JP2009183649A - シート状組織接着剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明は、主成分としてフィブリノゲンを含有する層、主成分としてトロンビンを含有する層、及び当該両層の間に介在する中間層から構成されることを特徴とするシート状組織接着剤に関する。本発明のシート状組織接着剤は、ハイドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体からなる中間層を介在することにより、フィブリノゲンが組織接着部位に十分浸透した後に、トロンビンと反応させることが可能となり、その結果、フィブリノゲンのゲル化速度が最適化されることにより、極めて優れた組織接着効果および止血効果を達成するものである。本発明のシート状組織接着剤は、外科手術時の止血や組織閉鎖に使用される。
【選択図】 なし
Description
(1)主成分としてフィブリノゲンを含有する層(以下、「フィブリノゲン層」とする)、主成分としてトロンビンを含有する層(以下、「トロンビン層」とする)、及び両層の中間に位置する層(以下、「中間層」とする)より構成されることを特徴とするシート状組織接着剤。
(2)当該フィブリノゲン層が、シート様に加工されたフィブリノゲン凍結乾燥物、またはフィブリノゲンが支持体に固定化されるフィブリノゲン固定化支持体であることを特徴とする上記(1)記載のシート状組織接着剤。
(3)当該支持体が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコール酸と乳酸との共重合体、またはアルコールと水に溶解可能なセルロース誘導体からなる群より選択される材料である上記(2)に記載のシート状組織接着剤。
(4)当該支持体が、ポリグリコール酸を材料とする不織布またはハイドロキシプロピルセルロースから選択される上記(2)または(3)のいずれかに記載のシート状組織接着剤。
(5)当該支持体が、ポリグリコール酸を材料とする不織布である上記(2)から(4)のいずれかに記載のシート状組織接着剤。
(6)当該フィブリノゲン層が、血液凝固第XIII因子、アルブミン、イソロイシン、グリシン、アルギニン、グルタミン酸、界面活性剤、塩化ナトリウム、糖アルコール、またはクエン酸ナトリウムからから選択される少なくとも一つの添加剤を含む上記(1)から(5)のいずれかに記載のシート状組織接着剤。
(7)当該フィブリノゲン層が、血液凝固第XIII因子、アルブミン、イソロイシン、グリシン、アルギニン、グルタミン酸、界面活性剤、塩化ナトリウム、糖アルコールおよびクエン酸ナトリウムの全ての添加剤を含む上記(1)から(6)のいずれかに記載のシート状組織接着剤。
(8)当該中間層が、アルコール及び水に溶解可能なセルロース誘導体を材料とする上記(1)に記載のシート状組織接着剤。
(9)当該セルロース誘導体が、ハイドロキシプロピルセルロースである上記(8)に記載のシート状組織接着剤。
(10)当該トロンビン層が、トロンビンが支持体に固定化されることを特徴とするトロンビン固定化支持体である上記(1)に記載のシート状組織接着剤。
(11)当該支持体が、アルコールと水に溶解可能なセルロース誘導体、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、及びグリコール酸と乳酸との共重合体からなる群より選択される材料である上記(10)に記載のシート状組織接着剤。
(12)当該支持体が、ハイドロキシプロピルセルロースまたはポリグリコール酸を材料とする不織布から選択される上記(10)または(11)のいずれかに記載のシート状組織接着剤。
(13)当該支持体が、ハイドロキシプロピルセルロースである上記(10)から(12)のいずれかに記載のシート状組織接着剤。
(14)当該フィブリノゲン層、トロンビン層、及び中間層からなり、少なくともトロンビン層と中間層が積層される構造を有する上記(1)から(13)のいずれかに記載のシート状組織接着剤。
(15)当該フィブリノゲン層、中間層、及びトロンビン層の順に、3層が積層されてなる構造を有する上記(1)から(14)のいずれかに記載のシート状組織接着剤。
(16)上記(1)から(15)のいずれかに記載のシート状組織接着剤からなる止血用材料。
(17)上記(1)から(15)のいずれかに記載のシート状組織接着剤からなる組織閉鎖剤。
(18)上記(1)から(14)のいずれかに記載のトロンビン層と中間層が予め積層された層、及びフィブリノゲン層からなる止血用または組織閉鎖用キット。
(19)上記(1)から(15)のいずれかに記載のフィブリノゲン層、中間層、及びトロンビン層の順に3層が予め積層されている止血用または組織閉鎖用キット。
・組織接着効果に優れている;
・製剤自体の膠着性により貼付することが可能なため、縫合は簡略化あるいは必要としない;
・広範囲の患部でも形状を保持したまま面で補修できる;
・溶解の手間が要らず、適用方法も簡便である;
・安全性に優れている;
・経時的に吸収される;
・伸縮性・柔軟性に優れている;
