CN105853892A - 治疗神经性头痛的中药组合物、制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗神经性头痛的中药组合物，所述组合物主要由下列重量份的原料药制备而成：合欢花、川芎、麦冬、牡蛎、砂仁、辛夷、款冬花、山茱萸、熟地黄、蜈蚣和藁本。该组合物对神经性头痛疾病具有很好的疗效；痊愈率可高达到75％，并且副作用少，成本低。

Description

治疗神经性头痛的中药组合物、制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种治疗神经性头痛的中药组合物、制剂及其制备方法。

背景技术

神经性头痛主要是指紧张性头痛、功能性头痛及血管神经性头痛，多由精神紧张、生气引起，主要症状为持续性的头部闷痛、压迫感、沉重感。大部分病人为两侧头痛，多为两颞侧、后枕部及头顶部或全头部。头痛性质为钝痛、胀痛、压迫感、麻木感和束带样紧箍感。

神经性头痛是临床中最常见的症状，剧烈的头痛往往搅得人坐立不安，痛苦不堪。西医的治疗方法为采用血管收缩剂、镁制剂、钙拮抗剂、止痛剂、抗焦虑及镇静剂，这些药物能减轻或消除头痛之苦，减轻患者的精神紧张和焦虑不安；但西医疗法副作用较大，还容易使患者产生药物依赖。

近年来，中医理论已经越来越受到重视，中药由于具有副作用小，标本兼治。中医养生认为，采用足部按摩，通过刺激足部穴位，增强血运，疏通经络，能有效缓解头痛失眠；但这类方法也仅是缓解症状，治标不治本。

现有治疗神经性头痛的中药配方，如专利CN105521192A公开的一种治疗神经性头痛的中药组合物及其制备方法，由合欢花、夜交藤、川芎、川乌头、紫金龙、透骨草、血竭、拟黑多刺蚁等几味中药配伍而成；专利CN105250735A涉及一种治疗神经性头痛的中药组合物，它包含天麻、制首乌、珍珠母、川芎、黄芩、羌活等中药；以上中药配方宁心安神，对神经性头痛具有一定的疗效，但其见效慢。此外，现有中药组合物大多将原料直接粉碎入药，没有对原料内的活性成分进行提取分离，杂质较多，使中药组合物的组方过大，进一步影响中药组合物的疗效。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种神经性头痛疾病治疗效果明显，副作用小的组合物。

本发明具体技术方案如下：

本发明提供一种治疗神经性头痛的中药组合物，所述组合物主要由下列重量份的原料药制备而成：

本发明所提供的组合物对神经性头痛疾病具有很好的疗效；痊愈率可高达到75％，并且副作用少，成本低。

本发明所提供的组合物还可包括其他原料药，该原料药可进一步提高组合物对神经性头痛疾病的疗效；制备所述组合物还包括如下重量份的原料药：

干姜2-6，安息香3-7，丹皮3-7，蔓荆子2-6。

进一步的改进，制备所述组合物所用原料药的重量份数为：

为了服用及携带方便，本发明将治疗神经性头痛的中药组合物和辅料制成固体制剂，所述固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂；所述中药组合物和辅料的重量份数比为1:1.5-1:6。

进一步本发明将组合物与辅料制备成颗粒剂，所述辅料包括羧甲基纤维素5-22重量份、对氨基苯甲酸钠8-24重量份、阿拉伯胶5-16重量份以及聚乙烯醇0.3-6重量份。羟甲基纤维素和对氨基苯甲酸钠共同使用不但提高了颗粒剂的稳定性，同时进一步提高了颗粒剂的溶化性；添加的阿拉伯胶和聚乙烯醇协同作用促进组合物的粘结力，提高颗粒剂的成型，同时还能使组合物的药效延长，使药物较平稳地持续发挥疗效，减少用药频率。

所述辅料还包括重量份数为羧甲基淀粉钠5-12重量份和月桂醇硫酸钠2-6重量份；这两种物质共同使用起到崩解作用，显著提高药物的释放。

所述辅料还包括包膜辅料，所述包膜辅料包括醋酸纤维二丁氨基羧丙基醚8-22重量份、N-十二烷胺木糖甙5-12重量份和乙酰基普鲁兰3-10重量份；将颗粒剂进行包膜，使药物溶出度显著提高，进一步增强缓释效果。

