CN105879109A - 一种医用胶粘剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种医用胶粘剂，该医用胶粘剂主要为戊二醛与明胶组成，在30～70℃、戊二醛水溶液与明胶水溶液质量比为0.01～2条件下,反应5～100秒后生成凝胶，该凝胶在生成过程中作为粘结生物组织的医疗粘合剂，凝胶生成后，不再粘连其他生物组织，该凝胶粘合强度为20gf/cm2以上，凝胶抗拉强度为20gf/cm2以上，凝胶含水率为80％～95％。明胶水溶液质量浓度为5％～40％，戊二醛水溶液质量浓度为0.01％～10％。本发明胶粘剂在重量比5倍的磷酸盐缓冲液中，37℃浸泡1分钟，抽出戊二醛浓度为0～50μg/mL。本医用胶粘剂生物安全性优良，粘合性强，适用外科手术中，作为外科粘合剂粘连生物组织，也可以作为止血材料，空气泄漏阻止材料，组织修复材料，再生医疗支架等。

Description

一种医用胶粘剂及其制备方法
技术领域
本发明提供一种医用胶粘剂，具体以戊二醛水溶液与明胶水溶液为主要材料的医用外科手术胶粘剂。
背景技术
外科手术广泛使用医疗用胶,在生物体伤口患处止血，或接合生物体组织或内脏，使用这种医用粘接剂粘合生物组织，其涂面粘结粘合剂后，被覆粘结对象组织面之后，不再粘连其他任何组织，粘合剂不再介入物体结合。一般来说，组织面从损伤到修复为止的这段时间，要覆盖保护材料，关闭材料、止血材料、愈合防止材料等。医用粘接剂需要强大的胶合能力才能快速粘合生物组织和生物替代组织，同时需要局部不刺激也不损害生物组织。
医疗粘合剂从前使用纤维蛋白胶，氰基丙烯酸盐和明胶-甲醛等成分，这些医疗粘合剂都为外科手术作出了贡献，但也都各自存在问题。例如纤维蛋白糊要从血液中获得纤维蛋白原，存在病毒感染(污染)问题。另外医用胶的张力，强度和生物组织粘合强度也不充分。有研究表明由胶原水解物，水及多元酚组成的一种胶，加入甲醛或戊二醛水溶液硬化能够粘着生物组织。然而使用致癌原料物甲醛，在生物安全方面还不充分。还有一种混合液粘合剂含血浆蛋白和多官能醛也可以用来粘合生物体，但也存在问题-它使用来自人的血浆蛋白(人血清白蛋白)存在病毒感染问题，以及存在凝胶化白蛋白会溶出高浓度戊二醛的问题。
发明内容
鉴于上述现状，本发明提供粘合性及生物安全性出色的医疗粘合剂。
该医用胶粘剂主要以戊二醛水溶液与明胶水溶液为成分，在30～70℃、质量比为0.01～2的条件下反应5～100秒后生成凝胶，该凝胶在生成过程中作为粘结生物组织的医疗粘合剂，凝胶生成后，不再粘连生物组织，该凝胶粘合强度为20gf/cm2以上，凝胶抗拉强度为20gf/cm2以上，凝胶含水率为80％～95％。
进一步优选该医用胶粘剂为戊二醛水溶液与明胶水溶液在35～60℃下，质量比为0.05～1的条件下反应10～60秒后生成的凝胶；可以进一步优选为该医用胶粘剂为戊二醛水溶液与明胶水溶液在45℃下、质量比为0.2：1的条件下反应60秒生成的凝胶；凝胶粘合强度优选为50gf/cm2以上，凝胶抗拉强度优选为50gf/cm2以上。
