CN110575495A - 一种防治围绝经期综合征的中药复方制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种防治围绝经期综合征的中药复方制剂，属于中药领域。本发明的中药复方制剂是以女贞子、枸杞子、麦冬、白芍、桑叶、菊花、地骨皮为原料药进行组方，使各药物的功效产生协同，共奏滋补肝肾、清热益阴之功。药效学实验结果显示本中药复方制剂对围绝经期综合征具有一定的防治作用。本发明的药物以纯天然的中药材为原料，采用药剂学的常规工艺和辅料制备成内服制剂，安全、无毒，而且也是一种理想的保健用品。

Description

一种防治围绝经期综合征的中药复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于中药领域，涉及一种防治围绝经期综合征的中药复方制剂及其制备方法。

背景技术

围绝经期综合征（peri-menopausal syndrome，PMS）是女性由于卵巢功能衰退，下丘脑及垂体功能退化，雌激素减少而引起的一系列以自主神经功能失调为主的症候群。妇女绝经前后肾气渐衰，天癸将竭，精血亏虚，是一个性生理逐渐衰退过程，其病机复杂，因此临床表现各异。近几年来，快节奏的生活和工作，往往对现代人带来极大的精神压力，女性特殊的生理结构在生活和工作带来的压力下，垂体对原始卵细胞的敏感性容易出现下降，开始出现闭锁卵细胞增加和成熟卵细胞减少的状况。激素药物在治疗围绝经期综合征过程中的不良反应较多，且预防用药的选择余地较小，而中药对围绝经期综合征的预防和疗效比较好，因此日益受到人们的重视。

中医治病的基本特点是整体观念、辨证论治，围绝经期综合征常见的证型有肾阳虚型、肾阴虚型、肾阴阳虚型、心肾不交型、肝气郁结型、心脾两虚型等【陈春彦, 高月平.中医药治疗围绝经期综合征[J]. 长春中医药大学学报, 2009, 25(1):73-74.】，常见的治法有以调补肝肾，调理阴阳平衡，调和气血，使阴平阳秘等【符书馨, 李娜, 王玲. 中医药治疗围绝经期综合征研究新进展[J]. 中国中西医结合杂志, 2012(5).】，相关复方很多，临床应用有一定的调经作用。但是，临床上仍缺乏预防与治疗围绝经期综合征都有效的中药复方及其制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够安全、有效的防治围绝经期综合征的中药复方制剂。

本发明的另一目的是提供一种该防治围绝经期综合征的中药复方制剂的制备方法。

一、防治围绝经期综合征的中药复方制剂及其制备

历代医家对围绝经期综合征出现的诸类证候，依其临床表现的侧重不同，将其归属于“绝经前后诸证”、“脏躁”、“心悸”、“失眠”、“眩晕”、“头痛”、“郁证”、“腰痛”中。妇女绝经前后肾气渐衰，天癸将竭，精血亏虚，是一个性生理逐渐衰退过程，其病机复杂，因此临床表现各异。《素问·上古天真论》云：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子……七七任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”。可见女子肾气的充盛是女性生长发育与生殖功能正常与否的关键。本病的发生涉及五脏功能失常、阴阳气血失衡，但根据妇女的生理和病理特点，主要源于肝肾二脏的精血衰少，而出现功能失调和衰退。肾为先天之本，主藏精气。女子以肝为先天，以血为主，以气为用，体阴而用阳，主疏泄而藏血。《灵枢·天年》云：“五十岁，肝气始衰，肝叶始薄”。肝肾同居下焦，肾藏精与肝藏血，精血互化，相互资用。由于肾精不足，肝血亏虚致肝失濡养，疏泄失职；或肾阴不足，水不涵木，或肝郁化火，灼伤阴液致使肝肾阴虚，阴不潜阳，肝阳上亢而出现月经混乱、潮热、汗出、心悸、头晕、耳鸣、烦躁、抑郁、不寐等一系列症状。

综上所述，围绝经期综合征之脏腑亏虚首先是肾脏虚损。继而肾阳先衰，肾水匮乏，不能上济于心，心火偏旺，扰乱心神；或阴精不足，不能化生心血，而致心神失养；而心又主血脉，反过来影响肾阴加重阴阳失衡的状态。故本病肾虚为本，阴阳俱虚而肾阴虚为主。治疗遵循阴中求阳，阳中求阴的原则，滋阴勿寒凉，温阳忌刚燥。补益肝肾二脏、养血育阴是防治围绝经期综合征的基本治则，因此，本发明中药复方制剂由女贞子、枸杞子、麦冬、白芍、桑叶、菊花、地骨皮组成，其中枸杞、女贞子滋肾补肝，益精养阴，白芍养肝敛肝，柔肝止痛，三药滋补肝肾之阴以治病之根本；桑叶，菊花清热凉肝，地骨皮泄相火，除虚热，止虚汗，三药清热泻火以治病之其次。全方合奏，甘凉不寒，滋肝肾之阴，除上炎之虚热。