本发明固体制剂的一个改进方案中，制备所述固体制剂的原料的重量份数为：

中药组合物： 23，

本发明另一方面提供了治疗神经性头痛的组合物的制备方法，该方法包括如下步骤：

a.称取处方量的合欢花、川芎、砂仁、熟地黄、干姜、款冬花、丹皮和蔓荆子，加乙醇回流两次，第一次加乙醇量为加入原料总重的10倍，回流3h；第二次加乙醇量为加入原料总重的6倍，回流2h；合并回流液，过滤，滤液浓缩，在40℃下喷雾干燥，制得细粉1；

b.称取处方量的辛夷、麦冬、牡蛎、山茱萸、蜈蚣、安息香和藁本，加水煎煮两次，每次1h；第一次加水量为加入原料总重的10倍；第二次加水量为加入原料总重的8倍；合并煎煮液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25的浸膏，加95％的乙醇进行醇沉，过滤，滤液浓缩，在40℃下喷雾干燥，制得细粉2；

c.将细粉1和细粉2混合均匀，即得中药组合物。

另一方面，本发明还提供了包膜颗粒剂的制备方法，该方法包括如下步骤：

1)将制备的中药组合物采用振动式超微粉碎机进行超微粉碎，过300目筛，得到粉状物；

2)将步骤1)中的粉状物置于30-50℃7倍量的水中浸泡，浸泡时间为8-20min，浸泡后煎煮，煎煮温度为100℃，时间为1-5min，得到熟化的浸膏，真空冷冻干燥后再次置入超微粉碎机进行超微粉碎，制得微粉物；

3)将处方量的羧甲基纤维素、对氨基苯甲酸钠、聚乙烯醇、羧甲基淀粉钠和月桂醇硫酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入步骤2)制得的微粉物，继续研磨1h，转速为250rmp，制得混合物；

4)向步骤3)中的混合物中再加入阿拉伯胶，混合均匀，制成软材，干燥，制粒，得固体粒芯；

5)将醋酸纤维二丁氨基羧丙基醚、N-十二烷胺木糖甙和乙酰基普鲁兰加入适量的水中，搅拌至全部溶解，得到包膜液；

6)将步骤4)中得到的固体粒芯和包膜液置于包衣机中进行包膜，喷液雾化压力为0.35MPa，喷液速率为0.42ml/min，干燥后得到颗粒剂。

上述颗粒剂的制备过程中，经过超微粉碎机粉碎后进行煎煮，进一步将细胞破壁，组合物中各种成分能够均匀被人体吸收，提高其生物利用度；随后在进行依次超微粉碎工序，可改善颗粒剂表面的均匀性和崩解性，且易于成型。

本发明所述原料药的来源如下：

合欢花：本品为豆科植物合欢Albizia julibrissin Durazz.的干燥花序。夏季花开放时择晴天采收，及时晒干。

川芎：本品为伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.(或Ligusticumwallichii Franch.)的干燥根茎。夏季当茎上的节盘显着突出，并略带紫色时采挖，除去泥沙，晒后炕干，再去须根。

麦冬：本品为百合科植物麦冬(沿阶草)Ophiopogon japonicus(Thunb.)Ker-Gawl.的干燥块根。

牡蛎：本品为牡蛎科动物长牡蛎Ostrea gigas Thunberg、大连湾牡蛎Ostreatalienwhanensis Crosse或近江牡蛎Ostrea rivularis Gould的贝壳。全年均可采收，去肉，洗净，晒干。

砂仁：本品为姜科植物阳春砂Amomum villosum Lour.、绿壳砂Amomum villosumLour.var.xanthioides T.L.Wu et Senjen或海南砂Amomum longiligulare T.L.Wu的干燥成熟果实。夏、秋间果实成熟时采收，晒干或低温干燥。

辛夷：本品为木兰科植物望春花Magnolia biondii Pamp.、玉兰Magnoliadenudata Desv.或武当玉兰Magnolia sprengeri Pamp.的干燥花蕾。冬末春初花未开放时采收，除去枝梗，阴干。

