CN105853364B - 一种吲哚布芬固体制剂及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吲哚布芬固体制剂及制备方法，该固体制剂包括吲哚布芬复合物和药物辅料，该复合物是由吲哚布芬和纤维素醚以质量比1：0.1‑1在碱催化剂的作用下形成；制备方法为：将吲哚布芬和纤维素醚在碱催化剂的作用下，通过化学键结合形成复合物，然后添加药用辅料制备成相应的固体制剂，该技术通过一种简单可行、成本低廉的工艺极大的提高了产品的临床价值。解决了该产品制备工艺实施难度要求高，产品合格率低，临床应用生物利用度不稳定，随患者个体差异疗效不确切的一系列问题，降低了临床上出血事件及胃肠道问题的发生。

Description

一种吲哚布芬固体制剂及制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，特别的涉及一种吲哚布芬固体制剂及制备方法。
背景技术
吲哚布芬，英文名称：Indobufen，化学名：(±)2-[4-(1-氧代-2-异二氢吲哚基)苯基丁酸，CAS：63610-08-2，分子式：C18H17NO3，分子量：295.34，其化学结构式为：
该药由Farmitalia Carlo Erba Pharmacia(法玛西亚，现在的辉瑞)公司开发的一种抗凝集药物，最早于1984年在意大利上市，随后在其他国家陆续上市(菲律宾、葡萄牙、委内瑞拉、泰国等)；其是一种抗血小板药物，在体外可逆性抑制血小板凝集，在体内可逆性抑制血小板环氧化酶、减少血栓烷素A2(TXA2)的生成，进而抑制血小板凝集。多年的临床试验文献证明：在预防栓塞风险中，吲哚布芬用药后可显著降低血小板凝集，心血管疾病发病率和死亡率也减少，副作用少，出血事件显著低于华法林。
另外，在间歇性跛行的治疗中，吲哚布芬可显著提高最大和无痛行走距离，比己酮可可碱和阿司匹林疗效显著，且吲哚布芬治疗有更少的副作用，心血管疾病的发病率和死亡率也减少。对于冠状动脉旁路移植后的通畅性，吲哚布芬与阿司匹林联合潘生丁的疗效类似，但安全性更高。国外临床文献显示，吲哚布芬对慢性心血管疾病、偏头痛、心血管疾病都具有疗效，且耐受性好。
目前，基于血栓形成和间歇性跛行的发病率，吲哚布芬是值得推广的一种药物，但该产品临床生物利用度不稳定，存在随患者个体差异而导致疗效效果不理想的问题，特别是吲哚布芬口服固体制剂，因体内清除速率慢，容易导致药物在体内的积累，进而引起出血并发症和加大胃肠紊乱频繁的风险。
为解决上述问题，专利CN 103800336 A、专利CN 103239444 A公开了在吲哚布芬制剂中加入拮抗剂如替格瑞洛、氯吡格雷，相对于单独服用吲哚布芬能够一定程度上提高药物疗效，降低出血事件及胃肠道的副作用，但是该发明仅仅是利用了另外一种药物的治疗作用来缓解问题，此方法治标不治本，甚至增加了用药成本及产生了新加入药物副作用问题；专利CN 103221070 A和专利CN 102625658 B公开了通过使用药物组合物或者制备纳米粒、环糊精包裹等技术来解决所存在的生物利用度问题，降低药物该药物的毒副作用，但上述这两种技术使用辅料特殊，目前商业应用面较小，且制备工艺复杂，质控难度较大，对生产者生产设备、人员技术程度等要求较高。
所以针对吲哚布芬固体制剂存在的问题，现急需一种全新技术，能够低成本、高效能的产出生物利用度稳定，有效预防出血事件及胃肠道等副作用的制剂产品。
发明内容
为解决上述的问题，本发明提供了一种吲哚布芬固体制剂及制备方法。
