CN106581214A - 一种治疗缺血性脑卒中的中药组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药领域,特别涉及一种治疗缺血性脑卒中的中药组合物及其制备方法。该药物组合物对传统补阳还五汤组方进行改进,以黄芪、当归尾、赤芍、桃仁、红花、川芎、地龙、醉魂藤、走马芹、钻秆虫为原料制成。其制备方法采用水提醇沉法,剂型为口服制剂。该中药组合物对缺血性脑卒中具有出乎预料的治疗作用。
Description
技术领域
本发明属于中药领域,具体涉及一种治疗缺血性脑卒中的中药组合物及其制备方法。
背景技术
缺血性脑卒中是由脑血管血液循环不畅或供血不足导致的大脑局部缺血性疾病,占脑卒中患者比例的85%左右。缺血性脑卒中属于临床高发性脑血管疾病,在全球各国均具有极高的发病率,且具有复发率高、死亡率高的特点。近年研究显示我国住院急性脑梗死患者发病后1个月时病死率约为3.3%~5.2%,3个月时病死率9%~9.6%,死亡/残疾率为34.5%~37.1%,1年病死率11.4%~15.4%,死亡/残疾率33.4%~44.6%(中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组. 中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014. 中华神经科杂志, 2015,48(04): 246-257.)。由于该病极易导致神经损伤,引发面瘫、半身不遂、癫痫甚至导致劳动力丧失,因此已成为严重影响我国中老年患者生存质量的常见疾病和多发疾病。
目前临床上对缺血性脑卒中的治疗方法主要为药物疗法和血管内介入疗法。其中化学药物治疗主要采用溶栓药物(注射重组组织型纤溶酶原激活剂即rt-PA或尿激酶)、抗凝(肝素、水蛭素)、抗血小板(阿司匹林)、降纤(降纤酶、巴曲酶、安克洛酶、蚓激酶、蕲蛇酶)、扩充血容量、改善脑血循环药物(丁基苯酞)、神经保护(依达拉、胞二磷胆碱)等药物;血管内介入疗法主要是通过机械或非机械方法进行性血管内取栓,如球囊导管和非球囊导管机械取栓装置。通常而言,溶栓药物的最佳使用时间是卒中发作6h内,在缺血性脑卒中发病早期进行及时的溶栓治疗,有利于降低复发率并降低缺血对脑组织尤其是神经的损伤,从而提高缺血性脑卒中的临床转归,并改善其预后效果。但是,对于发展中国家而言,由于医疗资源分布不均,以及交通、患者自我防护意识等限制,患者从卒中发作到入院治疗的时间间隔往往超过12h,从而延误了最佳溶栓治疗实际(Fang J, Yan W, Jiang GX, et al.Time interval between stroke onset and hospital arrival in acute ischemicstroke patients in Shanghai, China[J]. Clin Neurol Neurosurg, 2011,113(2):85-88.)。
中医药在缺血性脑卒中的治疗中已得到广泛应用。其中针灸和中药为常用治疗手段。由于中医理论认为缺血性脑卒中属于气虚血淤证,因此益气活血为常用药物疗法。临床常用的中药包括葛根、三七、丹参、天麻、水蛭、刺蒺藜、黄芪、当归、川芎等(樊淑彦, 赵兴茹, 付超美, 等. 中药治疗缺血性脑卒中的研究进展[J]. 脑与神经疾病杂志, 2006, 14(4):318-319.)。