本医疗胶粘剂由明胶水溶液和戊二醛水溶液混合生成凝胶，用来粘合生物组织和内脏器官。戊二醛水溶液和明胶水溶液的混合质量比可在0.01～2之间。戊二醛水溶液量少，粘合强度不足，戊二醛水溶液量过多，粘合剂(凝胶)全体变硬脆弱。上述混合比可在0.05～1之间更好。混合明胶水溶液和戊二醛水溶液的温度可在30～70℃之间。低于30℃，明胶水溶液可能凝固。70℃以上，明胶可能变质。上述温度在35～60℃更好。混合明胶水溶液和戊二醛水溶液，在45℃下，混合到生成凝胶的胶化时间在5～100秒之间适合用于医疗粘合。凝胶化时间5秒以下，在操作中粘合剂就凝固了，有不粘接组织的危险。超100秒，粘合剂从涂布部位可能流延。凝胶化时间在10～60秒更好。
本发明的医疗胶粘剂粘合强度希望在20gf/cm2以上。如果粘合强度在20gf/cm2以下，难以粘合组织，也耐不住生物组织的伸缩移动。上述粘合强度在50gf/cm2以上更好。用弹 簧秤可测量粘合强度。上述凝胶为主的医疗用材料，生成的凝胶其本身抗拉强度希望在20gf/cm2以上。拉伸强度20gf/cm2以下的话，可能不能承受生物组织的伸缩活动。抗拉强度50gf/cm2以上更好。同样可使用弹簧秤测量上述抗拉强度。
所述的明胶为酸(如盐酸)或碱(如氢氧化钠)处理胶原蛋白再水解所得，明胶水溶液是明胶溶解分散在酸碱度为pH5～8的缓冲溶剂中所得，其中，明胶平均分子量为5000～30万，进一步优选分子量为5万～20万，明胶水溶液质量浓度为5～40％可行，优选浓度为20～30％，进一步优选质量浓度为25％，粘度1～2000mPa·s，明胶水溶液的pH为5～9。
明胶平均分子量在5000～30万之间，分子量5000以下明胶可能不凝固。分子量超过30万，明胶水溶液粘度过高，粘和剂涂抹生物组织可能有困难。平均分子量在5万～20万更好。分子量用GPC方法可检测。明胶也可在市面购买使用。
明胶水溶液浓度为5～40％，浓度5％以下的话，流动性高，涂抹在目的部位时，可能流逝，不能发挥粘和剂作用。浓度超40％时，粘度过高，涂抹目的部位不可能扩大。明胶浓度在10～30％之间较好。
明胶水溶液粘度在1～2000mPa·s之间，如果粘度超2000mPa·s、明胶水溶液涂抹不能扩大。如果粘度太低，流动性高，涂抹在目的部位时，水溶液会流失。
明胶水溶液酸碱度在pH 5～9之间，如果酸碱度在pH 5以下的话，明胶凝胶化时间变长，粘合可能无法完成。酸碱度超pH 9成为碱性溶液，涂抹部位可能发生炎症。明胶水溶液酸碱度在pH 6～8之间更好。
所述的缓冲溶剂包括磷酸盐缓冲液、三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液、碳酸氢铵等。
明胶水溶液中还可添加有细胞生长因子，所述的细胞生长因子包括碱性纤维芽细胞生长因子(basic fibroblast growth factor，b-FGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)，其中，若添加碱性纤维芽细胞生长因子，则用碱处理得到的明胶较好。
所述戊二醛水溶液是戊二醛溶解在蒸馏水中所得，其中，戊二醛水溶液浓度为0.01％～10％，优选为0.1％～1％，进一步优选浓度为1％，粘度为1～2000mPa·s，戊二醛水溶液的pH为3～5。
戊二醛水溶液浓度为0.01～10％，浓度0.01％以下的话，明胶交联缓慢，不能发挥粘和剂功能。浓度超10％,凝胶化速度太快，混合操作时带来障碍。戊二醛浓度在0.1～1％之间更好。