本发明的复方制剂的原料配比如下：以重量份计

女贞子3~30份、枸杞子3~30份、麦冬2.4~24份、白芍3~30份、桑叶2~20份、菊花1.8~18份、地骨皮2~20份。

优选配比：女贞子9~21份、枸杞子9~21份、麦冬7.2~16.8份、白芍9~21份、桑叶6~14份、菊花5.4~12.6份、地骨皮6~14份。

最佳配比：女贞子15份、枸杞子15份、麦冬12份、白芍15份、桑叶10份、菊花9份、地骨皮10份。

本发明的中药复方制剂可按药剂学的常规工艺和辅料制备成各种内服制剂，如颗粒剂、胶囊剂、丸剂等。其具体制备工艺如下：

（1）将女贞子加到其总量6~10倍量的60~100%乙醇中，浸泡30min；再于65~85℃下回流提取1~2次，每次0.5~1.5h；趁热过滤提取液，滤液在0.07MPa、60℃条件下减压浓缩至相对密度在45℃下为1.05~1.25，得醇提浓缩液与药渣另置，备用；

（2）将枸杞子、麦冬、白芍、桑叶、菊花、地骨皮，步骤（1）中的女贞子药渣，加入到药材总量6~10倍量的水煎煮1~3次，每次1.5~2.5h；合并煎液，趁热过滤，滤液浓缩至相对密度在20℃下为1.15~1.35；得水提浓缩液备用；

（3）将步骤（2）的水提浓缩液与步骤（1）的醇提浓缩液混合，再加入辅料，按制备颗粒剂、胶囊剂或丸剂的常规工艺制成相应的制剂。

二、中药复方制剂的主要药效学实验

本次实验以初老雌性大鼠为围绝经期综合征动物模型，在本发明颗粒剂的干预下，研究本发明复方制剂对围绝经期综合征大鼠的治疗作用及其机制，为治疗围绝经期综合征提供理论依据。

1 实验材料：采用本发明制备的胶囊剂（品名“贞杞调更颗粒剂”），实验前取出囊心，用蒸馏水配置成适当的浓度，冷藏备用。坤泰胶囊（KTC），贵阳新天药业股份有限公司产品，批准文号：国药准字Z20000083。卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone, FSH）、黄体生成素（Luteinizing hormone, LH）、雌二醇（Estradiol, E2）ELISA试剂盒，南京建成生物工程研究所产品；cAMP、cGMP ELISA试剂盒，成都光海科技有限公司产品。SPF级Wistar雌性大鼠，包括月龄18～20个月、体重350~450g的大鼠与月龄5～6个月、体重180~220g的大鼠，由兰州兽医研究所（中国农业科学院）提供实验，合格证号：SCXK(甘)2015-0001。Sartorius电子天平（BS1103型），北京赛多利斯天平有限公司；动物自主活动测试仪（ZZ-6型），成都泰盟科技有限公司产品，高速冷冻离心机（TGL-16G），上海安亭科学仪器厂；分光光度计（722型），上海第三分析仪器厂。

2 实验方法

2.1 分组、造模及给药

取月龄18～20个月、阴道涂片检查呈不规则动情周期的初老雌性大鼠40只，随机分为模型对照组（Model）、阳性对照组（KTC 1.5g/kg）以及ZQG各剂量组（高、中、低剂量分别为30、15、7.5g/kg），另取体重为180~220g的雌性大鼠为空白对照组，每组8只【陈红, 张庆文,唐怡, 等. 精血归颗粒对初老雌性大鼠生殖器官抗氧化作用的实验研究[J]. 中草药,2002,33(5): 444-445.】。各组大鼠按上述剂量灌胃给药，其中空白对照组与模型对照组大鼠按15ml/kg灌胃0.5%吐温-80，1日一次，连续28d。

2.2 监测进食量、体重等一般情况

实验过程中监测大鼠行为、毛色、体重等一般情况，第27d测定大鼠24h进食量。

2.3 测定自主活动

实验第28d晚上7点测定大鼠自主活动，开启动物自主活动仪，将大鼠放入仪器中，适应环境3min，之后测定5min内大鼠的活动次数与站立次数【王志旺, 付晓艳, 程小丽, 等.育阴软肝颗粒剂对大鼠肝纤维化的治疗作用[J]. 中国现代应用药学, 2018, 35(1): 89-93.】。