补阳还五汤由黄芪、当归尾、赤芍、桃仁、红花、川芎、地龙配制而成,初见于王清任的《医林改错》,影响深广,是中医著名的传统理血剂,具有补气、活血、通络之功效,主治气虚血瘀证、半身不遂、口眼㖞斜、语言謇涩、口角流涎。本方以黄芪大补元气,当归、川芎、红花、桃仁化瘀活血,地龙通络。现代药理研究表明,黄芪具有扩血管、降血压、降低血小板黏附率,改善微循环等作用,当归、川芎、红花等活血化瘀,具有促进血液循环,抑制血栓形成等作用,川芎能抑制血小板聚集,降低凝血因子活性,地龙有显著降血压及清除头胀眩晕、烦燥不安等症状作用(刘全功. 补阳还五汤免煎颗粒加减治疗缺血性脑卒中100例. 世界中医药, 2011, 06(2):121-121.)。文献报道,补阳还五汤组方经临证加减,临床治疗缺血性脑卒中的有效率达40%~80%。
但现代药理学研究显示,补阳还五汤用于治疗缺血性脑卒中时,其组方仍存在不合理之处。但关于补阳还五汤如何进行组方优化,以提高对缺血性脑卒中的疗效,仍存在争议。部分研究者认为加大方中黄芪的有利于提高对缺血性脑卒中的疗效;而部分研究者经过严谨的拆方分析则发现,方中黄芪作为补气成分对缺血性脑卒中无治疗作用,因此认为应当加大活血祛瘀组分(当归尾、赤芍、桃仁、红花、川芎)的用量(卢明. 补阳还五汤对脑梗塞作用的临床及实验研究近况. 中国中医药信息杂志, 2000, 7(6):17-19.)。
鉴于此,目前仍需要对补阳还五汤进行进一步的组方优化研究,以提高其对缺血性脑卒中的治疗作用。
发明内容
针对上述现有技术,本发明的目的之一是提供一种治疗缺血性脑卒中的中药组合物。为实现上述目的,本发明采用的技术方案如下:
一种治疗缺血性脑卒中的中药组合物,由以下中药材为原料制成:黄芪、当归尾、赤芍、桃仁、红花、川芎、地龙、醉魂藤、走马芹、钻秆虫。
优选的,所述中药材的重量份比为:黄芪20~60重量份、当归尾30~60重量份、赤芍
10~20重量份、桃仁10~20重量份、红花20~30重量份、川芎30~60重量份、地龙20~30重量份、醉魂藤5~10重量份、走马芹5~10重量份、钻秆虫5~10重量份。
优选的,所述中药材的重量份比为:黄芪30重量份、当归尾55重量份、赤芍18重量份、
桃仁18重量份、红花28重量份、川芎57重量份、地龙28重量份、醉魂藤9重量份、走马芹9重量份、钻秆虫9重量份。
优选的,所述中药材的重量份比为:黄芪56重量份、当归尾32重量份、赤芍12重量份、桃仁14重量份、红花23重量份、川芎35重量份、地龙21重量份、醉魂藤6重量份、走马芹8重量份、钻秆虫6重量份。
优选的,所述中药材的重量份比为:黄芪42重量份、当归尾45重量份、赤芍15重量份、桃仁15重量份、红花25重量份、川芎45重量份、地龙25重量份、醉魂藤7重量份、走马芹7重量份、钻秆虫7重量份。
优选的,所述中药材的重量份比为:黄芪22重量份、当归尾47重量份、赤芍14重量份、桃仁16重量份、红花24重量份、川芎39重量份、地龙24重量份、醉魂藤8重量份、走马芹6重量份、钻秆虫6重量份。
上述药组合物的剂型为口服制剂,优选为口服颗粒制剂。
本发明的另一方面提供了上述治疗缺血性脑卒中的中药组合物的制备方法,包括以下步骤:
1)取处方量黄芪、当归尾、赤芍、桃仁、川芎、醉魂藤、走马芹,分别粉碎过80目筛
得药材粗粉;
2)将红花、地龙、钻秆虫混合,研碎,与步骤1)所得药材粗粉混合,按料液比1:(5~8)加水浸泡1.0~2.0h,煎煮1.5~3h,过滤收集第一次水煎液,药渣留用;
3)将步骤2)过滤所得药渣按料液比1:(1~4)加水煎煮0.5~2h,过滤收集第二次水煎液;4)将步骤2)、3)所得水煎液混合,浓缩成相对密度1.10~1.20的初膏,静置冷却;
5)向步骤4)所得初膏加入1~3倍体积浓度为95%的乙醇,4℃下静置10~48h,过滤
收集滤液;
6)将步骤5)所得滤液浓缩成相对密度1.21~1.25的浸膏。
作为上述制备方法的进一步优化,上述步骤2)中料液比为1:7,浸泡时间为1.5h,煎煮时间为2h;步骤3)中料液比为1:3,煎煮时间为1h;步骤4)中初膏相对密度为1.16;步骤5)中乙醇体积为初膏体积的1.5倍,静置时间为24h; 步骤6)中浸膏相对密度为1.24。