戊二醛水溶液中还可以含有增稠剂，添加后增稠剂的质量浓度为0.5～10％，进一步优选为2～5％，所述的增稠剂包括藻朊酸，透明质酸，羧甲基纤维素，直链淀粉，支链淀粉中的任意一种。
戊二醛水溶液可以含增稠剂。增稠剂能使明胶水溶液和戊二醛水溶液混合时不四处流延，不特别限定哪种增稠剂，能提高水溶液粘度的增稠剂，不管哪种都行，多糖类更好。多糖类如藻朊酸，透明质酸，羧甲基纤维素，直链淀粉，支链淀粉等。戊二醛水溶液中的增稠剂浓度在0.5～10％之间就可以。0.5％以下的话，不能充分增加粘性，戊二醛水溶液可能流延。超10％的话，粘度过高，不能和明胶水溶液充分混合。增稠剂浓度在2～5％之间更好。
戊二醛水溶液粘度可在1～2000mPa·s之间。戊二醛水溶液pH不限，但在高pH环境下，戊二醛可能发生缩合反应，不能用作交联剂。戊二醛水溶液酸碱度在pH 3～5之间更好。
本发明医疗胶粘剂的使用方法是，明胶水溶液混合戊二醛水溶液，涂在生物组织或内脏器官的接合部或止血部，或明胶水溶液直接涂在接合部或止血部后，再涂戊二醛水溶液也行。预先混合明胶水溶液和戊二醛水溶液，再涂布在生物组织或内脏器官的接合部或止血部的方式较好。
上述涂布量在0.4～4000mg/cm2之间较好。0.4mg/cm2以下的话，凝胶不能充分伸展。超过4000mg/cm2的话，凝胶太多。涂布量在4～400mg/cm2之间更好。
另外，混合本医疗粘合剂有不少方法，例如明胶水溶液和戊二醛水溶液分别填充不同注射器，注射器尖端部安装喷嘴。二个喷嘴安装在一起，然后同时按下双方注射器混合2液(在喷嘴尖端部)，这样混合明胶水溶液和戊二醛水溶液的2液型的使用方法较好，混合溶液凝胶化得到凝胶状医用材料。这种明胶水溶液和戊二醛水溶液混合生成凝胶为主的医疗用材料是本发明主要内容。
上述凝胶为主的医用材料在重量为5倍的磷酸盐缓冲液中，37℃浸泡1分钟，抽出戊二醛浓度为0～50μg/mL。超过上述范围的醛基可能对周围组织有毒。本医用粘接剂材料在凝胶生成反应中粘接生物组织，凝胶生成后不再粘接生物组织。因此上述医用材料粘着目标组织，凝胶生成后对周边其他组织不粘合不粘连，而且生物安全性出色。
对于一个具体实际的粘合手术，对应其粘合的部位，组织厚度，组织成分，和粘结时间等，本医疗用粘接剂可设定明胶分子量，明胶水溶液浓度，戊二醛浓度，水溶液酸碱度、反应温度等，从而得到这个粘合操作的最佳条件，如此混合明胶水溶液和戊二醛水溶液组成的医用材料粘合剂，是一种戊二醛含有量比以前医疗用粘接剂少的，具有优秀的粘着性及生物安全性的医用粘合剂。
本粘合剂也能粘接生物吸收性多孔体组织，粘接多孔体组织适合用于止血，上述生物吸收性多孔体是生物吸收性成分组成的多孔结构，含生物吸收性成分-胶原蛋白，透明质酸，明胶等天然高分子成分，也有聚-L-乳酸，聚乙二醇酸，聚-ε－乙内酯等合成高分子组成的多孔结构，还有无纺布和多孔膜、或海绵状基材。生物吸收性多孔体如胶原蛋白海绵可以用来作为多孔结构。本医疗粘合剂和生物吸收性多孔体组成的止血材料也是本发明内容之一。
本医用胶粘剂生物安全性优良，粘合性强，适用外科手术中，作为外科粘合剂粘连生物组织，也可以作为止血材，空气泄漏阻止材，组织修复材料，再生医疗支架等。