2.4 采集标本、测定指标

实验第29d戊巴比妥麻醉大鼠，股静脉采血，待凝固后3000rpm离心10min，取血清测定FSH、LH、E2、cAMP及cGMP。脱颈椎处死大鼠，手术摘取子宫和卵巢，称重。

2.5 统计分析

实验数据采用“均数±标准差”的格式显示，组间比较采用单因素方差分析，应用SPSS17.0统计软件进行分析，P＜0.05为有统计学意义。

3 实验结果

3.1 ZQG对围绝经期大鼠进食量及体重的影响

实验28d后，空白对照组大鼠的进食量与体重均小于模型对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）。在ZQG的干预下，大鼠的进食量减小、体重增加，与模型对照组比较有统计学意义（P＜0.05），见表1：

3.2 ZQG对围绝经期大鼠自主活动的影响

模型对照组大鼠站立次数、活动次数明显增加，与空白对照组比较有统计学意义（P＜0.01）；在ZQG的干预下，大鼠站立次数、活动次数明显减少，与模型对照组比较有统计学意义（P＜0.05, 0.01），见表2：

3.3 ZQG对围绝经期大鼠子宫及卵巢指数的影响

模型对照组大鼠子宫指数和卵巢指数显著降低，与空白对照组比较有统计学意义（P＜0.01）；在ZQG的干预下，子宫指数和卵巢指数明显升高，其中ZQG高、中剂量组与模型对照组比较有统计学意义（P＜0.05），见表3：

3.4 ZQG对围绝经期大鼠性激素水平的影响

模型对照组大鼠血清FSH、LH显著升高，E₂显著下降，与空白对照组比较有统计学意义（P＜0.01）；经过ZQG治疗后，FSH、LH明显下降，E₂明显上升，与模型对照组比较有统计学意义（P＜0.05, 0.01），见表4：

3.5 ZQG对围绝经期大鼠血清cAMP、cGMP的影响

模型对照组大鼠血清cAMP及cAMP/cGMP显著升高，cGMP明显下降，与空白对照组比较有统计学意义（P＜0.05, 0.01）。经ZQG干预后cAMP及cAMP/cGMP明显下降，与模型对照组比较有统计学意义（P＜0.05, 0.01）；cGMP有升高的趋势，但没有统计学意义，见表5：

4 实验结论

上述实验结果显示，贞杞调更颗粒剂可降低围绝经期综合症大鼠的进食量，抑制体重异常降低，改善围绝经期综合症引起的基础代谢异常；贞杞调更颗粒剂能减少大鼠自主活动，包括站立次数与活动次数，缓解围绝经期综合症神经功能紊乱引起的烦躁、坐卧不宁等症状。同时，贞杞调更颗粒剂可提高子宫与卵巢脏器指数，缓解卵巢功能衰老，降低FSH、LH，提高E2的水平。另外，贞杞调更颗粒剂可使围绝经期综合征大鼠偏高的cAMP水平下降，使AMP/cGMP趋于平衡。而降低cAMP、缓解cAMP/cGMP失衡是其治疗作用机制之一。而上述改善进食量、体重及自主活动的异常变化亦是贞杞调更颗粒剂缓解围绝经期综合征阴虚证的主要表现。上述结果显示，贞杞调更颗粒剂对围绝经期综合症有明确的治疗作用。

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明防治围绝经期综合征的中药复方制剂的配方、制备、用量等进行详细说明。

实施例1、复方颗粒剂的制备

原料配比（以重量比计）：女贞子9份、枸杞子9份、麦冬7.2份、白芍9份、桑叶6份、菊花5.4份、地骨皮6份。

制备工艺：

（1）将女贞子加到其总量6倍量的60%乙醇中，浸泡30min；再于65℃下回流提取2次，每次0.5h；趁热过滤提取液，滤液在0.07MPa、60℃条件下减压浓缩至相对密度在45℃下为1.15，得醇提浓缩液与药渣另置，备用；

（2）将枸杞子、麦冬、白芍、桑叶、菊花、地骨皮，步骤（1）中的女贞子药渣，加入到药材总量6倍量的水煎煮1次，每次1.5h；合并煎液，趁热过滤，滤液浓缩至相对密度在20℃下为1.15~1.35；得水提浓缩液备用；

（3）将步骤（2）的水提浓缩液与步骤（1）的醇提浓缩液混合，搅匀，喷雾干燥，再加入微晶纤维素、糊精和蔗糖粉适量，混匀，干式制粒，以铝塑复合膜分装，每袋3g，即得。

