CN105906662B - 一种利用微通道反应装置连续生产乙酰磷酸盐的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用微通道反应装置连续生产乙酰磷酸盐的方法，包括如下步骤：(1)磷酸溶液、乙酸酐溶液分别同时泵入微结构混合器Ⅰ中，混合均匀后，再泵入微通道反应器Ⅰ中反应，得到乙酰磷酸溶液；(2)将乙酰磷酸溶液、碱溶液分别同时泵入微结构混合器II中，再泵入微通道反应器II中反应，得到乙酰磷酸盐溶液；(3)将乙酰磷酸盐溶液静置、析晶、过滤、干燥，得到乙酰磷酸盐。本发明对磷酸的转化率100％，乙酰磷酸盐的产率为93％以上。
Description
技术领域
本发明属于化学合成及工艺领域，具体涉及一种用微通道反应装置利用磷酸、乙酸酐和相应盐的碱溶液连续生产乙酰磷酸盐的方法。
背景技术
乙酰磷酸(ACP)作为一种高能磷酸化合物，它的高能磷酸键能够在酶的作用使辅因子ATP原位再生，避免了以消耗昂贵的ATP代价得到产物，从而大幅度降低了样品的生产成本，因而被广泛应用于生物催化领域。由于乙酰磷酸稳定性差，室温快速降解为乙酸和磷酸，实际应用中通常做成乙酰磷酸盐的形式，与乙酰磷酸相比，乙酰磷酸盐具有稳定性好，运输储存陈本低，且使用方便等优点，常用的乙酰磷酸盐包括乙酰磷酸二锂盐，乙酰磷酸二钠盐，乙酰磷酸二铵盐。
目前合成乙酰磷酸盐的方法主要由化学合成法，其中美国专利US4088675发布了一种合成乙酰磷酸二铵盐的方法，其过程为以乙烯酮和磷酸为原料，在无水溶剂中进行酰化反应制备乙酰磷酸，将无水氨气通入乙酰磷酸溶液中进行反应得到乙酰磷酸二铵盐，其反应路线见图1。
文献J.Org.Chem.1983,48,3130-3132说明了一种制备乙酰磷酸钠的方法，将磷酸与乙酸酐按照一定摩尔比在冰浴下反应制备成乙酰磷酸，再向其中加入碳酸氢钠溶液制备制备成乙酰钠，调节pH使乙酰磷酸钠析出，过滤得到产品，其反应路线见图2。
中国生化药物杂志，2003，24，198-199，该期刊介绍了乙酰磷酸二锂盐的制备方法，其过程为醋酐在吡啶水溶液里能迅速与磷酸盐生成乙酰磷酸盐,然后将乙酰磷酸钾溶液遇到氢氧化锂后进一步反应生成乙酰磷酸二锂盐,于冷稀乙醇中析出，反应路线见图3。
这些制备乙酰磷酸盐的方法，反应过程较为繁琐，且使用时存在安全隐患，并且反应得到的产物的纯度和产率也不高，不利于工业化生产。最重要的是由于乙酰磷酸及其盐的热稳定性非常差，而上述所有方法中的反应过程均伴随着放热过程，从而造成制备过程中乙酰磷酸或其盐的分解。然而微通道反应器具有分子间扩散距离短，微通道比表面积大，传热和传质速率快等优点，所以利用微通道反应器的高效传质与传热的优势，生产乙酰磷酸盐能够克服以上缺点。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种利用微通道反应装置连续生产乙酰磷酸盐的方法，以解决现有技术中反应产物的纯度和产率也不高的问题。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种利用微通道反应装置连续生产乙酰磷酸盐的方法，包括如下步骤：
(1)磷酸溶液、乙酸酐溶液分别同时泵入微结构混合器Ⅰ中，混合均匀后，再泵入微通道反应器Ⅰ中反应，得到乙酰磷酸溶液；
(2)将乙酰磷酸溶液、碱溶液分别同时泵入微结构混合器Ⅱ中，再泵入微通道反应器Ⅱ中反应，得到乙酰磷酸盐溶液；
(3)将乙酰磷酸盐溶液静置、析晶、过滤、干燥，得到乙酰磷酸盐。
步骤(1)中，所述的磷酸溶液，其溶剂为甲醇，溶质磷酸的浓度为3～5mol/L，溶质磷酸的浓度优选为5mol/L。
步骤(1)中，所述的乙酸酐溶液，其溶剂为乙酸乙酯，溶质乙酸酐的浓度为3～5mol/L，溶质乙酸酐的浓度为5mol/L。
步骤(1)中，在微通道反应器Ⅰ中反应时，磷酸与乙酸酐的摩尔比为1:1～2，优选磷酸与乙酸酐的摩尔比为1:1。
步骤(1)中，在微通道反应器Ⅰ中反应时，反应温度为-5～5℃，反应温度优选为0℃；停留时间为20～40min,停留时间优选30min。
步骤(2)中，所述的碱溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液或氨水溶液。其中，所述氢氧化钠水溶液中，溶质氢氧化钠的浓度为2～5mol/L；所述氢氧化锂水溶液中，溶质氢氧化锂的浓度为2～5mol/L；氨的体积分数为20％～40％。