のような性質を有しており、理想的な組織接着剤となることが明らかになった。本発明により、様々な領域の外科手術を始めとする各種医療分野において、安全、迅速かつ確実に組織接着を行うことのできる生体吸収性材料からなるシート状組織接着剤を提供することが可能となった。
フィリノゲン層は、シート様に加工されたフィブリノゲン凍結乾燥物もしくはフィブリノゲンが支持体上に固定化されたことを特徴とするシート様に加工された凍結乾燥物である。当該支持体を形成しうる基材としては、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコール酸及び乳酸の共重合体、またはハイドロキシプロピルセルロースなどの生体吸収性材料をシート様に加工したものが使用可能である。中でも、ポリグリコール酸を材料とする不織布に加工した生体吸収性材料は、本目的に好ましい素材である。
フィブリノゲン層は、フィブリノゲン溶液に予め成型された生体吸収性材料を浸漬させた後、凍結乾燥することにより作製することができる。また、フィブリノゲン溶液と溶液状の生体吸収性材料を混合後、凍結乾燥することにより作製することもできる。
トロンビン層は、フィブリノゲン層と同様、トロンビン溶液に予め成型された生体吸収性材料を浸漬させた後、凍結乾燥することにより作製することができる。また、トロンビン溶液と溶液状の生体吸収性材料を混合後、凍結乾燥することにより作製することもできる。
当該中間層に用いられる材料としては、アルコール及び水に溶解可能なセルロース誘導体からなる生体吸収性材料が好ましい。中でも、ハイドロキシプロピルセルロース(HPC)は本目的に好ましい素材である。当該HPC等からなる生体吸収性材料をシート状に加工したものが本発明の中間層として使用される。
HPCシートの調製において、溶媒に水を用いる場合、凍結乾燥することにより和紙状のHPCシートを調製できる。この際、ソルビトール等の保水性の高い糖アルコールを添加することにより、溶解速度を速くすることが可能である。また、溶媒にアルコールを用いる場合は、加温した状態で容器等に噴霧することによりアルコールを蒸発させ、フィルム状のHPCを調製することができる。
シートの厚みは使用するHPCの濃度と量を変化させることにより自由にコントロールすることが可能である。また、当該中間層は、溶解後に水分を保持する性質を有することから、組織接着剤における柔軟性の保持においても寄与している。
A.トロンビン層と中間層の2層が予め積層され一体化されたシート及びフィブリノゲン層
B.フィブリノゲン層、中間層、及びトロンビン層の3層が予め積層されてなる一体型3層シート
を基本構成とし、さらにこれに上述した添加剤や安定剤を適宜含むものである。
市販の生体組織接着剤(製品名:ボルヒール:財団法人化学及血清療法研究所製)のキットに含まれるフィブリノゲンをアルコール沈殿により再精製したものを用いて、8%フィブリノゲン溶液(8%フィブリノゲン/1%アルブミン/0.2%血液凝固XIII因子/1.75%NaCl/1.2%クエン酸3ナトリウム/0.4%イソロイシン/0.2%グリシン/1.2%アルギニン−塩酸塩/1%グルタミン酸ナトリウム/0.1%グリセロール/0.1%tween 80を含む溶液)を調製する。このフィブリノゲン溶液5mLを、ポリグリコール酸系生体吸収性合成不織布(製品名:ネオベール/グンゼ(株),5 x 10cm)上に均一にしみ込ませる。このシートを凍結後、24時間凍結乾燥させたものをフィブリノゲンシートのサンプルとする(固定化されたフィブリノゲンの量:8mg/cm2)。
市販の生体組織接着剤(製品名:ボルヒール:財団法人化学及血清療法研究所製)のキットに含まれるトロンビンを付属の溶解液により溶解し、1〜2%濃度のトロンビン溶液を作製する。この溶液に10%HPC溶液を1%添加した後、4000単位トロンビン/1%HPCになるように調製した溶液6mLの全量を、6 x 11cmの容器に充填し凍結する。凍結完了後に24時間凍結乾燥させて得られた和紙状のトロンビンシートをサンプルとする(固定化されたトロンビンの量:60単位/cm2)。なお、HPC濃度が薄いと容易に溶解するトロンビンシートを作製できるが、もろくなる傾向にあるため、作製するシートの面積に応じてHPC濃度を上昇させる必要がある。
水で溶解した1% HPC/0.5%ソルビトール/0.2%グリセロール/0.2%tween80溶液を作製する。この溶液15mLを、9 x 11cm の容器に全量注ぐ。これを凍結後、24時間凍結乾燥を行い調製したものを中間層のサンプルとする。
実施例2で調製したトロンビンシートと実施例3で調製した中間層を圧着させることにより2層を一体化し、トロンビンシート/中間層一体型シートとすることができる。また、強力に一体化させる場合は、少量のエタノールを使用することにより層表面のみを溶解させ、密着させることにより調製する。
実施例1で調製したフィブリノゲンシート、実施例3で調製した中間層、及び実施例2で調製したトロンビンシートを、フィブリノゲンシート、中間層、及びトロンビンシートの順に積層し、圧着させることによって、3層を一体化させたシート(以下、一体型3層シートとする)をサンプルとする。
