CN105801827A - 一种含功能性氯原子的聚（ε-己内酯）及其有机催化制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含功能性氯原子的聚(ε‑己内酯)的有机催化制备方法，它将2‑氯环己酮氧化为α‑氯‑ε‑己内酯(αClεCL)功能单体，选取磷酸二苯酯(DPP)为有机催化剂，室温下催化αClεCL与εCL无规共聚，获得主链含有卤素的PCL。同时，本发明还公开了前述含功能性氯原子的聚(ε‑己内酯)的应用。与现有技术相比，本发明总收率可达70％，且操作简单，易于推广。

Description

一种含功能性氯原子的聚(ε-己内酯)及其有机催化制备方法与应用

技术领域

本发明属于化学领域，具体涉及一种含功能性氯原子的聚(ε-己内酯)及其有机催化制备方法与应用。

背景技术

目前，在被广泛开发的生物可降解聚酯中聚(ε-己内酯)(PCL)作为一种半晶形聚合物，具有良好的热稳定性，最突出的特点是具有较低的玻璃化转变温度，大约为-60℃，也有较低的熔点，大约为70℃，因此在室温下可以达到橡胶态。同时PCL热稳定性(350℃)好于其他聚酯(250℃)，良好的物理机械性能，易加工成形。

PCL在经过生物降解后，最终产物为水和二氧化碳。同时这一类高分子材料具有良好的生物相容性被广泛应用于生物组织工程材料、药物载体材料当中，综合以上特点，该类材料适合在生物医药方面具有很大的开发应用前景。但是，线性脂肪族聚酯主链当中的为疏水性酯键，并且线性聚酯多为半结晶性，缺少功能基团，需要在聚合物分子主链以及末端添加功能化基团，进一步拓展其应用范围。

在线性聚酯的改性研究中，聚(ε-己内酯)改性是目前比较热门的研究领域，为了进一步拓展聚酯的应用范围，我们需要合成一些具有功能基团的聚酯，Lenoir等人以α-氯环己酮为原料与3-氯过氧苯甲酸发生Baeyer-Villiger氧化重排反应，直接得到α-氯-ε-己内酯单体，在环状引发剂2,2-二丁基-2-锡-1,3-二氧庚烷催化下与ε-己内酯(CL)发生无规共聚得到带有氯的环状PCL，利用该中间体产物做原子转移自由基聚合(ATRP)接枝两性共聚物，由于Lenoir等人的方法只适合合成环状带有氯的环状PCL，同时使用2,2-二丁基-2-锡-1,3-二氧庚烷会导致产物金属残留，不适合应用于生物医药方面的研究领域。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种含功能性氯原子的聚(ε-己内酯)，以解决现有的线性聚酯大多缺少功能基团的问题。

本发明还要解决的技术问题是提供上述功能性氯原子的聚(ε-己内酯)的有机催化制备方法。

本发明最后要解决的技术问题是提供上述功能性氯原子的聚(ε-己内酯)的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种含功能性氯原子的聚(ε-己内酯)的有机催化制备方法，它包括如下步骤：

(1)将2-氯-过氧苯甲酸溶于有机溶剂后加入2-氯环己酮，氮气保护下进行反应；反应完成后将所得混合体系在冷冻后，进行抽滤(去除白色固体)，取液体部分经洗涤、干燥、过滤和减压蒸馏后，得到α-氯-ε-己内酯单体粗品；α-氯-ε-己内酯单体粗品在真空下减压蒸馏，即得α-氯-ε-己内酯单体；

(2)将步骤(1)中制备得到的α-氯-ε-己内酯单体、ε-己内酯单体、引发剂、催化剂混合后反应，反应完成后将所得混合体系用甲醇沉淀，取固体部分干燥后，即得含功能性氯原子的聚(ε-己内酯)。

步骤(1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯，优选二氯甲烷。

步骤(1)中，2-氯-过氧苯甲酸和2-氯环己酮的摩尔用量比为91：72～85。

步骤(1)中，反应温度为25～50℃，反应时间为72～120h，优选反应条件为25℃下反应96h。

步骤(1)中，冷冻方法为将反应完成后所得的混合体系在-20℃下冷冻4h。

步骤(1)中，洗涤方法为将抽滤所得液体部分用饱和硫代硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液(pH小于9)分别洗涤三次后，再依次用饱和氯化钠水溶液和去离子水洗涤。