对于中药口服颗粒制剂而言,上述治疗缺血性脑卒中的中药组合物的制备方法,还包括如下步骤:7)将步骤6)所得浸膏70℃下烘干得干膏,将干膏粉碎成颗粒,加入医药学上可接受的药用辅料制备成口服颗粒剂。
当然,上述步骤7)的干膏也可粉碎后直接包装,使用时直接温水冲服,而不必加入药用辅料。
关于中药制剂领域常用的药用辅料及其用量和制剂制备工艺已有大量现有文献进行了详细描述,本领域技术人员可参见张兆旺主编《中药药剂学》(北京:中国中医药出版社,2007年出版)等。
由于中药存在一药多名甚至多药同名的现象,因此为清除完整做出描述,需要指出的是:
本发明技术方案所述的黄芪为豆科植物蒙古黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜荚黄芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。性味归经:甘,微温。归肺、脾经。功能与主治:补气升阳、固表止汗、利水消肿、生津养血、行滞通痹、托毒排脓、敛疮生肌。用于气虚乏力、食少便溏、中气下陷、久泻脱肛、便血崩漏、表虚自汗、气虚水肿、内热消渴、血虚萎黄、半身不遂、痹痛麻木、痈疽难溃、久溃不敛。该药材的来源、性状、加工、鉴定等在中国药典2015版中均有记载。
本发明技术方案所述的当归尾是伞形科植物当归Angelica sin:ensis (Oliv.)Diels干燥根的支根。性味与归经:甘、辛,温。归肝、心、脾经。功能与主治:补血活血、调经止痛、润肠通便。用于血虚萎黄、眩晕心悸、月经不调、经闭痛经、虚寒腹痛、风湿痹痛、跌扑损伤、痈疽疮疡、肠燥便秘。该药材的来源、性状、加工、鉴定等在中国药典2015版中均有记载。
本发明技术方案所述的赤芍是毛茛科植物芍药Paeonia lactiflora Pall.或川赤芍Paeonia veitchii Lynch 的干燥根;味苦,性微寒;归肝经;具有清热凉血,散瘀止痛的作用;主要用于温毒发斑,吐血衄血,目赤肿痛,肝郁胁痛,经闭痛经,症瘕腹痛,跌扑损伤,痈肿疮疡。该药材的来源、性状、加工、鉴定等在中国药典2015版中均有记载。
本发明技术方案所述的桃仁,为蔷薇科植物桃 Prunus persica(L.)Batsch或山桃 Prunus davidiana(Carr.) Franch.的干燥成熟种子,性平,味苦甘。归心、肝、大肠经;具有活血祛瘀,润肠通便,止咳平喘的作用;主要用于经闭痛经,癥瘕痞块,肺痈肠痈,跌扑损伤,肠燥便秘,咳嗽气喘。该药材的来源、性状、加工、鉴定等在中国药典2015版中均有记载。
本发明技术方案所述的红花为菊科植物红花 Carthamus tinctorius L.的干燥花,性温味辛,归心、肝经;具有活血通经,散瘀止痛的作用,主要用于经闭,痛经,恶露不行,癥瘕痞块,胸痹心痛,瘀滞腹痛,胸胁剌痛,跌扑损伤,疮疡肿痛。该药材的来源、性状、加工、鉴定等在中国药典2015版中均有记载。
本发明技术方案所述的川芎伞形科植物川芎LigusticumchuanxiongHort.的干燥根茎,性味与归经:辛、温。归肝、胆、心包经。功能与主治:活血形气、祛风止通。用于月经不调、经闭痛经、胸胁刺痛、跌扑肿痛、头痛、风湿痹痛。该药材的来源、性状、加工、鉴定等在中国药典2015版中均有记载。
本发明技术方案所述的地龙为钜蚓科动物参环毛蚓Pheretima aspergillum(E.Perrier)、通俗环毛蚓Pheretima vu1garis Chen、威廉环毛蚓Pheretima guillelmi(Michaelsen)或栉盲环毛蚓Pheretima pectinifera Michaelsen的干燥体,味咸性寒。归肝、脾、膀胱经;具有清热定惊、通络平喘、利尿等功效,主要用于高热神昏,惊痫抽搐,关节痹痛,肢体麻木,半身不遂,肺热喘咳,水肿尿少。该药材的来源、性状、加工、鉴定等在中国药典2015版中均有记载。
