH,23-C),16.9(CH3,28-C),172.8(C,29-C),22.4(CH3,30-C),174.8(C,1’-C),28.3(CH2,2’-C),8.9(CH3,3’-C),56.7(CH3,1-OMe),56.9(CH3,23-OMe),52.7(CH3,29-OMe)。IR光谱表明该化合物含有羰基(1735cm-1),羟基(3433cm-1)基团。1H和13C-NMR谱表明,该化合物含有一个酯基(δH3.62;δC172.8),三个酮羰基(δC209.3、186.4和205.1),一个环氧基团(δH3.82;δC55.7和68.8),一个丙酰氧基侧链[δH2.19(q,J=7.5Hz,2H)和1.01(t,J=7.5Hz,3H);δC8.9,28.3,174.8],以及一个甲氧基-取代-α,β-不饱和-γ-内酯环(δH3.51、5.79和7.02;δC56.9,103.7,137.1,147.3,172.6)。此外,还含有四个叔甲基信号(δH0.85、1.28,1.34,1.71;δC15.1,16.9,17.8,22.4)。上述数据表明该化合物为柠檬苦素类化合物。HMBC谱中-OCH3(δH3.31)与C-1(δC81.5),以及H-1(δH3.65,d,J=5.9Hz)与1-OMe(δC56.7)的相关性表明C-1位连有一个甲氧基。HMBC谱中H-12(δH4.92,s)与C-1’(δC174.8)的相关性表明丙酰氧基位于C-12位上。HMBC谱中Me-18和Me-30与C-14,以及H-15与C-16的相关性表明C-14和C-15之间存在一个环氧基团。通过核磁数据可知C-17位连有一个甲氧基-取代-α,β-不饱和-γ-内酯环;HMBC谱中,-OCH3(δH3.51,s)与C-23(δC103.7),以及1H-1H COSY谱中H-22(δH7.02,s)与H-23(δH5.79,s)的相关性验证了上述推论。ROESY谱中Me-19与H-1,H-12与H-17,以及H-17与H-16β的相关性,表明它们为β构型,则C-1位的甲氧基为α构型;H-9与H-11,以及H-9与Me-18很强的相关性表明H-9、H-11和Me-18为α构型。综合氢谱、碳谱、HMBC谱和ROESY谱,以及文献关于相关类型核磁数据,可基本确定该化合物如下所示,立体构型进一步通过ECD试验确定,理论值与实验值基本一致。该化合物化学式及碳原子编号如下:
实施例2:药理作用
1、材料与方法
1.1 动物
Wistar大鼠,雌雄各半,体重280~320g,由吉林大学白求恩医学院动物实验中心提供。
1.2 试剂与样品
阿仑膦酸钠购自中国药品生物制品检定所。化合物(Ⅰ)自制,制备方法见实施例1。氯化三苯基四氮唑(TTC)购于中国医药上海化学试剂公司;酒石酸美托洛尔片购于阿斯利康制药有限公司;CD34、VEGF、VEGFR1和VEGFR2免疫组化试剂盒购于武汉博士德有限公司;p-Akt免疫组化试剂盒购于美国Cell Signaling公司;NO试剂盒购于南京建成研究所。
1.3 大鼠分组及模型制备
急性心肌缺血模型的建立:麻醉大鼠,开胸后于左心耳与肺动脉圆锥间左心耳下1mm左右穿线结扎左冠脉前降支(LAD)。大鼠按随机抽签法分为6组:假手术组、模型对照组、阳性对照组(美托洛尔,4.5mg·kg-1)和阿仑膦酸钠组(10mg·kg-1)、化合物(Ⅰ)组(10mg·kg-1)、阿仑膦酸钠与化合物(Ⅰ)组合物组【5mg·kg-1阿仑膦酸钠+5mg·kg-1化合物(Ⅰ)】。阳性药组给予美托洛尔,假手术组左冠状动脉只穿线,不结扎。各组动物于模型制备后1h腹腔注射给药,假手术组、模型组给予等量生理盐水,每天给药1次,连续给药14d后,处死大鼠。
1.4 TTC染色测量心肌梗死面积
大鼠麻醉后,开胸取出心脏,剪下右心室,将左心室心肌横向切成2~3mm薄片,置于1%TTC溶液中染色,37℃恒温水浴5~10min,取出放入10%甲醛溶液中固定,正常心肌组织染成红色,梗死区呈白色。利用BI-2000图像分析系统测量左心室心肌梗死面积和左心室全面积,梗死面积=心肌梗死面积/左心室全面积×100%。
1.5 大鼠心肌梗死边缘区微血管密度的测定
取心脏,在左心室结扎线下方,略白的区域为梗死区,其周围为缺血区,取梗死周围2mm缺血区的心肌,用甲醛固定,石蜡包埋切片后,SABC法免疫组化染色,具体步骤按试剂盒说明书进行,用PBS替换一抗作阴性对照。用抗CD34多克隆抗体免疫组化染色,于光学显微镜下观察微血管密度(MVD)。具体方法为:先在40×视野下找到心肌梗死边缘区,然后在×400视野下进行大鼠心肌梗死边缘区微血管计数,每张切片随机选取5个视野,计数每个视野的微血管数,取其平均值作为该样本的MVD值,MVD以毛细血管个数/视野来表示。
1.6 大鼠心肌组织NO水平测定
取心肌组织100mg,置于玻璃匀浆器中加入0.01mol/L PBS 1mL,冰浴下匀浆,4℃离心4000r/min,15min,取上清测定NO水平,具体步骤按试剂盒说明书进行。
1.7 统计学方法
实验数据用均数±标准差(x±s)表示,应用SPSS18.0版统计软件进行单因素方差分析和t检验,以P<0.05为差异有统计学意义。
2、实验结果
2.1 对心肌梗死面积的影响
假手术组心肌组织呈现红色,模型组和给药组部分心肌组织呈白色,即为心肌梗死区域。采用BI-2000图像分析系统测量心肌梗死面积结果表明,与模型对照组比较,阿仑膦酸钠与化合物(Ⅰ)组合物组与阳性药组心肌梗死面积明显减小(P<0.01);与模型对照组比较,阿仑膦酸钠组、化合物(Ⅰ)组心肌梗死面积减小(P<0.05)。结果见表1。
2.2 对大鼠心肌梗死边缘区微血管密度的影响
与模型对照组比较,阿仑膦酸钠与化合物(Ⅰ)组合物组与阳性药组MVD明显增加(P<0.01),阿仑膦酸钠组、化合物(Ⅰ)组MVD增加(P<0.05)。结果见表1。
2.3 对急性心肌缺血大鼠心肌组织NO水平的影响