附图说明
图1为45℃、溶液酸碱度为pH 6.7的条件下，明胶浓度对戊二醛浓度的凝胶化时间关系图表，其中GA为戊二醛。
图2为45℃、25％明胶条件下，溶液酸碱度对凝胶化时间的关系图表，其中GA为戊二醛。
图3为不同条件下凝胶的戊二醛含量。
图4为明胶浓度对凝胶粘合强度的影响，其中GA为戊二醛。
图5为戊二醛浓度对凝胶强度的影响，其中GA为戊二醛。
图6为戊二醛浓度对凝胶含水率的影响，其中GA为戊二醛。
具体实施方式
以下以实例详细说明本发明，实际应用不局限于这些实例。下面只要不是特别注明，％是指“质量百分比”。
本申请专利胶粘剂对不同粘合目的，组合不同浓度的明胶溶液、戊二醛溶液、和溶液酸碱度、反应温度等条件得到所需粘合的最佳组合，对应某种粘合手术，实际上当然不存在一个粘合剂符合所有粘合目的，换一句话说，没有一个符合所有目的的最佳固定组合，因为对不同手术(目的)而言，需要面对不同的粘合组织，不同部位，这就需要不同粘合厚度，不同的粘合强度和粘合时间。这些对应不同的组合(即明胶分子量及浓度，戊二醛浓度，温度，酸碱度等)。因此，如果目的手术需要迅速粘合，那么戊二醛的浓度就要加大一点，如果需要粘合更结实一点，那么明胶浓度就应大一点，时间也最好要多一点。
实施例1
(凝胶化时间最优化)明胶粉末添加磷酸盐缓冲液PBS(－)、调制成为10％、15％，20％、25％，30％溶液。戊二醛添加蒸留水调制成0.25％、0.5％，0.75％，1％、2％、4％的溶液。明胶水溶液10mL，戊二醛水溶液2mL，各自在45℃保温30分钟，然后混合两液，混合液投入直径2cm转子，80rpm回转开始后，随溶液粘度升高，转子旋转变慢，然后停止，测定凝胶化时间，4次平均得到数据，在45℃下，戊二醛(GA)溶液浓度和凝胶化时间关系的实验结果如图1。从图1可知，在一定温度和酸碱度环境条件下，明胶溶液浓度越低，凝胶化时间越长。戊二醛浓度越低，凝胶化时间越长。
实施例2
(酸碱度对凝胶化的影响)明胶粉末添加磷酸盐缓冲液PBS(－)调整为25％溶液，明胶溶液酸碱度调整为pH 4.0，7.0，9.0。另外，戊二醛添加蒸馏水配制为0.25％，0.5％，0.75％，1％，2％，4％的溶液。明胶水溶液10mL加戊二醛水溶液2mL，各自在45℃保温30分钟，混合两液。混合液投入直径2cm转子，调节让转子在80rpm回转，随溶液粘度变高，转子旋转变慢，然后停止，测定凝胶化时间。4次平均得到数据，明胶水溶液pH和凝胶化时间关系如图2显示(GA为戊二醛)。从图2可知，在一定温度和明胶浓度下，高pH环境条件促进凝胶化(凝胶化时间变短)。
实施例3
(凝胶提取戊二醛的量)明胶粉末添加磷酸盐缓冲液(PBS)(－)制备20％，30％溶液各5.0mL，另外同样，戊二醛添加蒸馏水配制1.0％溶液1mL，45℃保温后，两液混合制造凝胶。比较市面购买的白蛋白胶(Cryolife International Corp)，按照其组成及使用，添加蒸馏水制作45％白蛋白溶液，配制10％戊二醛水溶液混合制造白蛋白胶(albumin glue)。37℃在重量5倍磷酸盐缓冲液中浸泡1分钟，然后测定磷酸盐缓冲液中抽出的戊二醛量(盐酸羟胺酸碱滴定法)，4次平均得到数据，结果如图3，本胶溶出得到的戊二醛量比白蛋白凝胶提取的量要少得多(GA为戊二醛)。