本发明技术方案所述的醉魂藤是萝藦科醉魂藤Heterostemma alatum Wight的全株,味辛性平,具有除湿、解毒、截疟的功效,现代药理研究显示其具有抗癌活性。其药材地理分布、生长习性及采收加工、用法用量在《全国中草药汇编》中均有记载。
本发明技术方案所述的走马芹为伞形科植物下延叶古当归Archangelicadecurrens Ledeb.的根。味辛性温;具有祛风消斑的功效,主要用于治疗白癜风。其药材地理分布、生长习性及采收加工、用法用量在国家中医药管理局汇编的《中华本草》中均有记载。
本发明技术方案所述的钻秆虫是昆虫纲鳞翅目螟蛾科高粱条螟Diatraeavenosata (Walker)的幼虫,具有凉血解毒的功效,主治血热便血,其生长习性及采收加工、用法用量在《全国中草药汇编》中均有记载。
本发明技术方案所用属于“料液比”指固态的“料”的重量与作为浸提液的“液”的体积的比,单位为g:ml,如料液比1:7是指1g药材加入9ml提取液。本发明技术方案所公开的参数范围应当理解为涵盖其中所包含的任何和所有子范围,如20~60重量份,应认为包括最小值20和最大值60(包括端点)之间的任何和所有子范围。
本发明的发明人经过大量处方筛选发现,补阳还五汤传统组方在加入醉魂藤、走马芹、钻秆虫等药材后,其对缺血性脑卒中患者的脑梗死面积及神经功能评分的改善作用均有出乎预料的提高。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是,以下实施例仅用于解释本发明,而不是限制本发明的保护范围。
实施例1 治疗缺血性脑卒中的中药口服固体制剂及其制备
治疗缺血性脑卒中的中药口服固体制剂的组方见下表:
制备方法如下:
1)取处方量黄芪、当归尾、赤芍、桃仁、川芎、醉魂藤、走马芹,分别粉碎过80目筛得药材粗粉;
2)将红花、地龙、钻秆虫混合,研碎,与步骤1)所得药材粗粉混合,按料液比1:7加水浸泡1.5h,煎煮2h,过滤收集第一次水煎液,药渣留用;
3)将步骤2)过滤所得药渣按料液比1:3加水煎煮1h,过滤收集第二次水煎液;
4)将步骤2)、3)所得水煎液混合,浓缩成相对密度1.16的初膏,静置冷却;
5)向步骤4)所得初膏加入1.5倍体积浓度为95%的乙醇,4℃下静置24h,过滤收集滤液;
6)将步骤5)所得滤液浓缩成相对密度1.24的浸膏;
7)将步骤6所得浸膏70℃下烘干得干膏,将干膏粉碎成细粉,以干膏重量计算分别加入干膏重量6%的聚乙烯吡咯烷酮、干膏重量5%的淀粉和干膏重量7%的羧甲基纤维素钠,混合均匀,加入90%的乙醇作为润湿剂湿法制粒,70℃下干燥至恒重,整粒装入胶囊壳或铝塑复合膜袋即得口服胶囊剂或口服颗粒剂。
实施例2治疗缺血性脑卒中的中药口服液体制剂及其制备
治疗缺血性脑卒中的中药口服液体制剂的组方见下表:
制备方法如下:
1)取处方量黄芪、当归尾、赤芍、桃仁、川芎、醉魂藤、走马芹,分别粉碎过80目筛得药材粗粉;
2)将红花、地龙、钻秆虫混合,研碎,与步骤1)所得药材粗粉混合,按料液比1:6加水浸泡2h,煎煮3h,过滤收集第一次水煎液,药渣留用;
3)将步骤2)过滤所得药渣按料液比1:4加水煎煮2h,过滤收集第二次水煎液;
4)将步骤2)、3)所得水煎液混合,浓缩成相对密度1.12的初膏,静置冷却;
5)向步骤4)所得初膏加入1.7倍体积浓度为95%的乙醇,4℃下静置32h,过滤收集滤液;
6)将步骤5)所得滤液浓缩成相对密度1.22的浸膏;
7)取步骤(6)所得浸膏,取浸膏重量0.6%的西黄耆胶研匀,倒入浸膏中,搅拌均匀,加入浸膏重量0.02%的尼泊金甲酯搅拌均匀,灭菌分装即得口服液。