本发明采用下述技术方案实现的：
一种吲哚布芬固体制剂包括吲哚布芬复合物和药物辅料，其中吲哚布芬复合物是由吲哚布芬和纤维素醚以质量比1：0.1-1在碱催化剂的作用下形成；纤维素醚为羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中的一种或几种，吲哚布芬固体制剂的药物辅料可以为填充剂、粘合剂、矫味剂、染色剂或包衣材料中的一种或几种；吲哚布芬固体制剂为干混悬剂、胶囊剂、片剂中的一种。
吲哚布芬固体制剂中吲哚布芬在每个制剂单位中的有效剂量为50-150mg；
吲哚布芬复合物形成过程中加入的碱催化剂为药用级别的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、枸橼酸钠中的一种或几种，用量为调节溶液pH值至7.5-8.5。
吲哚布芬固体制剂的制备方法包含以下步骤：
(1)将处方量纤维素醚溶解于0.1-2倍的水或乙醇水溶剂中，缓慢加入处方量的吲哚布芬，搅拌溶解后，加入适量的碱催化剂搅拌溶解，调节pH值至7.5-8.5，制得吲哚布芬复合物溶液；
(2)将步骤(1)中的吲哚布芬复合物溶液在胶体磨中研磨，待溶剂挥发完全，制得吲哚布芬复合物湿品；
(3)将步骤(2)中的吲哚布芬复合物湿品置于沸腾干燥床中进行沸腾干燥，制得吲哚布芬的复合物；
(4)将吲哚布芬复合物和药物辅料按处方量混合制备相应的固体制剂。
吲哚布芬固体制剂的制备方法包含以下步骤：
(1)将纤维素醚溶解于2.7-5倍的水或乙醇水溶剂中，搅拌至完全溶解后缓慢加入处方量的吲哚布芬，搅拌互溶混合均匀，加入药用级氢氧化钠搅拌溶解，调节pH值至7.5-8.5，制得吲哚布芬复合物溶液；
(2)将步骤(1)中的吲哚布芬复合物溶液连接到喷雾干燥设备中，开启进风加热，待温度稳定后，开启蠕动泵喷洒吲哚布芬复合物溶液，控制干燥效率、喷液效率，制备吲哚布芬复合物；
(3)将吲哚布芬复合物和药物辅料按处方量混合制备相应的固体制剂。
优选的，吲哚布芬固体制剂的制备方法包含以下步骤：
(1)将800g的羟丙纤维素(型号：JF，黏度：150-400mPa.S)溶解于800g60％浓度的乙醇溶液中，搅拌至完全溶解获得澄清溶液，后缓慢往此溶液中加入2000g吲哚布芬，搅拌互溶混合均匀，加入15g药用级枸橼酸钠搅拌溶解，监控溶液pH值为7.55，制得吲哚布芬复合物溶液；
(2)将步骤(1)中的吲哚布芬复合物溶液置于胶体磨设备中，控制流量为0.5L/h，输出1400rpm，线速度20m/s，研磨结束制得吲哚布芬复合物湿品；
(3)将步骤(2)中的吲哚布芬复合物湿品置于沸腾干燥床中进行沸腾干燥，设置进风温度55℃，风机18HZ，待出风温度超过48℃时，停止干燥，待物料温度降低至室温时，出料，制得吲哚布芬的复合物。
(4)将100g吲哚布芬复合物和100g甘露醇、50g蔗糖、0.5g的牛奶香精、0.5g的阿斯巴甜混合均匀，检测混合物中吲哚布芬含量，以100mg每袋的装量进行装袋，制得吲哚布芬干混悬剂。
本发明的有益效果为：
1)本发明提供的制备方法，工艺流程简单，特别是在制备复合物的步骤中，涉及物料组分明确、成本低、来源广泛，均为药用物料，安全性能明确；制备工艺参数明确，监控指标简单明了；有效剂量当量50mg-150mg的吲哚布芬和(0.1-1)倍的亲水性辅料在碱催化剂的共同作用下，通过化学键结合形成复合物从而改变吲哚布芬的溶解性及生物利用度，并降低了临床服用吲哚布芬的出血事件及胃肠道紊乱等副作用。