実施例1で調製したフィブリノゲンシートと実施例2で調製したトロンビンシートを直接重ね合わせ、このシートに各成分を溶解させるために水分を添加した場合、フィブリノゲンが溶解するのと同時にトロンビンの溶解も開始するため、30秒程度でゲル化が完了した。
これに対して、実施例5で調製した一体型3層シートでは、中間層が溶解するまでフィブリノゲンとトロンビンが反応しないため、フィブリノゲンが溶解した後、1分経過後もフィブリノゲンのゲル化は生じなかった。反応を開始させる目的で、シートに圧力を加えると成分が拡散され、フィブリノゲンとトロンビンの反応を開始させることができた。これにより、フィブリノゲンの完全な溶解後にゲル化の開始時間を制御可能であることを示した。
一体型3層シートの効果を確認するために、接着力の比較を行った。接着力はウサギの皮と当該シート(2cm×2cm)を接着させ、それを剥離させるために要する力を測定した。この際、使用するシートには事前に400μLの水を添加し40秒経過後にウサギの皮に貼付した。その後、37℃で5分間静置後、皮とシートとの接着力を測定した。対照としてフィブリン接着剤の成分が固定化されたコラーゲンシート製剤(製品名:タココンブ/CSLベーリング(株)):フィブリノゲン及びトロンビン等の成分が、スポンジ状のウマコラーゲンのシートを支持体とし、シートの片面に真空乾燥により固着されたもの:2cm×2cm)を使用した。その結果、図1に示したように、本発明の一体型3層シートは、比較対照のコラーゲンシート製剤が2±2 Nであったのに対し、10±3 Nの接着力を示した。中間層を使用しないフィブリノゲンシートとトロンビンシートを重ね合わせた2層シートは、コラーゲンシート製剤と同等の接着力を示した。
一体型3層シートの液漏れ防止効果を確認するために、図2に示したように、穴を開けたウサギの皮に本シートを貼付後、皮を円筒に固定し、その円筒に充填した水分が漏出する圧力により、シートの液漏れ防止効果を評価した。まず、皮に穴を開ける際には18Gの注射針を用いた。シート(1cm×1cm)には、水分を事前に200μL添加し、40秒静置後ウサギの皮に貼付した。貼付後、37℃で5分間静置反応させた。シートを貼付した皮を円筒(圧力計を接続できるように加工した50mLシリンジ)に固定し、円筒に水分を充填した。それに対しシリンジで圧力を加え、接着部位から液が漏出する圧力を測定した。対照としてコラーゲンシート製剤(製品名:タココンブ/CSLベーリング(株))を使用した。その結果、図3に示したように、比較対照のコラーゲンシート製剤による漏出防止効果は確認できなかったが、一体型3層シートは約60mmH20の水圧に耐えることができた。
本発明のシート状組織接着剤の適用方法として以下のA〜Dのバリエーションが考えられるため、適用法の違いによる効果の差を確認した。接着力はウサギの皮とシート(2cm×2cm)を接着させ、それを剥離するために要する力を測定した。
A:ウサギの皮上の接着させる部位に事前に300μLの水を添加し、フィブリノゲンシートを先に患部に貼付した後に、トロンビンシート/中間層一体型シートの中間層側をフィブリノゲンシート側に重ねて患部に適用する方法
B:フィブリノゲンシート上に300μLの水を添加し30秒経過後に、当該フィブリノゲンシートをトロンビンシート/中間層一体型シートの中間層側に重ね一体型3層シートとし、フィブリノゲンシート側を患部に適用する方法
C:ウサギの皮上の接着させる部位に事前に300μLの水を添加し、一体型3層シートのフィブリノゲンシート側を直接患部に適用する方法
D:一体型3層シートのフィブリノゲンシート部分に事前に水分を滴下した後にフィブリノゲンシート側を患部に適用する方法
対照:コラーゲンシート製剤(製品名:タココンブ/CSLベーリング(株))を事前に生食に浸し、患部に適用する方法
各方法とも、患部に適用後、37℃で5分間静置後、皮とシートとの接着力を測定した。
上記各バリエーションの接着力を比較したところ、表1に示したように、全て比較対照のコラーゲンシート製剤より強い接着力を示した。
Claims (19)
- 主成分としてフィブリノゲンを含有する層(以下、「フィブリノゲン層」とする)、主成分としてトロンビンを含有する層(以下、「トロンビン層」とする)、及び両層の中間に位置する層(以下、「中間層」とする)より構成されることを特徴とするシート状組織接着剤。
- 当該フィブリノゲン層が、シート様に加工されたフィブリノゲン凍結乾燥物、またはフィブリノゲンが支持体に固定化されるフィブリノゲン固定化支持体であることを特徴とする請求項1記載のシート状組織接着剤。
- 当該支持体が、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、グリコール酸と乳酸との共重合体、またはアルコールと水に溶解可能なセルロース誘導体からなる群より選択される材料である請求項2に記載のシート状組織接着剤。
