CN105816421A - 一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶及其制备方法和应用，是通过应用现代纳米制剂技术，将疏水性的吡喹酮首先制成能与水以任意比例混匀的O/W型纳米乳，再将其高度分散到亲水反向凝胶中，制成均一透明、稳定性好、通针性好和和粘度适宜的水性注射液。本发明的有益效果：体外实验表明本发明提供的吡喹酮纳米乳原位凝胶具有明显的缓释特性，从而能够延长其防治动物血吸虫病的功能，同时，此药物组合均采用药用可降解材料，不存在刺激性和注射部位病变的问题。

Description

一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及防治寄生虫药物的制备技术领域，具体涉及一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶及其制备方法和应用。

背景技术

寄生虫病对于生存在热带或亚热带的人畜而言，都是威胁健康的严肃问题。诸多寄生病中，血吸虫病是最为普通的人畜共患疾病，不仅时刻影响人畜健康，而且危及生活和经济的健康可持续发展，因而一直是寄生虫病防治的重点。据统计，每年被血吸虫感染的患者约2000万人，面临血吸虫感染的人数则接近7790万人。

吡喹酮（2-环己基甲酰基-1,2,3,6,7,1ib-六氢-4H-吡嗪并[2,1-α]异喹啉-4-酮）是一种喹咯啉类化合物，化学结构如式I所示。兽医临床上被批准用于治疗血吸虫病。后来，发现它具有光谱的抗寄生虫活性，如治疗寄生在胃肠道、肝脏和肺脏的的绦虫、线虫和吸虫等。

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吡喹酮的药物动力学研究显示它通过被动扩散机制来跨膜吸收，体内分布广泛，能跨过血脑屏障。在兔、狗、猴子和人体内的生物半衰期约1-1.5h，生物利用度约75%-100%，达峰时间约30-120min。体内活性形式为吡喹酮自身，其羟基化物和内源性物质的结合物是没有抗虫活性的。事实上，大多数寄生虫病是慢性的，因而在临床上不管是预防还是治疗均需要一个较长期的用药。显然，吡喹酮在动物体内的滞留时间短，要达到有效地防治则需要频繁的给药，由此将导致用药的非顺应性。因此，有必要研制一种用于非胃肠道给药的缓释制剂，既能避免首过效应，又可减少给药次数从而增加患者用药的顺应性。

发明内容

本发明的目的就是针对上述现有技术中的缺陷，提供了一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶及其制备方法和应用，旨在通过应用现代纳米制剂技术，将疏水性的吡喹酮首先制成能与水以任意比例混匀的O/W型纳米乳，再将其高度分散到亲水反向凝胶中，制成均一透明、稳定性好、通针性好和和粘度适宜的水性注射液，体外实验表明其具有明显的缓释特性，从而延长其防治动物血吸虫病的功能。上述组合均采用药用可降解材料，不存在刺激性和注射部位病变的问题。

为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为：一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶，所述纳米乳原位凝胶中吡喹酮的含量为1-10mg/g。

进一步的，上述的一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶，所述纳米乳的油相为丙二醇单辛酸酯、乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40和吐温-20，助乳化剂为聚乙二醇-400。

进一步的，上述的一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶，所述吡喹酮纳米乳的制备方法为：将吡喹酮按照110mg/g的质量配比溶于油相丙二醇单辛酸酯，37℃下超声溶解得混合油相；将吐温-20和聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40按照质量比3：1的比例充分混合得乳化剂，按照乳化剂和助乳化剂的质量比2:1，加入助乳化剂聚乙二醇-400，室温下搅拌均匀得混合乳化剂；再按照质量百分比将11.5%混合油相与30%混合乳化剂搅拌混合15min，然后逐滴加入58.5%的蒸馏水，继续搅拌15min，即得吡喹酮纳米乳。

进一步的，上述的一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶，所述原位凝胶的基质为脱乙酰壳聚糖、β-甘油磷酸盐和羟丙甲基纤维素。

进一步的，上述的一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶，所述吡喹酮纳米乳原位凝胶含有如下配比的组分：质量比100-160mg/g的吡喹酮、质量体积比5%-10%的载药纳米乳、质量体积比1.5%-5.5%的脱乙酰壳聚糖、质量体积比10%-20%的β-甘油磷酸盐、质量体积比5%-10%的羟丙甲基纤维素、余量为去离子水。

本发明的第二个目的是提供了上述一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶的制备方法，是按配比量将药用级别的吡喹酮、丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、吐温-20和聚乙二醇-400在无菌环境中搅拌混匀，逐滴加入灭菌注射用水制得澄清透明的纳米乳；在无菌环境中且在低温搅拌下，按配比量将纳米乳加入至脱乙酰壳聚糖、β-甘油磷酸盐和羟丙甲基纤维素组成的原位凝胶的基质中，并混匀，再以灭菌注射用水稀释定容即可。

本发明的第三个目的是提供了上述一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶在制备兽用药物制剂中的应用。

本发明的第四个目的是提供了上述一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶在制备人用药物制剂中的应用。

进一步的，上述的应用，所述吡喹酮纳米乳原位凝胶的制剂类型为注射剂。

本发明中吡喹酮纳米乳原位凝胶既可进一步制成注射剂，或涂于皮肤用于局部或全身治疗，亦可作为含药基质用于贴剂的制备。处方采用药用可降解材料，经过一周的时间药用辅料可在体内自行降解和吸收，无毒副作用。