款冬花：本品为菊科植物款冬Tussilago farfara L.的干燥花蕾。12月或地冻前当花尚未出土时采挖，除去花梗及泥沙，阴干。

山茱萸：本品为山茱萸科植物山茱萸Cornus officinalis Sieb.et Zucc.的干燥成熟果肉。秋末冬初果皮变红时采收果实，用文火烘或置沸水中略烫后，及时除去果核，干燥。

熟地黄：本品为生地黄的炮制加工品。

蜈蚣：本品为蜈蚣科动物少棘巨蜈蚣Scolopendra subspinipes mutilansL.Koch的干燥体。春、夏二季捕捉，用竹片插入头尾，绷直，干燥。

藁本：本品为伞形科藁本属植物藁本Ligusticum sinense Oliv.或辽藁本Ligusticum jeholense Nakai et Kitag.的干燥根茎及根。

干姜：本品为姜科植物姜Zingiber officinale Rosc.的干燥根茎。

安息香：。

丹皮：又牡丹皮，本品为毛茛科植物牡丹Paeonia suffruticosa Andr.的干燥根皮。秋季采挖根部，除去细根，剥取根皮，晒干。

蔓荆子：本品为马鞭草科植物单叶蔓荆Vitex trifolia L.var.simplicifoliaCham.或蔓荆Vitex trifolia L.的干燥成熟果实

本发明所述组合物对神经性头痛具有很好的疗效；痊愈率可高达到75％，副作用小，并且所用原料药的品种少，节约了成本；制成颗粒剂后，服用及携带更加方便，并且进一步提高了组合物的生物利用度及疗效。

附图说明

图1为试验例3的体外释放度测定试验的溶出率曲线图。

具体实施方式

实施例1组合物

一种治疗神经性头痛的中药组合物，该组合物主要由下列重量的原料药制备而成：

实施例2组合物

一种治疗神经性头痛的中药组合物，该组合物主要由下列重量的原料药制备而成：

实施例3组合物

一种治疗神经性头痛的中药组合物，该组合物由下列重量的原料制备而成：

实施例4组合物

一种治疗神经性头痛的中药组合物，该组合物由下列重量的原料药制备而成：

实施例5组合物

一种治疗神经性头痛的中药组合物，该组合物由下列重量的原料药制备而成：

制备方法为：

a.称取处方量的合欢花、川芎、砂仁、熟地黄、干姜、款冬花、丹皮和蔓荆子，加乙醇回流两次，第一次加乙醇量为加入原料总重的10倍，回流3h；第二次加乙醇量为加入原料总重的6倍，回流2h；合并回流液，过滤，滤液浓缩，在40℃下喷雾干燥，制得细粉1；

b.称取处方量的辛夷、麦冬、牡蛎、山茱萸、蜈蚣、安息香和藁本，加水煎煮两次，每次1h；第一次加水量为加入原料总重的10倍；第二次加水量为加入原料总重的8倍；合并煎煮液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25的浸膏，加95％的乙醇进行醇沉，过滤，滤液浓缩，在40℃下喷雾干燥，制得细粉2；

c.将细粉1和细粉2混合均匀，即得中药组合物。

实施例6颗粒剂

制备所述固体制剂的原料的重量份数为：

实施例5的中药组合物： 230g

制法：

1)将制备的中药组合物采用振动式超微粉碎机进行超微粉碎，过300目筛，得到粉状物；

2)将步骤1)中的粉状物置于30-50℃7倍量的水中浸泡，浸泡时间为8-20min，浸泡后煎煮，煎煮温度为100℃，时间为1-5min，得到熟化的浸膏，真空冷冻干燥后再次置入超微粉碎机进行超微粉碎，制得微粉物；

3)将处方量的羧甲基纤维素、对氨基苯甲酸钠、聚乙烯醇、羧甲基淀粉钠和月桂醇硫酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入步骤2)制得的微粉物，继续研磨1h，转速为250rmp，制得混合物；