- 当該支持体が、ポリグリコール酸を材料とする不織布またはハイドロキシプロピルセルロースから選択される請求項2または3のいずれかに記載のシート状組織接着剤。
- 当該支持体が、ポリグリコール酸を材料とする不織布である請求項2から4のいずれかに記載のシート状組織接着剤。
- 当該フィブリノゲン層が、血液凝固第XIII因子、アルブミン、イソロイシン、グリシン、アルギニン、グルタミン酸、界面活性剤、塩化ナトリウム、糖アルコール、またはクエン酸ナトリウムからから選択される少なくとも一つの添加剤を含む請求項1から5のいずれかに記載のシート状組織接着剤。
- 当該フィブリノゲン層が、血液凝固第XIII因子、アルブミン、イソロイシン、グリシン、アルギニン、グルタミン酸、界面活性剤、塩化ナトリウム、糖アルコールおよびクエン酸ナトリウムの全ての添加剤を含む請求項1から6のいずれかに記載のシート状組織接着剤。
- 当該中間層が、アルコール及び水に溶解可能なセルロース誘導体を材料とする請求項1に記載のシート状組織接着剤。
- 当該セルロース誘導体が、ハイドロキシプロピルセルロースである請求項8に記載のシート状組織接着剤。
- 当該トロンビン層が、トロンビンが支持体に固定化されることを特徴とするトロンビン固定化支持体である請求項1に記載のシート状組織接着剤。
- 当該支持体が、アルコールと水に溶解可能なセルロース誘導体、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、及びグリコール酸と乳酸との共重合体からなる群より選択される材料である請求項10に記載のシート状組織接着剤。
- 当該支持体が、ハイドロキシプロピルセルロースまたはポリグリコール酸を材料とする不織布から選択される請求項10または11のいずれかに記載のシート状組織接着剤。
- 当該支持体が、ハイドロキシプロピルセルロースである請求項10から12のいずれかに記載のシート状組織接着剤。
- 当該フィブリノゲン層、トロンビン層、及び中間層からなり、少なくともトロンビン層と中間層が積層される構造を有する請求項1から13のいずれかに記載のシート状組織接着剤。
- 当該フィブリノゲン層、中間層、及びトロンビン層の順に、3層が積層されてなる構造を有する請求項1から14のいずれかに記載のシート状組織接着剤。
- 請求項1から15のいずれかに記載のシート状組織接着剤からなる止血用材料。
- 請求項1から15のいずれかに記載のシート状組織接着剤からなる組織閉鎖剤。
- 請求項1から14のいずれかに記載のトロンビン層と中間層が予め積層された層、及びフィブリノゲン層からなる止血用または組織閉鎖用キット。
- 請求項1から15のいずれかに記載のフィブリノゲン層、中間層、及びトロンビン層の順に3層が予め積層されている止血用または組織閉鎖用キット。
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010143711A1 (ja) * | 2009-06-11 | 2010-12-16 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | 創傷被覆材 |
WO2012011429A1 (ja) * | 2010-07-20 | 2012-01-26 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | 組織接着用シート製剤 |
JP2013505109A (ja) * | 2009-09-22 | 2013-02-14 | エシコン・インコーポレイテッド | 層状の複合体止血用装置 |
WO2013172472A1 (ja) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | 帝人株式会社 | シート成形体および止血材 |
JP2020007507A (ja) * | 2018-07-12 | 2020-01-16 | 東洋紡株式会社 | シート状接着剤 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4606337A (en) * | 1982-04-19 | 1986-08-19 | Serapharm Gmbh & Co. Kg | Resorptive sheet material for closing and healing wounds and method of making the same |
WO2004064878A1 (ja) * | 2003-01-20 | 2004-08-05 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | 止血用材料 |
WO2005113030A1 (ja) * | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | 組織閉鎖剤 |
-
2008