与模型对照组比较,药物组大鼠心肌组织NO水平均具有升高趋势;与模型对照组比较,阿仑膦酸钠与化合物(Ⅰ)组合物组与阳性药组心肌组织的NO水平明显升高,阿仑膦酸钠组、化合物(Ⅰ)组心肌组织的NO水平升高(P<0.05)。结果见表1。
表1对大鼠心肌梗死面积、梗死边缘区微血管密度及心肌组织NO水平的影响
组别 | 心肌梗死面积(%) | MVD(个/视野) | NO(μmol/g) |
假手术组 | 0 | 16.08±0.58 | 1.81±0.25 |
模型对照组 | 21.00±6.92 | 7.23±0.63 | 0.76±0.22 |
阳性对照组 | 8.14±2.64 | 17.81±1.38 | 1.95±0.25 |
阿仑膦酸钠组 | 12.81±4.27 | 13.63±1.77 | 1.33±0.20 |
化合物(Ⅰ)组 | 11.05±3.12 | 13.16±0.76 | 1.42±0.49 |
阿仑膦酸钠与化合物(Ⅰ)组合物组 | 6.82±2.21 | 17.19±0.89 | 2.09±0.66 |
心肌缺血后的心肌修复过程与血管再生密切相关,缺血区内是否有血管迅速再生对心肌缺血的预后有十分重要的作用。微血管密度是直接反映血管再生的较可靠的解剖学指标,梗死范围可间接反映血管再生情况,梗死面积越小,说明血管再生越丰富。采用这两个指标,基本上能反映缺血心肌内血管新生情况。
上述试验结果表明,阿仑膦酸钠、化合物(Ⅰ)单独作用时,具有促进急性缺血心肌血管再生的作用;阿仑膦酸钠和化合物(Ⅰ)联合作用时,促进急性缺血心肌血管再生的作用更为明显,可以开发成治疗缺血性心脏病的药物,用于促进急性缺血心肌血管再生。
上述实施例的作用在于说明本发明的实质性内容,但并不以此限定本发明的保护范围。本领域的普通技术人员应当理解,可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换,而不脱离本发明技术方案的实质和保护范围。
Claims (10)
1.一种具有下述结构式的化合物(Ⅰ),
2.一种阿仑膦酸钠的药物组合物,其特征在于:包括阿仑膦酸钠、如权利要求1所述的化合物(Ⅰ)和药学上可以接受的载体,制备成需要的剂型。
3.根据权利要求2所述的阿仑膦酸钠的药物组合物,其特征在于:药学上可以接受的载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体或润滑剂。
4.根据权利要求2所述的阿仑膦酸钠的药物组合物,其特征在于:所述剂型包括片剂、胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、喷雾剂、滴剂或贴剂。
5.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于,包含以下操作步骤:(a)将天南星的干燥块茎粉碎,用65~75%乙醇热回流提取,合并提取液,浓缩至无醇味,依次用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇萃取,分别得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物;(b)步骤(a)中正丁醇取物用大孔树脂除杂,先用20%乙醇洗脱9个柱体积,再用65%乙醇洗脱10个柱体积,收集65%洗脱液,减压浓缩得65%乙醇洗脱浓缩物;(c)步骤(b)中65%乙醇洗脱浓缩物用正相硅胶分离,依次用体积比为65:1、35:1、15:1和7:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到4个组分;(d)步骤(c)中组分4用正相硅胶进一步分离,依次用体积比为12:1、7:1和1:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脱得到3个组分;(e)步骤(d)中组分2用十八烷基硅烷键合的反相硅胶分离,用体积百分浓度为58%的甲醇水溶液等度洗脱,收集11~15个柱体积洗脱液,洗脱液减压浓缩得到化合物(Ⅰ)。
6.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)用70%乙醇热回流提取,合并提取液。
7.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:所述大孔树脂为D101型大孔吸附树脂。
8.根据权利要求5所述的化合物(Ⅰ)的制备方法,其特征在于:步骤(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯进行萃取,得到二氯甲烷萃取物。
9.权利要求1所述的化合物(Ⅰ)在制备治疗缺血性心脏病的药物中的应用。
10.权利要求2~4任一所述的阿仑膦酸钠的药物组合物在制备治疗缺血性心脏病的药物中的应用。
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2016
- 2016-04-23 CN CN201610260871.6A patent/CN105949271A/zh active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105777855A (zh) * | 2016-05-16 | 2016-07-20 | 李同芬 | 一种新的睡茄内酯化合物及其医药用途 |
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PB01 | Publication | ||
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WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
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