用法用量：口服。一次1袋，一日3次。

实施例2、复方胶囊剂的制备

原料配比（以重量比计）：女贞子15份、枸杞子15份、麦冬12份、白芍15份、桑叶10份、菊花9份、地骨皮10份。

制备工艺：

（1）将女贞子加到其总量8倍量的80%乙醇中，浸泡30min；再于75℃下回流提取2次，每次1h；趁热过滤提取液，滤液在0.07MPa、60℃条件下减压浓缩至相对密度在45℃下为1.15，得醇提浓缩液与药渣另置，备用；

（2）将枸杞子、麦冬、白芍、桑叶、菊花、地骨皮，步骤（1）中的女贞子药渣，加入到药材总量8倍量的水煎煮2次，每次2h；合并煎液，趁热过滤，滤液浓缩至相对密度在20℃下为1.15~1.35；得水提浓缩液备用；

（3）将步骤（2）的水提浓缩液与步骤（1）的醇提浓缩液混合搅匀，减压干燥、粉碎；加入微晶纤维素与糊精适量，制软材，制颗粒，干燥，装入胶囊，每粒0.35g，即得。

用法用量：口服。一次4粒，一日3次。

实施例3、复方丸剂的制备

原料配比（以重量比计）：女贞子21份、枸杞子21份、麦冬16.8份、白芍21份、桑叶14份、菊花12.6份、地骨皮14份。

制备工艺：

（1）将女贞子加到其总量10倍量的无水乙醇中，浸泡30min；再于85℃下回流提取2次，每次1.5h；趁热过滤提取液，滤液在0.07MPa、60℃条件下减压浓缩至相对密度在45℃下为1.15，得醇提浓缩液与药渣另置，备用；

（2）将枸杞子、麦冬、白芍、桑叶、菊花、地骨皮，步骤（1）中的女贞子药渣，加入到药材总量10倍量的水煎煮3次，每次2.5h；合并煎液，趁热过滤，滤液浓缩至相对密度在20℃下为1.15~1.35；得水提浓缩液备用；

（3）将步骤（2）的水提浓缩液与步骤（1）的醇提浓缩液混合搅匀，之后加入适量的微晶纤维素，混合、制丸，低温干燥，每10丸重2g，即得。

用法用量：口服。一次10丸，一日3次。

Claims (6)

1.一种防治围绝经期综合征的中药复方制剂，是以女贞子、枸杞子、麦冬、白芍、桑叶、菊花、地骨皮为原料药进行组方，按药剂学的常规工艺和辅料制备成的内服制剂。

2.根据权利要求1所述防治围绝经期综合征的中药复方制剂，其特征在于：所述各原料药按以下重量份进行配比：女贞子3~30份、枸杞子3~30份、麦冬2.4~24份、白芍3~30份、桑叶2~20份、菊花1.8~18份、地骨皮2~20份。

3.根据权利要求1所述防治围绝经期综合征的中药复方制剂，其特征在于：所述各原料药按以下重量份进行配比：女贞子9~21份、枸杞子9~21份、麦冬7.2~16.8份、白芍9~21份、桑叶6~14份、菊花5.4~12.6份、地骨皮6~14份。

4.根据权利要求1所述防治围绝经期综合征的中药复方制剂，其特征在于：所述各原料药按以下重量份进行配比：女贞子15份、枸杞子15份、麦冬12份、白芍15份、桑叶10份、菊花9份、地骨皮10份。

5.根据权利要求1所述防治围绝经期综合征的中药复方制剂，其特征在于：所述内服制剂为颗粒剂、胶囊剂或丸剂。

6.根据权利要求5所述防治围绝经期综合征的中药复方制剂的制备方法，包括以下步骤：

（1）将女贞子加到其总量6~10倍量的60~100%乙醇中，浸泡30min；再于65~85℃下回流提取1~2次，每次0.5~1.5h；趁热过滤提取液，滤液在0.07MPa、60℃条件下减压浓缩至相对密度在45℃下为1.05~1.25，得醇提浓缩液与药渣另置，备用；

（2）将枸杞子、麦冬、白芍、桑叶、菊花、地骨皮，步骤（1）的女贞子药渣，加入到药材总量6~10倍量的水煎煮1~3次，每次1.5~2.5h；合并煎液，趁热过滤，滤液浓缩至相对密度在20℃下为1.15~1.35；得水提浓缩液备用；

（3）将步骤（2）的水提浓缩液与步骤（1）的醇提浓缩液混合，再加入辅料，按制备颗粒剂、胶囊剂或丸剂的常规工艺制成相应的制剂。