步骤(1)中，干燥方法为用无水硫酸钠干燥。

步骤(1)中，第一次减压蒸馏的条件为98℃，压力0.001～0.009mbar，第二次减压蒸馏的条件为135℃，压力0.001～0.009mbar。

步骤(2)中，所述的催化剂为磷酸二苯酯，所述的引发剂为苯甲醇。

步骤(2)中，步骤(2)中，α-氯-ε-己内酯单体、ε-己内酯单体、引发剂、催化剂的摩尔比为5：0～150：0.015～1：0.015～1。；该反应体系为本体反应，不需要溶剂。

其中，上述用量比中，

当ε-己内酯单体为0时，可制备得到聚α-氯-ε-己内酯；

当ε-己内酯单体为1～150时，制备得到含功能性氯原子的聚(ε-己内酯)。

步骤(2)中，反应温度为25～50℃，反应时间为72～120h，优选反应条件为25℃下反应72h。

步骤(2)中，干燥方法为真空下25℃干燥。

上述任意一项制备得到的含功能性氯原子的聚(ε-己内酯)也在本发明的保护范围之内。

其中，上述含功能性氯原子的聚(ε-己内酯)为线性聚酯，数均分子量为5600～15000g/mol。

所得到产物含功能性氯原子的聚(ε-己内酯)的单个聚酯分子中，α-氯-ε-己内酯单体的个数占单个聚酯分子中单体总个数的4.3～100.0％。

上述含功能性氯原子的聚(ε-己内酯)在制备改性聚(ε-己内酯)中的应用也在本发明的保护范围之内。

其中，所述的改性聚(ε-己内酯)包括甲基丙烯酸甲酯接枝改性聚(ε-己内酯)和甲基丙烯酸羟乙酯接枝改性聚(ε-己内酯)。

其中，在制备改性聚(ε-己内酯)中，优选Cu(0)/Me₆-TREN作为催化体系。

有益效果：

与现有技术相比，本发明具有如下优势：

1、两性的聚酯接枝共聚物具有良好的生物相容性、生物可降解性，在溶液环境下具有组装性能等特点，可以作为药物载体在生物医药领域得到广泛的应用；其中，含有氯原子为功能基团的聚酯作为一种重要的中间体聚酯，可以通过接枝改性得到两亲性的聚合物，本发明通过2-氯环己酮为原料出发，合成α-氯-ε-己内酯后通过开环聚合得到相应目标氯原子含量的线性聚(ε-己内酯)，，然后对该中间体聚合物进行接枝改性，得到两性的聚酯接枝共聚物，使该类在生物医药方面的应用范围进一步得到拓展。

2、以3-氯过氧苯甲酸为氧化剂，通过Baeyer-Villiger反应，将2-氯环己酮氧化为α-氯-ε-己内酯(αClεCL)功能单体后处理只需通过萃取、减压蒸馏可以获得大量该功能单体，反应产物总收率约70％。

3、只需要常见的引发剂苯甲醇和常见的有机酸磷酸二苯酯催化剂，在室温下催化得到线性含有功能氯原子的聚(ε-己内酯)，中间体聚合物分子量范围5,600-15,000g/mol，所得到产物含功能性氯原子的聚(ε-己内酯)的单个聚酯分子中，α-氯-ε-己内酯单体的个数占单个聚酯分子中单体总个数的4.3～100.0％。

4、以Cu(0)/Me₆-TREN为催化体系，催化含卤素PCL引发甲基丙烯酸甲酯(MMA)和甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)发生单电子转移活性自由基聚合(SET-LRP)，成功对线性聚(ε-己内酯)进行接枝改性，该聚合物在药物控释等生物医学领域可能具有应用前景。

附图说明

图1为聚(ε-己内酯-co-α-氯-ε-己内酯)的¹H NMR谱图；

图2为聚(α-氯-ε-己内酯)的¹H NMR谱图；

图3为聚(ε-己内酯-g-甲基丙烯酸羟乙酯)的¹H NMR谱图；

图4为聚(ε-己内酯-g-甲基丙烯酸羟乙酯)的¹H NMR谱图。

具体实施方式

实施例1 P(εCL-co-αClεCL)的合成

α-氯-ε-己内酯单体的合成：

取500ml带玻璃节门的反应瓶，称2-氯-过氧苯甲酸(mCPBA，36.48g，179.6mmol)加入反应瓶中。连接Schkenk系统连续抽换气三次。加入二氯甲烷250ml，混合均匀。用注射器量取2-氯环己酮(20ml，175.1mmol)加入反应器瓶中混合均匀，在高纯氮气保护下反应96h，25℃；