步骤(2)中，乙酰磷酸与碱的摩尔比为1:2～3，乙酰磷酸与碱的摩尔比优选为1：2。
步骤(2)中，微通道反应器Ⅱ中反应时，反应温度为10～30℃，反应温度优选为20℃；停留时间为40～60min，停留时间优选为50min。
其中，所述的微通道反应装置包括：微结构混合器Ⅰ、微通道反应器Ⅰ、微结构混合器Ⅱ、微通道反应器Ⅱ，所述的微结构混合器Ⅰ、微通道反应器Ⅰ、微结构混合器Ⅱ、微通道反应器Ⅱ依次串连通，所述的微通道反应器Ⅰ和微通道反应器Ⅱ的直径为1.5mm，体积为150ml。
有益效果：
与现有技术相比，本发明的主要优势有：
本发明提供的乙酰磷酸盐制备方法中不需要通入气体，并且反应时间较短，反应过程由于微通道反应器的传质效应好，反应器的的选择性和产率均优于之前的制备方法，反应对磷酸的转化率100％，乙酰磷酸盐的产率为93％左右。
附图说明
图1为传统乙酰磷酸铵的合成路线图。
图2为传统乙酰磷酸钠的合成路线图。
图3传统乙酰磷酸锂的合成路线图。
图4本发明反应路线示意图。
图5乙酰磷酸盐的1H NMR，1.1左右的峰为甲基上面氢出的峰，积分结果为3，匹配，3.6左右的峰为-OH上的氢，积分结果为2，匹配，4.87为D2O的氢峰。。
图6乙酰磷酸盐的13C NMR，位移16.75与57.35分别对应元素上面的甲基上面的碳与羰基上面的碳，与结构匹配。
具体实施方式
根据下述实施例，可以更好地理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的内容仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
本发明中所述的微通道反应装置包括：微结构混合器Ⅰ、微通道反应器Ⅰ、微结构混合器Ⅱ、微通道反应器Ⅱ，所述的微结构混合器Ⅰ、微通道反应器Ⅰ、微结构混合器Ⅱ、微通道反应器Ⅱ依次串连通，所述的微通道反应器Ⅰ和微通道反应器Ⅱ的直径为1.5mm，体积为150ml。
以下实例所使用的微通道反应装置各部件的型号为：
混合器为slit plate mixer LH25(Hastelloy C)，购自于EhrfeldMikrotechnikBTS GmbH,型号为0109-4-0004-F。
微通道反应器为meander reactor HC、sandwich reactor HC、fixed bedmeander reactor HC，优选sandwich reactor HC，购自于EhrfeldMikrotechnik BTSGmbH,型号分别为0211-2-0314-F；0222-2-2004-F。
管状温度控制模块，购自于EhrfeldMikrotechnik BTS GmbH，型号为0501-2-1004-F。
本发明主要经过两步反应，第一步是磷酸和乙酸酐的酰化反应生成乙酰磷酸，第二步是乙酰磷酸与相应盐的碱溶液制备乙酰磷酸盐。
实施例1：
在第一原料储罐中配置磷酸的甲醇溶液，磷酸与甲醇的配比为1mol:300ml，在第二原料储罐中配置乙酸酐的乙酸乙酯溶液，乙酸酐与乙酸乙酯的配比为1mol:200ml。等待泵入微结构混合器中，进入微通道反应器反应。
实施例2～3：
将第一原料储罐(磷酸的甲醇溶液)与第二原料储罐(乙酸酐的乙酸乙酯溶液)按照体积流量比为1:2(实施例2)、1:4(实施例3)泵入微通道反应器中，在0℃反应条件下，保留10min，取微通道反应器I出来的反应液检测。
表1实施例2～3的选择性和转化率
| 实施例 | 磷酸转化率 | 乙酰磷酸选择性 |
| 2 | 100％ | 94％ |
| 3 | 100％ | 93％ |
实施例4～6：
将第一原料储罐(磷酸的甲醇溶液)与第二原料储罐(乙酸酐的乙酸乙酯溶液)按照体积流量比为1:2.5泵入微通道反应器中，在-5℃(实施例4)、0℃(实施例5)、5℃(实施例6)反应条件下，保留10min，取微通道反应器I出来的反应液检测。
表2实施例4～6的选择性和转化率
| 实施例 | 磷酸转化率 | 乙酰磷酸选择性 |
| 4 | 100％ | 90％ |
| 5 | 100％ | 92.4％ |
| 6 | 100％ | 87.6％ |