实施例3 治疗缺血性脑卒中的中药组合物的药效学及安全性研究
一、实验样品及制备
为验证本发明的治疗缺血性脑卒中的中药组合物的药效,并进行药物拆方研究以明确其药物配方机理,特制备如下对比例和实验例:
对比例1(补气组份):对比例1取组方中补气组份,即黄芪进行药效研究。制备方法如下:
1)取黄芪600g粉碎过80目筛得药材粗粉;
2)去药材粗粉按料液比1:7加水浸泡1.5h,煎煮2h,过滤收集第一次水煎液,药渣留用;
3)将步骤2)过滤所得药渣按料液比1:3加水煎煮1h,过滤收集第二次水煎液;
4)将步骤2)、3)所得水煎液混合,浓缩成相对密度1.16的初膏,静置冷却;
5)向步骤4)所得初膏加入1.5倍体积浓度为95%的乙醇,4℃下静置24h,过滤收集滤液;
6)将步骤5)所得滤液浓缩成相对密度1.24的浸膏。
对比例2(活血通络组份):对比例2取组方中活血通络组份,即当归尾、赤芍、桃仁、红花、川芎、地龙进行药效研究。
组方如下:当归尾 350g、赤芍150g、桃仁 150g、红花250g、川芎450g、地龙250g。
制备方法如下:
1)取处方量当归尾、赤芍、桃仁、川芎,分别粉碎过80目筛得药材粗粉;
2)将红花、地龙混合,研碎,与步骤1)所得药材粗粉混合,按料液比1:7加水浸泡1.5h,煎煮2h,过滤收集第一次水煎液,药渣留用;
3)将步骤2)过滤所得药渣按料液比1:3加水煎煮1h,过滤收集第二次水煎液;
4)将步骤2)、3)所得水煎液混合,浓缩成相对密度1.16的初膏,静置冷却;
5)向步骤4)所得初膏加入1.5倍体积浓度为95%的乙醇,4℃下静置24h,过滤收集滤液;
6)将步骤5)所得滤液浓缩成相对密度1.24的浸膏,
对比例3(补阳还五汤组份):对比例3取组方中补气+活血通络组份,即补阳还五汤组份进行药效研究。
组方如下:黄芪600g、:当归尾 350g、赤芍150g、桃仁 150g、红花250g、川芎450g、地龙250g。
制备方法如下:
1)取处方量黄芪、当归尾、赤芍、桃仁、川芎,分别粉碎过80目筛得药材粗粉;
2)将红花、地龙混合,研碎,与步骤1)所得药材粗粉混合,按料液比1:7加水浸泡1.5h,煎煮2h,过滤收集第一次水煎液,药渣留用;
3)将步骤2)过滤所得药渣按料液比1:3加水煎煮1h,过滤收集第二次水煎液;
4)将步骤2)、3)所得水煎液混合,浓缩成相对密度1.16的初膏,静置冷却;
5)向步骤4)所得初膏加入1.5倍体积浓度为95%的乙醇,4℃下静置24h,过滤收集滤液;
6)将步骤5)所得滤液浓缩成相对密度1.24的浸膏。
对比例4(其他组份):对比例4取组方中醉魂藤、走马芹、钻秆虫进行药效研究。
组方如下: 醉魂藤600g、走马芹600g、钻秆虫600g。
制备方法如下:
1)取处方量醉魂藤、走马芹,分别粉碎过80目筛得药材粗粉;
2)将钻秆虫研碎,与步骤1)所得药材粗粉混合,按料液比1:7加水浸泡1.5h,煎煮2h,过滤收集第一次水煎液,药渣留用;
3)将步骤2)过滤所得药渣按料液比1:3加水煎煮1h,过滤收集第二次水煎液;
4)将步骤2)、3)所得水煎液混合,浓缩成相对密度1.16的初膏,静置冷却;
5)向步骤4)所得初膏加入1.5倍体积浓度为95%的乙醇,4℃下静置24h,过滤收集滤液;
6)将步骤5)所得滤液浓缩成相对密度1.24的浸膏。
对比例5(补阳还五汤+醉魂藤):对比例5组方由补阳还五汤组分+醉魂藤构成。
组方如下:黄芪600g、:当归尾 350g、赤芍150g、桃仁 150g、红花250g、川芎450g、地龙250g、醉魂藤100 g。
制备方法如下:
1)取处方量黄芪、当归尾、赤芍、桃仁、川芎、醉魂藤,分别粉碎过80目筛得药材粗粉;