2)本申请制备的制剂在临床服用中，纤维素醚类和活性成分一起参与组织代谢，服药后既能使血药浓度很快的达到治疗窗范围，又能够一起排出体外，减少活性成分吲哚布芬在体内的积累，提高了产品的生物利用度，从而降低了当今临床上服用吲哚布芬药物常见的出血事件及胃肠单紊乱的副作用现象。
附图说明
附图1为实施例9、对比例1、对比例2中制备的吲哚布芬胶囊药时曲线图
具体实施方式
以下各实施例对本发明进行了详细描述，但是以下所有实施例仅仅是本对发明的一种详细的说明，不构成对本发明权利要求的限制。
实施例1 吲哚布芬复合物的制备
吲哚布芬复合物处方列表
制备工艺：
将4g药用级氢氧化钠溶解于100ml纯化水中搅拌溶解，制得氢氧化钠溶液备用；
1.将20g的羟丙纤维素溶解于50g的乙醇溶液中搅拌至完全溶解，后缓慢加入200g的吲哚布芬，搅拌至互溶均匀，后缓慢滴加氢氧化钠溶液，边滴加边搅拌均匀，同时监控溶液的pH值变化，待溶液pH值为8.0时，停止滴加，制得吲哚布芬的复合物溶液；
2.将步骤1中的吲哚布芬复合物溶液置于胶体磨设备中，控制流量为0.3L/h，输出1000rpm，线速度15m/s，让复合物溶液在胶体磨中累积研磨50min，研磨结束制得吲哚布芬复合物湿品；
3.将步骤2中的吲哚布芬复合物湿品置于沸腾干燥床中进行干燥，制得吲哚布芬的复合物。
实施例2 吲哚布芬复合物的制备
吲哚布芬复合物处方列表
制备工艺：
将4g药用级的氢氧化钠溶解于100ml纯化水中搅拌溶解，制得氢氧化钠溶液备用；
1.将20g的羟丙纤维素溶解于40g的纯化水溶液中搅拌至完全溶解，后缓慢加入100g的吲哚布芬，搅拌至互溶均匀，后缓慢滴加氢氧化钠溶液，边滴加边搅拌均匀，同时监控溶液的pH值变化，待溶液pH值为7.5时，停止滴加，制得吲哚布芬的复合物溶液；
2.将步骤1中的吲哚布芬复合物溶液置于胶体磨设备中，控制流量为0.6L/h，输出1500rpm，线速度25m/s，让复合物溶液在胶体磨中累积研磨40min。研磨结束制得吲哚布芬复合物湿品；
3.将步骤2中的吲哚布芬复合物湿品置于沸腾干燥床中进行沸腾干燥，设置进风温度50℃，风机25HZ，待出风温度超过45℃时，停止干燥，待物料温度降低至室温时，出料，制得吲哚布芬的复合物。
实施例3 吲哚布芬复合物的制备
吲哚布芬复合物处方列表
制备工艺：
将8.5g药用级的碳酸钠溶解于100ml纯化水中搅拌溶解，制得碳酸钠溶液备用；
1.将300g的羟丙纤维素溶解于300g的60％的乙醇水溶液中搅拌至完全溶解，后缓慢加入300g的吲哚布芬，搅拌至互溶均匀，后缓慢滴加碳酸钠溶液，边滴加边搅拌均匀，同时监控溶液的pH值变化，待溶液pH值为7.9时，停止滴加，制得吲哚布芬的复合物溶液；
2.将步骤1中的吲哚布芬复合物溶液置于胶体磨设备中，控制流量为0.8L/h，输出1800rpm，线速度22m/s，让复合物溶液在胶体磨中累积研磨60min。研磨结束制得吲哚布芬复合物湿品；
3.将步骤2中的吲哚布芬复合物湿品置于沸腾干燥床中进行沸腾干燥，设置进风温度45℃，风机22HZ，待出风温度超过40℃时，停止干燥，待物料温度降低至室温时，出料，制得吲哚布芬的复合物。
实施例4 吲哚布芬复合物的制备
吲哚布芬复合物处方列表
制备工艺：
将5g药用级的氢氧化钾溶解于100ml纯化水中搅拌溶解，制得氢氧化钠溶液备用；
1.将50g的羧甲基纤维素钠溶解于100g的75％的乙醇水溶液中搅拌至完全溶解，后缓慢加入150g的吲哚布芬，搅拌至互溶均匀，后缓慢滴加碳酸钠溶液，边滴加边搅拌均匀，同时监控溶液的pH值变化，待溶液pH值为8.5时，停止滴加，制得吲哚布芬的复合物溶液；