实施例7～9：
将第一原料储罐(磷酸的甲醇溶液)与第二原料储罐(乙酸酐的乙酸乙酯溶液)按照体积流量比为1:3泵入微通道反应器中，在0℃反应条件下，保留5min(实施例7)、15min
(实施例8)、20min(实施例9)取微通道反应器I出来的反应液检测。
表3实施例7～9的选择性和转化率
| 实施例 | 磷酸转化率 | 乙酰磷酸选择性 |
| 7 | 96.5％ | 92％ |
| 8 | 100％ | 94.4％ |
| 9 | 100％ | 94.3％ |
实施例10～12：
将第三原料储罐中配置成2mol/L的相应盐的碱溶液，2mol/L的氢氧化钠溶液(实施例10)、2mol/L的氢氧化锂溶液(实施例11)、30％的氨水溶液(实施例12)，等待泵入结构混合器II中与微通道反应器I中出来的乙酰磷酸溶液混合进入微通道反应器II中反应。
实施例13～20：
将配置的第三原料储罐(氢氧化锂溶液)与微通道反应器按照下列的体积流量比在不同的反应温度下反应一定的时间，取从微通道反应器II出来的固渣检测乙酰磷酸盐的选择性。具体实施例和配比见下表所示。
表4实施例13～20的选择性和转化率
实施例21～22：
将配置的第三原料储罐(氢氧化钠溶液(实施例21)、氨水(实施例22))与微通道反应器按照1：2体积流量比在25℃下反应3min，取从微通道反应器II出来的固渣和反应液检测乙酰磷酸盐的选择性。
表5实施例21～22的选择性和转化率
| 实施例 | 磷酸转化率 | 乙酰磷酸盐产率 |
| 21 | 100％ | 90％ |
| 22 | 100％ | 94％ |
实施例23
收集从微通道反应器II出来的反应液，将该溶液静置析晶，过滤，收集滤渣，滤渣在30-40℃下真空干燥。取样品做核磁检测，见图5。
Claims (6)
1.一种利用微通道反应装置连续生产乙酰磷酸盐的方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)磷酸溶液、乙酸酐溶液分别同时泵入微通道反应装置中的微结构混合器Ⅰ中，混合均匀后，再泵入微通道反应装置中的微通道反应器Ⅰ中反应，得到乙酰磷酸溶液；
步骤(1)中，所述的磷酸溶液，其溶剂为甲醇，溶质磷酸的浓度为 3~5mol/L；
步骤(1)中，所述的乙酸酐溶液，其溶剂为乙酸乙酯，溶质乙酸酐的浓度为 3~5mol/L；
步骤(1)中，在微通道反应器Ⅰ中反应时，反应温度为-5~5℃，停留时间为 20~40min；
(2)将乙酰磷酸溶液、碱溶液分别同时泵入微通道反应装置中的微结构混合器Ⅱ中，再泵入微通道反应装置中的微通道反应器Ⅱ中反应，得到乙酰磷酸盐溶液；
步骤(2)中，所述的碱溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化锂水溶液或氨水溶液；
(3)将乙酰磷酸盐溶液静置、析晶、过滤、干燥，得到乙酰磷酸盐。
2.根据权利要求 1 所述的利用微通道反应装置连续生产乙酰磷酸盐的方法，其特征在于，步骤(1)中，在微通道反应器Ⅰ中反应时，磷酸与乙酸酐的摩尔比为 1:1~2。
3.根据权利要求 1 所述的利用微通道反应装置连续生产乙酰磷酸盐的方法，其特征在于，所述氢氧化钠水溶液中，溶质氢氧化钠的浓度为 2~5mol/L；所述氢氧化锂水溶液中，溶质氢氧化锂的浓度为 2~5mol/L；氨的体积分数为 20%~40%。
4.根据权利要求 1 所述的利用微通道反应装置连续生产乙酰磷酸盐的方法，其特征在于，步骤(2)中，乙酰磷酸与碱的摩尔比为 1:2~3。
5.根据权利要求 1 所述的利用微通道反应装置连续生产乙酰磷酸盐的方法，其特征在于，步骤(2)中，微通道反应器Ⅱ中反应时，反应温度为 10~30℃，停留时间为40~60min。
6.根据权利要求 1 所述的利用微通道反应装置连续生产乙酰磷酸盐的方法，其特征在于，所述的微通道反应装置包括：微结构混合器Ⅰ、微通道反应器Ⅰ、微结构混合器Ⅱ、微通道反应器Ⅱ，所述的微结构混合器Ⅰ、微通道反应器Ⅰ、微结构混合器Ⅱ、微通道反应器Ⅱ依次串连通，所述的微通道反应器Ⅰ和微通道反应器Ⅱ的直径为1.5mm，体积为 150ml。
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