2)将红花、地龙混合,研碎,与步骤1)所得药材粗粉混合,按料液比1:7加水浸泡1.5h,煎煮2h,过滤收集第一次水煎液,药渣留用;
3)将步骤2)过滤所得药渣按料液比1:3加水煎煮1h,过滤收集第二次水煎液;
4)将步骤2)、3)所得水煎液混合,浓缩成相对密度1.16的初膏,静置冷却;
5)向步骤4)所得初膏加入1.5倍体积浓度为95%的乙醇,4℃下静置24h,过滤收集滤液;
6)将步骤5)所得滤液浓缩成相对密度1.24的浸膏。
对比例6(补阳还五汤+走马芹):对比例6组方由补阳还五汤组分+走马芹构成。
组方如下:黄芪600g、:当归尾 350g、赤芍150g、桃仁 150g、红花250g、川芎450g、地龙250g、走马芹100 g。
制备方法如下:
1)取处方量黄芪、当归尾、赤芍、桃仁、川芎、走马芹,分别粉碎过80目筛得药材粗粉;
2)将红花、地龙混合,研碎,与步骤1)所得药材粗粉混合,按料液比1:7加水浸泡1.5h,煎煮2h,过滤收集第一次水煎液,药渣留用;
3)将步骤2)过滤所得药渣按料液比1:3加水煎煮1h,过滤收集第二次水煎液;
4)将步骤2)、3)所得水煎液混合,浓缩成相对密度1.16的初膏,静置冷却;
5)向步骤4)所得初膏加入1.5倍体积浓度为95%的乙醇,4℃下静置24h,过滤收集滤液;
6)将步骤5)所得滤液浓缩成相对密度1.24的浸膏。
对比例7(补阳还五汤+钻秆虫):对比例7组方由补阳还五汤组分+钻秆虫构成。
组方如下:黄芪600g、:当归尾 350g、赤芍150g、桃仁 150g、红花250g、川芎450g、地龙250g、钻秆虫100 g。
制备方法如下:
1)取处方量黄芪、当归尾、赤芍、桃仁、川芎,分别粉碎过80目筛得药材粗粉;
2)将红花、地龙、钻秆虫混合,研碎,与步骤1)所得药材粗粉混合,按料液比1:7加水浸泡1.5h,煎煮2h,过滤收集第一次水煎液,药渣留用;
3)将步骤2)过滤所得药渣按料液比1:3加水煎煮1h,过滤收集第二次水煎液;
4)将步骤2)、3)所得水煎液混合,浓缩成相对密度1.16的初膏,静置冷却;
5)向步骤4)所得初膏加入1.5倍体积浓度为95%的乙醇,4℃下静置24h,过滤收集滤液;
6)将步骤5)所得滤液浓缩成相对密度1.24的浸膏。
实验例1为实施例1中组方1制备的相对密度1.24的浸膏;
实验例2为实施例1中组方2制备的相对密度1.24的浸膏;
实验例3为实施例1中组方3制备的相对密度1.24的浸膏。
二、动物模型的建立及分组给药
健康雄性SPF级SD大鼠,体重240~280g购自北京维通利华实验动物技术有限公司[实验动物许可证编号SCXK(京)2012-0001]。饲养于黑龙江中医药大学实验动物中心SPF实验室。参考文献方法(包新杰,李雪元,左赋兴,等. 稳定的大鼠大脑中动脉栓塞脑梗死模型的建立. 中国实验动物学报, 2016, 24(4):395-398.)采用线拴法制备大鼠大脑中动脉缺血性脑梗死模型。
大鼠禁食4h后用10%水合氯醛麻醉,俯卧位固定。头部矢状位皮肤正中切口约1.5cm剥离骨膜,选择右侧前囟后2mm,右侧旁开2mm,硬脑膜下1mm 为脑表面大脑中动脉血流监测位点。采用直径1mm磨钻头颅骨钻孔,保持硬脑膜完整性。将MP150激光多普勒血流测量仪的探头插入测量点硬脑膜下1mm记录并分析脑血流,激光反射率控制在50%左右。然后将大鼠仰卧位固定,剪掉颈部毛发,碘伏消毒皮肤;颈部正中切口1.5cm剪开阔筋膜后显露右侧胸锁乳突肌,分离颈动脉鞘,游离右侧颈总动脉、颈外动脉和颈内动脉;用6-0 丝线分别结扎颈外动脉根部和颈总动脉离分叉8mm 处,压闭阻断颈内动脉血流后于颈总动脉离分叉约5mm 处剪小口,置入尼龙栓线,左手拿显微镊子夹住颈总动脉,右手用镊子辅助栓线