2.将步骤1中的吲哚布芬复合物溶液置于胶体磨设备中，控制流量为0.4L/h，输出1600rpm，线速度26m/s，让复合物溶液在胶体磨中累积研磨35min。研磨结束制得吲哚布芬复合物湿品；
3.将步骤2中的吲哚布芬复合物湿品置于沸腾干燥床中进行沸腾干燥，设置进风温度50℃，风机20HZ，待出风温度超过45℃时，停止干燥，待物料温度降低至室温时，出料，制得吲哚布芬的复合物。
实施例5 吲哚布芬复合物的制备
吲哚布芬复合物处方列表
制备工艺：
1.将800g的羟丙纤维素(型号：JF，黏度：150-400mPa.S)溶解于800g的60％浓度的乙醇溶液中，搅拌至完全溶解制得澄清溶液，后缓慢往此溶液中加入2000g的吲哚布芬，搅拌互溶混合均匀，加入15g药用级枸橼酸钠搅拌溶解，监控溶液pH值为7.55，制得吲哚布芬复合物溶液；
2.将步骤1中的吲哚布芬复合物溶液置于胶体磨设备中，控制流量为0.5L/h，输出1400rpm，线速度20m/s，上述参数的设置应保证溶液得到胶体球磨的时间在30min以上。研磨结束制得吲哚布芬复合物湿品；
3.将步骤2中的吲哚布芬复合物湿品置于沸腾干燥床中进行沸腾干燥，设置进风温度55℃，风机18HZ，待出风温度超过48℃时，停止干燥，待物料温度降低至室温时，出料，制得吲哚布芬的复合物。
实施例6 吲哚布芬复合物的制备
吲哚布芬复合物处方列表
制备工艺：
将4g药用级的氢氧化钠溶解于100ml纯化水中搅拌溶解，制得氢氧化钠溶液备用；
1.将60g的羟丙甲基纤维素溶解于300g的纯化水溶液中搅拌至完全溶解，后缓慢加入150g的吲哚布芬，搅拌至互溶均匀，后缓慢滴加氢氧化钠溶液，边滴加边搅拌均匀，同时监控溶液的pH值变化，待溶液pH值为8.0时，停止滴加，制得吲哚布芬的复合物溶液；
2.将步骤1中的吲哚布芬复合物溶液链接到喷雾干燥机中，开启进风设置进风功率为20HZ，设备加热温度为45℃进行加热，待温度稳定后，开启蠕动泵喷洒吲哚布芬复合物溶液，设置喷液功率为12-16HZ，喷液压力为0.20mpa，制备过程中，控制好干燥效率和喷液效率的平衡，制得吲哚布芬复合物；
实施例7 吲哚布芬复合物的制备
吲哚布芬复合物处方列表
制备工艺：
将12g药用级的碳酸钠溶解于300ml纯化水中搅拌溶解，制得碳酸钠溶液备用；
1.将150g的甲基纤维素溶解于400g的40％的乙醇水溶液中搅拌至完全溶解，后缓慢加入250g的吲哚布芬，搅拌至互溶均匀，后缓慢滴加碳酸钠溶液，边滴加边搅拌均匀，同时监控溶液的pH值变化，待溶液pH值为7.9时，停止滴加，制得吲哚布芬的复合物溶液；
2.将步骤1中的吲哚布芬复合物溶液链接到喷雾干燥机中，开启进风设置进风功率为23HZ，设备加热温度为48℃进行加热，待温度稳定后，开启蠕动泵喷洒吲哚布芬复合物溶液，设置喷液功率为14HZ，喷液压力为0.23mpa，制备过程中，控制好干燥效率和喷液效率的平衡，制得吲哚布芬复合物；
实施例8 吲哚布芬干混悬剂的制备
吲哚布芬干混悬剂处方列表
制备工艺：
(1)称取实施例1到7中任一制备的100g的吲哚布芬复合物、100g的甘露醇、50g的蔗糖、0.5g的牛奶香精、0.5g的阿斯巴甜，充分混合均匀；
(2)取步骤(1)中混合均匀的样品，送检吲哚布芬含量；
(3)根据含量确定装量，以100mg吲哚布芬每袋的装量进行装袋，制得吲哚布芬干混悬剂。
实施例9 吲哚布芬胶囊/吲哚布芬片的制备
吲哚布芬片/吲哚布芬胶囊处方列表
制备工艺：