- 2008-02-08 JP JP2008029785A patent/JP5192254B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4606337A (en) * | 1982-04-19 | 1986-08-19 | Serapharm Gmbh & Co. Kg | Resorptive sheet material for closing and healing wounds and method of making the same |
WO2004064878A1 (ja) * | 2003-01-20 | 2004-08-05 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | 止血用材料 |
WO2005113030A1 (ja) * | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | 組織閉鎖剤 |
Cited By (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2010143711A1 (ja) * | 2009-06-11 | 2010-12-16 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | 創傷被覆材 |
KR101873254B1 (ko) | 2009-06-11 | 2018-07-02 | 잇빤 자이단호진 가가쿠오요비겟세이료호겐쿠쇼 | 창상 피복재 |
JP2013505109A (ja) * | 2009-09-22 | 2013-02-14 | エシコン・インコーポレイテッド | 層状の複合体止血用装置 |
EP2596813A4 (en) * | 2010-07-20 | 2015-01-14 | Chemo Sero Therapeut Res Inst | SHEET PREPARATION FOR TISSUE ADHESION |
JP5889188B2 (ja) * | 2010-07-20 | 2016-03-22 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | 組織接着用シート製剤 |
KR20130090882A (ko) * | 2010-07-20 | 2013-08-14 | 잇빤 자이단호진 가가쿠오요비겟세이료호겐쿠쇼 | 조직 접착용 시트 제제 |
WO2012011429A1 (ja) * | 2010-07-20 | 2012-01-26 | 一般財団法人化学及血清療法研究所 | 組織接着用シート製剤 |
EP2596813A1 (en) * | 2010-07-20 | 2013-05-29 | The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Sheet preparation for tissue adhesion |
CN103096944A (zh) * | 2010-07-20 | 2013-05-08 | 一般财团法人化学及血清疗法研究所 | 组织粘合用片制剂 |
KR101865160B1 (ko) * | 2010-07-20 | 2018-06-07 | 잇빤 자이단호진 가가쿠오요비겟세이료호겐쿠쇼 | 조직 접착용 시트 제제 |
CN104271164A (zh) * | 2012-05-14 | 2015-01-07 | 帝人株式会社 | 片成形体和止血材料 |
JP5844894B2 (ja) * | 2012-05-14 | 2016-01-20 | 帝人株式会社 | シート成形体および止血材 |
JP2016073641A (ja) * | 2012-05-14 | 2016-05-12 | 帝人株式会社 | シート成形体および止血材 |
JPWO2013172472A1 (ja) * | 2012-05-14 | 2016-01-12 | 帝人株式会社 | シート成形体および止血材 |
WO2013172472A1 (ja) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | 帝人株式会社 | シート成形体および止血材 |
US10485894B2 (en) | 2012-05-14 | 2019-11-26 | Teijin Limited | Formed sheet product and hemostatic material |
US11433160B2 (en) | 2012-05-14 | 2022-09-06 | Teijin Limited | Formed sheet product and hemostatic material |
JP2020007507A (ja) * | 2018-07-12 | 2020-01-16 | 東洋紡株式会社 | シート状接着剤 |
JP7263707B2 (ja) | 2018-07-12 | 2023-04-25 | 東洋紡株式会社 | シート状接着剤 |
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