4)向步骤3)中的混合物中再加入阿拉伯胶，混合均匀，制成软材，干燥，制粒，得固体粒芯；

5)将醋酸纤维二丁氨基羧丙基醚、N-十二烷胺木糖甙和乙酰基普鲁兰加入适量的水中，搅拌至全部溶解，得到包膜液；

6)将步骤4)中得到的固体粒芯和包膜液置于包衣机中进行包膜，喷液雾化压力为0.35MPa，喷液速率为0.42ml/min，干燥后得到颗粒剂。

实施例7颗粒剂

制备所述固体制剂的原料的重量份数为：

实施例2的中药组合物： 311g

制法：按照实施例6所述的方法制备。

实施例8颗粒剂

制备所述固体制剂的原料的重量份数为：

实施例5的中药组合物： 214g

制法：

1)将制备的中药组合物采用振动式超微粉碎机进行超微粉碎，过300目筛，得到粉状物；

2)将步骤1)中的粉状物置于30-50℃7倍量的水中浸泡，浸泡时间为8-20min，浸泡后煎煮，煎煮温度为100℃，时间为1-5min，得到熟化的浸膏，真空冷冻干燥后再次置入超微粉碎机进行超微粉碎，制得微粉物；

3)将处方量的羧甲基纤维素、对氨基苯甲酸钠、聚乙烯醇、羧甲基淀粉钠和月桂醇硫酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入步骤2)制得的微粉物，继续研磨1h，转速为250rmp，制得混合物；

4)向步骤3)中的混合物中再加入阿拉伯胶，混合均匀，制成软材，干燥，制粒，得颗粒剂。

实施例9颗粒剂

制备所述固体制剂的原料的重量份数为：

实施例4的中药组合物： 425g

制法：制备方法处未添加羧甲基淀粉钠和月桂醇硫酸钠外，其他与实施例8中所述制法相同。

对照实施例1颗粒剂

制备所述固体制剂的原料的重量份数为：

实施例5的中药组合物： 230g

制法：制备方法处未添加对氨基苯甲酸钠外，其他与实施例6中所述制法相同。

对照实施例2颗粒剂

制备所述固体制剂的原料的重量份数为：

实施例5的中药组合物： 230g

制法：制备方法处未添加阿拉伯胶和聚乙烯醇外，其他与实施例6中所述制法相同。

对照实施例3颗粒剂

制备所述固体制剂的原料的重量份数为：

实施例5的中药组合物： 230g

制法：制备方法处未添加羧甲基淀粉钠和月桂醇硫酸钠外，其他与实施例6中所述制法相同。

对照组实施例4颗粒剂

制备所述固体制剂的原料的重量份数为：实施例5的中药组合物230g，直接干燥制粒，得颗粒剂。

对照实施例5颗粒剂

组合物和辅料的用量均与实施例6相同；

制法：

1)将制备的组合物采用振动式超微粉碎机进行超微粉碎，过300目筛，得到粉状物；

2)将处方量的羧甲基纤维素、对氨基苯甲酸钠、聚乙烯醇、羧甲基淀粉钠和月桂醇硫酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入步骤2)制得的微粉物，继续研磨1h，转速为250rmp，制得混合物；

3)向步骤2)中的混合物中再加入阿拉伯胶，混合均匀，制成软材，干燥，制粒，得固体粒芯；

4)将醋酸纤维二丁氨基羧丙基醚、N-十二烷胺木糖甙和乙酰基普鲁兰加入适量的水中，搅拌至全部溶解，得到包膜液；

5)将步骤3)中得到的固体粒芯和包膜液置于包衣机中进行包膜，喷液雾化压力为0.35MPa，喷液速率为0.42ml/min，干燥后得到颗粒剂。

试验例1溶化性测试

参照中国药典2010版附录ⅠN颗粒剂中的规定，对本发明中药组合物制备的颗粒进行添加羟丙基倍他环糊精后的溶化性检测，检测方法如下：

取供试品10g，加热水200ml，搅拌5min，颗粒应全部溶化或轻微浑浊，但不得有异物。

取实施例6及对照实施例1的颗粒作为供试品，通过上述方法进行溶化性试验，试验结果见表1；

表1小儿热速清颗粒的溶化性试验结果

从表1中可看出，本发明实施例6的颗粒具有有很好的溶化性，溶化性高于对照实施例1，由此得出对氨基苯甲酸钠的加入可进一步提高颗粒的溶化性，使颗粒溶化更完全；当缺少对氨基苯甲酸钠时，颗粒剂的溶化性显著下降。

试验例2稳定性测试

1.加速试验

取本发明实施例6、对照实施例3和对照实施例4所述的颗粒剂，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3；样品4、样品5和样品6；样品7、样品8和样品9；将样品均在40℃±2℃下，相对湿度为75％±5％的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按中国药典中的规定，检测颗粒剂的性状、含阿魏酸的量(标示量％)及崩解时限，试验结果见表2；