实施例4
(凝胶粘合强度)明胶粉末添加磷酸盐缓冲液(PBS)(－)配制成20％、25％溶液。另外同样，戊二醛添加蒸馏水配制成0.5％，0.75％，1％溶液。猪肉切成1×3cm2，表面水分用吸水纸充分吸取，37℃保温。上述明胶溶液1ml及戊二醛溶液0.2ml在45℃混合，然后涂上肉片表面(1×3cm2)，其他肉片表面(1×3cm2)也涂上混合液体，二肉片粘合，上面用手指轻按30秒。此后37℃保温3分钟。保温后，一边把肉固定，一边把肉挂上弹簧秤，然后垂直拉弹簧秤、测试肉片剥落时的强度。4次平均得到数据，图4显示明胶浓度和粘合强 度的关系(GA为戊二醛)。从图4可知，明胶溶液浓度越高，粘合强度越大，戊二醛浓度越高，粘合强度越大。
实施例5
(凝胶强度)明胶粉末添加磷酸盐缓冲液PBS(－)配制成30％溶液。另外戊二醛添加蒸馏水配制成1％溶液。45℃下混合10mL明胶溶液及2mL戊二醛溶液，37℃下保温混合生成凝胶。凝胶里封入丝测量器，垂直拉伸，测量凝胶剥落时的数值为抗拉强度。测量4次得到平均数据。上述方法测量得到的血纤维蛋白糊平均拉伸强度为38.3±25.7gf/cm2，图5为明胶溶液混合戊二醛溶液得到的凝胶，在不同戊二醛浓度下测定的凝胶强度(GA为戊二醛)。因此可以充分证明本方法制作得到的医疗粘合剂的粘着性比纤维蛋白糊更优秀。
实施例6
(止血效果)制备20％明胶水溶液0.5mL，以及0.5％戊二醛0.1mL溶液，40℃混合得到0.6mL凝胶混合液，麻醉下切开老鼠腹部露出胃，在前壁处制作0.5×0.5cm2的创伤上皮剥离出血。出血部用纱布按30秒不能止血，上述40℃的混合溶液0.6mL在凝固化之前涂患部和其周围。结果凝胶密切结连患部，5分钟后止血效果能够持续。
实施例7
(防粘连)用20％明胶水溶液1.0mL，40℃混合0.25，0.5或1％戊二醛0.1mL水溶液，制造明胶粘着剂。用上述明胶粘合剂评价防粘合效果，首先麻醉下切开老鼠腹部，为让盲肠前壁和腹膜能愈合粘结，制作15mm直径的浆膜损伤。40℃的混合液体约1mL粘合剂涂布伤部，放置3分钟。不涂布粘合剂的作对照，缝合盲肠和腹膜，缝合腹部。各用2只老鼠。一星期后剖腹观察有无癒着粘结，结果涂布明胶粘合剂部分没有发生粘连，没有使用粘合剂的组织都观察到有强烈粘连。强烈癒着粘结是指有50％以上尖锐性剥离。
实施例8
(添加增稠剂)0.2％戊二醛溶液添加增稠剂4％羧甲基纤维素钠(该4％是添加后的羧甲基纤维素钠浓度)，体积比1:1和30％明胶水溶液混合。作为对照，也配制0.2％戊二醛溶液，不添加羧甲基纤维素钠，同样体积比1:1和30％明胶溶液混合。含4％增稠剂的戊二醛水溶液的粘度和30％明胶水溶液的粘度相近，操作性良好。把形成的凝胶浸泡在37℃水内面，用镊子按住凝胶观察其硬度，坚实度。明显可以观察到，加入增稠剂的凝胶更加坚实。
实施例9
(细胞因子的添加)明胶粉末添加磷酸盐缓冲液(PBS)(－)配制成30％溶液。另外同样，戊二醛添加蒸馏水配制成0.5％溶液。用磷酸盐缓冲液(PBS)(－)配制b-FGF(碱性纤维芽细胞生长因子)溶液，添加b-FGF溶液到明胶溶液，混合戊二醛溶液后的体系中，b-FGF终浓度是5ng/mL。然后用来粘合生物组织。b-FGF的添加将促进细胞增殖，促进伤口愈合。