沿颈内动脉方向插入1.8cm左右,MP150激光多普勒血流测量仪显示脑血流下降至基础值的30%以下提示模型制作成功;双结扎紧颈总动脉,剪断血管外部栓线,清理术野,缝合颈部切口,骨蜡封闭骨孔全层缝合头皮。造模结束将大鼠放回鼠笼,自由摄食摄水。
造模后4小时取66只模型大鼠,随机分为11组,每组6只。第1-7组分别灌胃给予对比例1-7制备的浸膏;第8-10分别灌胃给予实施例1-3制备的浸膏,第11组灌胃给予生理盐水。其中第1、3、5、6、7、8、9、10组给药剂量为按处方中黄芪生药材重量计算为0.6mg/kg体重/次,第2给药剂量为按处方中当归尾生药材重量计算为0.35 mg/kg体重/次,第4给药剂量为按处方中醉魂藤生药材重量计算为0.1 mg/kg体重/次,以确保给药剂量的可比性。各组大鼠每上日午9~11时及下午15~17时分别给药2次,连续给药14天。
三、观察指标
1.神经功能评分:末次给药后12h进行神经功能评分。评分标准为:0分:不能自主运动,精神萎靡;1分:大鼠向左侧倾倒;2分:大鼠向左侧转圈;3分:左前爪不能充分伸展;4分:无神经缺陷,活动正常。即评分越高神经功能约趋于正常。
脑梗死面积比值:末次给药后24h,处死大鼠断头取脑常规切片,切片厚度4μm,每只大鼠随机抽取6张切片2,3,5-三苯基四氮唑溶液37℃温育15分钟染色。梗死区不着色,正常脑组织显红色。染色切片10%中性甲醛固定,晾干后数码相机拍照,输入计算机,使用Image J图像分析软件进行灰度转换和二值化,根据图像灰度和面积分析脑切片的脑梗死面积比值,脑梗死面积=梗死区面积/切片面积x100%,每只大鼠取6张切片的均值作为该大鼠的脑梗死面积比值。每组大鼠脑梗死面积比值取本组大鼠的均值。
四、统计分析
数据以平均值±标准差表示,采用SPSS17.0进行分析,组间样本均数的比较采用t检验,P<0.05视为有显著差异。
五、实验结果
1.各组大鼠脑梗死面积比较
如“一、实验样品及制备”及“二、动物模型的建立及分组给药”所述,组11为模型对照组,造模后给予生理盐水;组3为阳性对照组造模后给予补阳还五汤组份(发明的组方中补气+活血组份)。
组1脑梗死面积与组11相比无显著差异(p>0.05),说明黄芪对缺血性脑卒中大鼠梗死面积无改善作用。
组2脑梗死面积显著高于组11(p<0.01),但与组3相比无显著差异(p>0.05),说明本发明的组方中,活血通络组份对缺血性脑卒中大鼠梗死面积有显著改善作用,而黄芪的加入(组3即补阳还五汤组份)对活血通络组份的药效无显著增效作用。
组4脑梗死面积与组11相比无显著差异(p>0.05),说明本发明的组方中,醉魂藤、走马芹、钻秆虫对缺血性脑卒中大鼠梗死面积无改善作用。
组5、7脑梗死面积与组3相比无显著差异(p>0.05),说明醉魂藤、钻秆虫对本发明的组方中补气+活血组份(即组3补阳还五汤组份)无显著增效作用;而组6脑梗死面积显著高于组3(p<0.05),说明本发明的走马芹对本发明的组方中补气+活血组份(即组3补阳还五汤组份)存在一定减效作用。
组8-10脑梗死面积显著低于组3(p<0.05或p<0.01),说明醉魂藤、走马芹、钻秆虫三种组份合用,对本发明的组方中补气+活血组份(即组3补阳还五汤组份)有显著增效作用。其中组8脑梗死面积极显著低于组3(p<0.01)说明组8的配方比例优于组9、10的配方。
各组大鼠神经功能评分比较
如“一、实验样品及制备”及“二、动物模型的建立及分组给药”所述,组11为模型对照组,造模后给予生理盐水;组3为阳性对照组造模后给予补阳还五汤组份(发明的组方中补气+活血组份)。
组4神经功能评分有高于组11的趋势,但差异不显著(p>0.05),可能存在神经功能改善作用,但不明显。
组6神经功能评分显著高于组3(p<0.05),说明走马芹对本发明的组方中补气+活血组份(即组3补阳还五汤组份)的神经功能改善作用有一定增效作用。