(1)称取实施例1到7中任一制备的200g的吲哚布芬复合物、350g的玉米淀粉、650g的微晶纤维素、60g的低取代羟丙纤维素、20g的硬脂酸镁，充分混合均匀；
(2)取步骤(1)中混合均匀的样品，送检吲哚布芬含量；
(3)根据含量确定装量，以50mg/粒灌装胶囊，制得吲哚布芬胶囊剂。或以150mg/片进行干法直压片剂，制得吲哚布芬片。
对比例1 专利CN103800336A方法制备吲哚布芬胶囊
吲哚布芬胶囊处方列表
制备工艺：将吲哚布芬100g、替格瑞洛50g、乳糖100g、微晶纤维素50g，经20目筛充分混合均匀，
加入2g滑石粉，混合均匀，含量测定合格后，以50mg/粒灌装胶囊，制得吲哚布芬胶囊剂。
对比例2 普通方法制备吲哚布芬胶囊
吲哚布芬胶囊处方列表
制备工艺：
(1)称取150g的吲哚布芬、50g的羟丙纤维素(LF)、350g的玉米淀粉、650g的微晶纤维素、60g的低取代羟丙纤维素、20g的硬脂酸镁，充分进行混合均匀；
(2)取步骤(1)中混合均匀的样品，送检吲哚布芬含量；
(3)根据含量确定装量，以50mg/粒灌装胶囊，制得吲哚布芬胶囊剂。
试验例1 样品的药时曲线绘制
以实施例9、对比例1、对比例2中制备的胶囊制剂作为试验样品，使用体格、体重接近的比格犬作为实验动物，随机分成三组。以灌胃方式给药，不同时间点采集血药，经预处理测定药物浓度，绘制药时浓度曲线，具体结果见附图1。
从血药浓度测定中可以发现，本发明工艺实施例9制备的样品，各个体动物体内的血药浓度更加稳定，偏差(SD)最小。其中采用普通工艺制备的对比例2中的样品虽然在8小时后血药浓度急剧降低，但24小时时仍维持在100ng/ml，这也是临床上副作用多发的原因；而实施例9、对比实施例1中的样品在药时曲线上可以明确看出，12小时后血药浓度降低至50ng/ml，体内基本没有吲哚布芬的药物残留，实施例9相对于对比实施例一采用本发明技术制备样品，减少了另外一种活性成分的使用，降低了成本和新的活性成分带来的副作用问题。
药时曲线表
试验例2 吲哚布芬制剂对大鼠血小板聚集的影响
40只雄性大鼠随机分成4组，空白组对照A组；给5ml/(kg.d)灌胃蒸馏水；阳性试验B组，按20mg/(kg.d)灌胃给对比实施例1中所制备的样品；阳性试验组C组，按20mg/(kg.d)灌胃给对比实施例2中所制备的样品。试验组D组，按20mg/(kg.d)灌胃给实施例9中所制备的样品；每日两次，连续给药3天，自由饮食饮水，实验前12小时禁食不禁水。各组动物在末次给药后2小时，心脏取血，用3.2％的枸橼酸钠溶液抗凝，离心制备血小板血浆，加入胶原20ul作为诱导剂诱导聚集，测定体内血小板最大聚集率，并测定血小板聚集抑制率，血小板聚集抑制率＝(正常对照组血小板聚集率/给药组血小板聚集率)、正常对照组血小板聚集率，试验结果见表1，试验结果显示：各试验组对血小板最大聚集率均有所降低，试验组(D)与空白对照组差异极显著性，说明试验组(D)极显著的降低了血小板的聚集率；试验组(D)与阳性实验组B和C组差异显著，说明试验组(D)与阳性实验组B和C组相比显著降低了血小板的聚集度。
表1各组对大鼠血小板最大凝聚率、血小板抑制率的影响(n-10)
*与空白对照组比较P＜0.05，**与空白对照组比较P＜0.01。

Claims (8)

1.一种吲哚布芬固体制剂，其特征在于，该固体制剂包括吲哚布芬复合物和药物辅料，所述吲哚布芬复合物是由吲哚布芬和纤维素醚以质量比1：0.1-1在碱催化剂的作用下形成，所述吲哚布芬固体制剂中吲哚布芬在每个制剂单位中的有效剂量为50-150mg。