实施例10
(凝胶含水率)，配制25％明胶水溶液10mL和0.25％、0.5％，0.75％，1％、2％、4％戊二醛溶液各2.4mL，在45℃下混合上述二种溶液生成凝胶，37℃下在磷酸盐缓冲生理食盐水中浸泡24小时。测定浸润重量，然后在90℃下充分干燥之后测定干燥重量。用下式(1)寻求含水率。
含水率(％)＝[(Ws-Wd)/Ws]×100(％) (1)式
(1)中，Ws是湿重表示，Wd干燥重量是表示。实验结果示图6。
从图6可知，戊二醛溶液浓度越低，含水越多，那是因为戊二醛溶液浓度越低，凝胶化时间越长，和水结合的时间就越长，含水就越高。

Claims (10)

1.一种医用胶粘剂，其特征在于，该医用胶粘剂为戊二醛水溶液与明胶水溶液在30～70℃下、质量比为0.01～2的条件下反应5～100秒后生成的凝胶，该凝胶在生成过程中作为粘结生物组织的医疗粘合剂，凝胶生成后，不再粘连生物组织，该凝胶粘合强度为20gf/cm2以上，凝胶抗拉强度为20gf/cm2以上，凝胶含水率为80％～95％。
2.权利要求1所述的医用胶粘剂，其特征在于，该医用胶粘剂为戊二醛水溶液与明胶水溶液在35～60℃下、质量比为0.05～1的条件下反应10～60秒后生成的凝胶。
3.权利要求1所述的医用胶粘剂，其特征在于，所述的明胶为胶原蛋白经酸或碱处理制得，明胶水溶液是把明胶溶解分散在pH为5～8的缓冲溶剂中制得，其中，明胶平均分子量为5000～30万，进一步优选平均分子量为5万～20万，明胶水溶液质量浓度为5～40％，优选质量浓度为10～30％，粘度为1～2000mPa·s，明胶水溶液的pH为5～9，进一步优选为pH 6～8。
4.权利要求2所述的医用胶粘剂，其特征在于，所述的缓冲溶剂包括磷酸盐缓冲液、三羟甲基氨基甲烷盐酸缓冲液、碳酸氢铵中的任意一种。
5.权利要求2所述的医用胶粘剂，其特征在于，明胶水溶液中还可添加有细胞生长因子，所述的细胞生长因子包括碱性纤维芽细胞生长因子(basic fibroblast growth factor,b-FGF)、表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)，其中，若添加碱性纤维芽细胞生长因子，则使用碱处理得到的明胶。
6.权利要求2或5所述的医用胶粘剂，其特征在于，所述的酸为盐酸，所述的碱为氢氧化钠。
7.权利要求1所述的医用胶粘剂，其特征在于，所述的戊二醛水溶液是戊二醛溶解在蒸馏水中所得，其中，戊二醛水溶液质量浓度为0.01～10％，优选质量浓度为0.1～1％，粘度为1～2000mPa·s，戊二醛水溶液的pH为3～5。
8.权利要求1所述的医用胶粘剂，其特征在于，戊二醛水溶液中还可添加增稠剂，添加后增稠剂的质量浓度为0.5～10％，进一步优选质量浓度为2～5％，所述的增稠剂包括藻朊酸，透明质酸，羧甲基纤维素，直链淀粉，支链淀粉中的任意一种。
9.权利要求1-8任一项所述的医用胶粘剂作为人体或动物体生物组织或内脏器官的胶粘剂上的应用。
10.权利要求1-8任一项所述的医用胶粘剂在组合生物吸收性多孔体结构作为止血材料上的应用。
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