表2实施例的三批样品的加速试验结果

从表中可看出，经加速试验放置6个月后，实施例6所述颗粒剂的性状、含阿魏酸的量、崩解时限均未发生明显的变化；对照实施例3的颗粒剂放置6个月后，颗粒剂性状、含阿魏酸的量无明显变化，崩解时限延长；比较可知，羧甲基淀粉钠和月桂醇硫酸钠共同使用可提高颗粒剂的稳定性，延长保存时间。对照实施例4的颗粒剂放置6个月后，颗粒剂表面粗糙，颗粒剂出现裂片现象，阿魏酸的含量略有下降，崩解时限最长。

2.长期试验

取本发明实施例6、对照实施例3和对照实施例4所述的颗粒剂，分成3批，分别编号为样品1、样品2和样品3；样品4、样品5和样品6；样品7、样品8和样品9；将样品均于温度25℃±2℃下，相对湿度为60％±10％的条件下放置24个月，每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月取样，检测颗粒剂的性状、含阿魏酸的量(标示量％)及崩解时限，并将检测结果与0月比较，试验结果见表3；

表3实施例的三批样品的长期试验结果

从表中可看出，经加速试验放置12个月后，实施例6所述颗粒剂的性状、含阿魏酸的量、崩解时限均未发生明显的变化；对照实施例3的颗粒剂放置12个月后，颗粒剂性状、含阿魏酸的量无明显变化，崩解时限延长；比较可知，羧甲基淀粉钠和月桂醇硫酸钠共同使用可提高颗粒剂的稳定性，延长保存时间。对照实施例4的颗粒剂放置12个月后，颗粒剂表面粗糙，颗粒剂出现裂片现象，阿魏酸的含量略有下降，崩解时限最长。

试验例3体外释放性能测试

本发明颗粒剂的药物释放度检测:参照2010版《中国药典》附录XIXD体外药物释放度检查。

分别取以上实施例6、对照实施例2的颗粒剂，置药物溶出仪中，于1h、2h、4h、6h、12h、16h、24h分别取样，用高效液相色谱法检测溶出百分率，并计算颗粒剂的累积释放百分率，结果见图1。

从图中可以看出实施例6、对照实施例2的颗粒剂，其释放可持续24h，实施例6添加有阿拉伯胶和聚乙烯醇的颗粒剂释放更为缓慢，药效更持久。

临床试验

1.诊断标准

根据《中西医学诊断学》所记载，神经性头痛疾病。

2.试验病例

收治患者共120例，年龄均在25-70岁之间，排除妊娠和哺乳期患者；均经检查确诊神经性头痛患者。

3.分组及给药

将120例患者随机分成治疗组A、治疗组B和治疗组C分别40例；治疗组A给予本发明实施例2所述组合物，治疗组B给予本发明实施例5所述组合物，治疗组C给予本发明实施例6所述颗粒剂，三组给药均为每日三次，每次9g，白开水送服，一个星期一疗程。

4.观察方法

每例患者均全部记录病史，体征，诊断，疼痛部位及性质和有关的物理、生理检查。

5.疗效评定标准

痊愈：治疗后病症全部消失，达到临床治愈标准；

显效：治疗后病情体征明显改善；

有效：治疗后病情体征有所改善；

无效：治疗前后无变化。

6.治疗分析

将患者临床资料经整理分析，将治疗组与对照组在痊愈、显效、有效和无效四个标准中进行比较，通过t检验来验证治疗组和对照组之间的差异。

7.结果

治疗组患者均给药3个疗程，半年后回访；三组对神经性头痛的治疗效果比较分别见表4。

表4治疗组对神经性头痛治疗效果比较

8.结论

本发明提供的组合物及其固体制剂对治疗神经性头痛具有显著的疗效，治疗痊愈率可高达到75％以上，并且不易复发；并且在验证其疗效过程中，未发现任何不良反应及毒副作用。

典型病例

黄某，女，44岁，持续性的剧烈头痛，头部ct及颈椎无异样，诊断为神经性头痛；服用本发明实施例6所述的颗粒剂3天后，病情明显好转，继续服用半个月后，经检查痊愈；半年后随访未复发。