组8-10神经功能评分显著高于组3(p<0.05或p<0.01),说明醉魂藤、走马芹、钻秆虫三种组份合用,对本发明的组方中补气+活血组份(即组3补阳还五汤组份)的神经改善作用有显著增效作用。其中组8神经功能评分极显著高于组3(p<0.01)说明组8的配方比例优于组9、10的配方。
与组11相比:a:p<0.05;b:p<0.01。与组3相比c:p<0.05;d:p<0.05。
Claims (10)
1.一种治疗缺血性脑卒中的中药组合物,其特征在于,由以下中药材为原料制成:黄芪、当归尾、赤芍、桃仁、红花、川芎、地龙、醉魂藤、走马芹、钻秆虫。
2.根据权利要求1所述的治疗缺血性脑卒中的中药组合物,其特征在于,所述中药材的重量份比为:黄芪20~60重量份、当归尾30~60重量份、赤芍10~20重量份、桃仁10~20重量份、红花20~30重量份、川芎30~60重量份、地龙20~30重量份、醉魂藤5~10重量份、走马芹5~10重量份、钻秆虫5~10重量份。
3.根据权利要求2所述的治疗缺血性脑卒中的中药组合物,其特征在于,所述中药材的重量份比为:黄芪30重量份、当归尾55重量份、赤芍18重量份、桃仁18重量份、红花28重量份、川芎57重量份、地龙28重量份、醉魂藤9重量份、走马芹9重量份、钻秆虫9重量份。
4.根据权利要求2所述的治疗缺血性脑卒中的中药组合物,其特征在于,所述中药材的重量份比为:黄芪56重量份、当归尾32重量份、赤芍12重量份、桃仁14重量份、红花23重量份、川芎35重量份、地龙21重量份、醉魂藤6重量份、走马芹8重量份、钻秆虫6重量份。
5.根据权利要求2所述的治疗缺血性脑卒中的中药组合物,其特征在于,所述中药材的重量份比为:黄芪42重量份、当归尾45重量份、赤芍15重量份、桃仁15重量份、红花25重量份、川芎45重量份、地龙25重量份、醉魂藤7重量份、走马芹7重量份、钻秆虫7重量份。
6.根据权利要求2所述的治疗缺血性脑卒中的中药组合物,其特征在于,所述中药材的重量份比为:黄芪22重量份、当归尾47重量份、赤芍14重量份、桃仁16重量份、红花24重量份、川芎39重量份、地龙24重量份、醉魂藤8重量份、走马芹6重量份、钻秆虫6重量份。
7.根据权利要求1至6所述的治疗缺血性脑卒中的中药组合物,其特征在于,所述中药组合物的剂型为口服制剂。
8.根据权利要求7所述的治疗缺血性脑卒中的中药组合物,其特征在于,所述中药组合物的剂型为口服颗粒制剂。
9.权利要求1至6所述的治疗缺血性脑卒中的中药组合物的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
取处方量黄芪、当归尾、赤芍、桃仁、川芎、醉魂藤、走马芹,分别粉碎过80目筛得药材粗粉;
将红花、地龙、钻秆虫混合,研碎,与步骤1)所得药材粗粉混合,按料液比1:(5~8)加水浸泡1.0~2.0h,煎煮1.5~3h,过滤收集第一次水煎液,药渣留用;
将步骤2)过滤所得药渣按料液比1:(1~4)加水煎煮0.5~2h,过滤收集第二次水煎液;
将步骤2)、3)所得水煎液混合,浓缩成相对密度1.10~1.20的初膏,静置冷却;
向步骤4)所得初膏加入1~3倍体积浓度为95%的乙醇,4℃下静置10~48h,过滤收集滤液;
将步骤5)所得滤液浓缩成相对密度1.21~1.25的浸膏。
10.根据权利要求9所述的治疗缺血性脑卒中的中药组合物的制备方法,其特征在于,
步骤2)中料液比为1:7,浸泡时间为1.5h,煎煮时间为2h;
步骤3)中料液比为1:3,煎煮时间为1h;
步骤4)中初膏相对密度为1.16;
步骤5)中乙醇体积为初膏体积的1.5倍,静置时间为24h;
步骤6)中浸膏相对密度为1.24。
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