2.根据权利要求1所述的一种吲哚布芬固体制剂，其特征在于，所述的纤维素醚为羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素中的一种或几种，所述吲哚布芬固体制剂的药物辅料可以为填充剂、粘合剂、矫味剂、染色剂或包衣材料中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的一种吲哚布芬固体制剂，其特征在于，所述的复合物形成过程中加入的碱催化剂为药用级别的氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、枸橼酸钠中的一种或几种，其使用量为调节溶液pH值至7.5-8.5。
4.根据权利要求1所述的一种吲哚布芬固体制剂，其特征在于，所述的固体制剂为干混悬剂、胶囊剂、片剂中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种吲哚布芬固体制剂，其特征在于，该制剂的制备方法包含以下步骤：
(1)将处方量纤维素醚溶解于0.1-2倍的水或乙醇水溶剂中，缓慢加入处方量的吲哚布芬，搅拌溶解后，加入适量的碱催化剂搅拌溶解，调节pH值至7.5-8.5，制得吲哚布芬复合物溶液；
(2)将步骤(1)中的吲哚布芬复合物溶液在胶体磨中研磨，待溶剂挥发完全，制得吲哚布芬复合物湿品；
(3)将步骤(2)中的吲哚布芬复合物湿品置于沸腾干燥床中进行沸腾干燥，制得吲哚布芬的复合物；
(4)将吲哚布芬复合物和药物辅料按处方量混合制备固体制剂。
6.根据权利要求1所述的一种吲哚布芬固体制剂，其特征在于，该制剂的制备方法包含以下步骤：
(1)将纤维素醚溶解于2.7-5倍的水或乙醇水溶剂中，搅拌至完全溶解后缓慢加入处方量的吲哚布芬，搅拌互溶混合均匀，加入药用级氢氧化钠搅拌溶解，调节pH值至7.5-8.5，制得吲哚布芬复合物溶液；
(2)将步骤(1)中的吲哚布芬复合物溶液连接到喷雾干燥设备中，开启进风加热，待温度稳定后，开启蠕动泵喷洒吲哚布芬复合物溶液，控制干燥效率、喷液效率，制备吲哚布芬复合物；
(3)将吲哚布芬复合物和药物辅料按处方量混合制备固体制剂。
7.根据权利要求1所述的一种吲哚布芬固体制剂，其特征在于，该制剂的制备方法包含以下步骤：
(1)将800g的羟丙基纤维素溶解于800g 60％浓度的乙醇溶液中，搅拌至完全溶解获得澄清溶液后，缓慢往此溶液中加入2000g吲哚布芬，搅拌互溶混合均匀，加入15g药用级枸橼酸钠搅拌溶解，监控溶液pH值为7.55，制得吲哚布芬复合物溶液；
(2)将步骤(1)中的吲哚布芬复合物溶液置于胶体磨设备中，控制流量为0.5L/h，输出1400rpm，线速度20m/s，研磨结束制得吲哚布芬复合物湿品；
(3)将步骤(2)中的吲哚布芬复合物湿品置于沸腾干燥床中进行沸腾干燥，设置进风温度55℃，风机18HZ，待出风温度超过48℃时，停止干燥，待物料温度降低至室温时，出料，制得吲哚布芬的复合物；
(4)将100g吲哚布芬复合物和100g甘露醇、50g蔗糖、0.5g的牛奶香精、0.5g的阿斯巴甜混合均匀，检测混合物中吲哚布芬含量，以100mg每袋的装量进行装袋，制得吲哚布芬干混悬剂。
8.根据权利要求7所述的一种吲哚布芬固体制剂，其特征在于，羟丙基纤维素的型号为：JF，黏度：150-400mPa.S。
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