马某，男，51岁，偏头痛反复发作,多为搏动性,胸闷不适,胁腹胀满,舌淡红或暗红,脉弦有力，诊断为肝郁头痛；服用本发明实施例5所述的组合物一个星期后，症状明显减轻，头痛偶有发作，继续服用本发明组合物两个星期后，头痛不再发作。

Claims (10)

1.一种治疗神经性头痛的中药组合物，其特征在于，所述中药组合物主要由下列重量份的原料药制备而成：

2.如权利要求1所述的治疗神经性头痛的中药组合物，其特征在于，

所述中药组合物还包括如下重量份的原料药：

干姜2-6，安息香3-7，丹皮3-7，蔓荆子2-6。

3.如权利要求2所述的治疗神经性头痛的中药组合物，其特征在于，

所述中药组合物所用原料药的重量份数为：

4.一种治疗神经性头痛的固体制剂，由权利要求1至3的其中之一所述的组合物和辅料制成，其特征在于，所述固体制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂或丸剂；所述中药组合物和辅料的重量份数比为1:1.5-1:6。

5.如权利要求4所述的治疗神经性头痛的固体制剂，其特征在于，

所述固体制剂为颗粒剂，所述辅料包括羧甲基纤维素5-22重量份、对氨基苯甲酸钠8-24重量份、阿拉伯胶5-16重量份以及聚乙烯醇0.3-6重量份。

6.如权利要求5所述的治疗神经性头痛的固体制剂，其特征在于，

所述辅料还包括重量份数为羧甲基淀粉钠5-12份和月桂醇硫酸钠2-6份。

7.如权利要求6所述的治疗神经性头痛的固体制剂，其特征在于，

所述辅料还包括包膜辅料，所述包膜辅料包括醋酸纤维二丁氨基羧丙基醚8-22重量份、N-十二烷胺木糖甙5-12重量份和乙酰基普鲁兰3-10重量份。

8.如权利要求7所述的治疗神经性头痛的固体制剂，其特征在于，

制备所述固体制剂的原料的重量份数为：

9.权利要求3所述的治疗神经性头痛的中药组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

a.称取处方量的合欢花、川芎、砂仁、熟地黄、干姜、款冬花、丹皮和蔓荆子，加乙醇回流两次，第一次加乙醇量为加入原料总重的10倍，回流3h；第二次加乙醇量为加入原料总重的6倍，回流2h；合并回流液，过滤，滤液浓缩，在40℃下喷雾干燥，制得细粉1；

b.称取处方量的辛夷、麦冬、牡蛎、山茱萸、蜈蚣、安息香和藁本，加水煎煮两次，每次1h；第一次加水量为加入原料总重的10倍；第二次加水量为加入原料总重的8倍；合并煎煮液，过滤，滤液浓缩至相对密度为1.20-1.25的浸膏，加95％的乙醇进行醇沉，过滤，滤液浓缩，在40℃下喷雾干燥，制得细粉2；

c.将细粉1和细粉2混合均匀，即得中药组合物。

10.权利要求8所述的固体制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

1)将制备的中药组合物采用振动式超微粉碎机进行超微粉碎，过300目筛，得到粉状物；

2)将步骤1)中的粉状物置于30-50℃7倍量的水中浸泡，浸泡时间为8-20min，浸泡后煎煮，煎煮温度为100℃，时间为1-5min，得到熟化的浸膏，真空冷冻干燥后再次置入超微粉碎机进行超微粉碎，制得微粉物；

3)将处方量的羧甲基纤维素、对氨基苯甲酸钠、聚乙烯醇、羧甲基淀粉钠和月桂醇硫酸钠置于研钵中，研磨下缓慢加入步骤2)制得的微粉物，继续研磨1h，转速为250rmp，制得混合物；

4)向步骤3)中的混合物中再加入阿拉伯胶，混合均匀，制成软材，干燥，制粒，得固体粒芯；

5)将醋酸纤维二丁氨基羧丙基醚、N-十二烷胺木糖甙和乙酰基普鲁兰加入适量的水中，搅拌至全部溶解，得到包膜液；

6)将步骤4)中得到的固体粒芯和包膜液置于包衣机中进行包膜，喷液雾化压力为0.35MPa，喷液速率为0.42ml/min，干燥后得到颗粒剂。