本发明的有益效果：

本发明将疏水性的吡喹酮首先制成能与水以任意比例混匀的O/W型纳米乳，再将其高度分散到亲水反向凝胶中，制成均一透明、稳定性好、通针性好和和粘度适宜的水性注射液，体外实验表明其具有明显的缓释特性，从而延长其防治动物血吸虫病的功能。此药物组合均采用药用可降解材料，不存在刺激性和注射部位病变的问题。

附图说明

图1为吡喹酮纳米乳原位凝胶体外释放曲线。

具体实施方式

实施例1：

1、吡喹酮纳米乳的制备：

将吡喹酮按照110mg/g的量溶于油相丙二醇单辛酸酯，37℃下超声溶解得混合油相。将吐温-20和聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40按照3：1的比例充分混合得乳化剂，按照乳化剂和助乳化剂的质量比（2:1），加入助乳化剂聚乙二醇-400，室温下搅拌均匀得混合乳化剂。将11.5%混合油相与30%混合乳化剂搅拌混合15min，然后逐滴加入58.5%的蒸馏水，继续搅拌15min，即得吡喹酮纳米乳。

2、吡喹酮纳米乳原位凝胶的制备：

壳聚糖（0.25-0.35g）加入10ml0.10mol/L盐酸中，室温下搅拌24h得壳聚糖溶液(2.5%-3.5%，w/v)。甘油磷酸钠溶于去离子水得甘油磷酸钠溶液（12-18%，w/v），冰浴搅拌下将甘油磷酸钠溶液按体积比1：1的量逐滴加入壳聚糖溶液中，600r/min持续搅拌10min得空白凝胶液。冰浴搅拌下滴加吡喹酮纳米乳，即得含吡喹酮的纳米乳凝胶。

3、纳米乳原位凝胶的体外释药特征：

取2ml凝胶液加入直径2cm的西林瓶，37℃水浴中放置30min至完全胶凝。量取100ml0.5%的十二烷基硫酸钠溶液于自制释放装置中，37℃预热，将凝胶转移至释放装置，用减量称重法计算加入的凝胶重量及加入药量。保持温度37℃，转速100r/min，在规定时间点取样1ml，随即补加1ml预热至37℃的新鲜释放液。210nm波长处，用高效液相色谱法测定药物含量，流动相为甲醇：水（75:25），柱温35℃，流速1.0ml/min，进样量20μl。

体外溶出试验结果表明，纳米乳解决了药物的难溶性问题，吡喹酮释放率大大提高，但是溶出速率过快，且存在突释现象。将其制备成温敏型原位凝胶后，有明显的缓释作用，但是由于凝胶渗出液也存在部分药物，仍有突释现象。为减少吡喹酮的渗出，避免突释效应，往凝胶液中加入适量的羟丙甲基纤维素。加入羟丙甲基纤维素后，凝胶渗出液中吡喹酮的含量减少，从而减轻了突释效应，且缓释作用增强。累计释放36h的累积溶出率百分率为80%-90%。吡喹酮从凝胶中的释放过程更符合Higuchi模型，为骨架型缓释。吡喹酮纳米乳原位凝胶体外释放曲线如图1所示。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶，其特征在于，所述纳米乳原位凝胶中吡喹酮的含量为1-10mg/g。

2.根据权利要求1所述的一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶，其特征在于，所述纳米乳的油相为丙二醇单辛酸酯、乳化剂为聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40和吐温-20，助乳化剂为聚乙二醇-400。

3.根据权利要求2所述的一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶，其特征在于，所述吡喹酮纳米乳的制备方法为：将吡喹酮按照110mg/g的质量配比溶于油相丙二醇单辛酸酯，37℃下超声溶解得混合油相；将吐温-20和聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40按照质量比3：1的比例充分混合得乳化剂，按照乳化剂和助乳化剂的质量比2:1，加入助乳化剂聚乙二醇-400，室温下搅拌均匀得混合乳化剂；再按照质量百分比将11.5%混合油相与30%混合乳化剂搅拌混合15min，然后逐滴加入58.5%的蒸馏水，继续搅拌15min，即得吡喹酮纳米乳。

4.根据权利要求3所述的一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶，其特征在于，所述原位凝胶的基质为脱乙酰壳聚糖、β-甘油磷酸盐和羟丙甲基纤维素。

5.根据权利要求4所述的一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶，其特征在于，所述吡喹酮纳米乳原位凝胶含有如下配比的组分：质量比100-160mg/g的吡喹酮、质量体积比5%-10%的载药纳米乳、质量体积比1.5%-5.5%的脱乙酰壳聚糖、质量体积比10%-20%的β-甘油磷酸盐、质量体积比5%-10%的羟丙甲基纤维素、余量为去离子水。

6.根据权利要求1-5任一所述的一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶的制备方法，其特征在于，是按配比量将药用级别的吡喹酮、丙二醇单辛酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油RH40、吐温-20和聚乙二醇-400在无菌环境中搅拌混匀，逐滴加入灭菌注射用水制得澄清透明的纳米乳；在无菌环境中且在低温搅拌下，按配比量将纳米乳加入至脱乙酰壳聚糖、β-甘油磷酸盐和羟丙甲基纤维素组成的原位凝胶的基质中，并混匀，再以灭菌注射用水稀释定容即可。

7.根据权利要求1-5任一所述的一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶在制备兽用药物制剂中的应用。

8.根据权利要求1-5任一所述的一种用于防治血吸虫病的吡喹酮纳米乳原位凝胶在制备人用药物制剂中的应用。

9.根据权利要求7或8所述的应用，其特征在于，所述吡喹酮纳米乳原位凝胶的制剂类型为注射剂。