反应结束后，将反应液放入-20℃冰箱冷冻4h后，抽滤以除去白色固体。将滤液分别先后用饱和硫代硫酸钠溶液、碳酸氢钠溶液洗涤三次。注意在用碳酸氢钠溶液PH值不大于9。用分别用饱和氯化钠溶液、去离子水洗涤。用无水硫酸钠干燥，过滤得到有机相溶液，在减压蒸馏下除去溶剂，得到淡黄色油状液体；

将粗产物油状液体抽真空2h后加热减压蒸馏，得到无色透明液体α-氯-ε-己内酯19.5g，收率70％并且在保护氮气下密闭储存。将产物做¹H NMR检测分析。

P(εCL-co-αClεCL)的合成：

取10ml聚合反应瓶，连接Schlenk系统烘烤抽换气三次除水，在手套箱中加入催化剂，磷酸二苯酯(DPP，146.3mg，0.58mmol，1equiv.)。在密闭反应瓶中加入无水苯甲醇(60μL，0.58mmol，1equiv.)，称无水ε-己内酯(3.33g，29.2mmol，50equiv.)、α-氯-ε-己内酯(0.45g，2.65mmol，30equiv.)混合均匀后加入聚合反应瓶中。在水浴25℃下反应72h，用冷甲醇沉淀得到淡黄色固体，将固体真空干燥后，做¹H NMR检测。收率85％。

如图1所示，选取反应条件：[εCL]/[αClεCL]/[BnOH]＝50:4.5:1，DPP催化，本体25℃，72h的产物。选取氘代氯仿溶剂，做¹H NMR检测。在7.35ppm处的多重峰对应引发剂苯环上的质子信号，在5.11ppm处的单峰为引发剂苄基上亚甲基的质子信号。在3.67ppm处的三重峰对应产物末端羟基邻位亚甲基上质子信号。在4.06ppm处三重峰对应α-氯-ε-己内酯开环聚合后酯键烷氧基邻位亚甲基上质子信号。4.10ppm至4.30ppm处的两组多重峰分别对应连接氯原子碳上的质子信号、ε-己内酯开环聚合后酯键烷氧基邻位亚甲基上质子信号。1.30ppm至1.80ppm上两组多重峰对应α-氯-ε-己内酯、ε-己内酯开环聚后其他亚甲基上的质子信号。通过该图，f处与g处比值为末端含有苄基聚酯产物含量，H_f/H_g×100％＝Bn％。通过计算质子积分值H_a’、H_e、H_e’、H_a得到邻氯己内酯单体引入率，((H_a’-(H_e+H_e’+H_a))×2/3)/((H_a’-(H_e+H_e’+H_a))×2/3+H_a’)＝αClεCL％。聚合度与数均分子量计算方法：DP＝((((H_e+H_e’+H_a)-H_a’)×2/3)+H_a’)/H_f，M_{n NMR}＝108+114×DP+DP×αClεCL％×(148-114)。通过核磁共振氢谱得到反应条件：[εCL]/[αClεCL]/[BnOH]＝50:4.5:1，DPP催化，本体25℃，72h产物αClεCL％＝8.3％，M_{n NMR}＝7,770。

为了证明该催化体系能够将αClεCL成功聚合，设计αClεCL均聚实验。

P(αClεCL)的合成：

取10ml聚合反应瓶，连接Schlenk系统烘烤抽换气三次除水，在手套箱中加入催化剂，磷酸二苯酯(DPP，146.3mg，0.58mmol，1equiv.)。在密闭反应瓶中加入无水苯甲醇(60μL，0.58mmol，1equiv.)，称α-氯-ε-己内酯(3g，17.5mmol，30equiv.)混合均匀后加入聚合反应瓶中。在水浴25℃下反应72h，用冷甲醇沉淀得到淡黄色液体，将液体真空干燥后，做¹H NMR检测。收率65％。

如图2所示，选取反应条件：[αClεCL]/[BnOH]＝30:1，DPP催化，本体25℃，72h的产物。选取氘代氯仿溶剂，做¹H NMR检测。在7.35ppm处的多重峰对应引发剂苯环上的质子信号，在5.20ppm处的单峰为引发剂苄基上亚甲基的质子信号。在3.67ppm处的三重峰对应产物末端羟基邻位亚甲基上质子信号。4.00ppm至4.40ppm处的两组多重峰依次对α-氯-ε-己内酯开环聚合后酯键中烷氧基旁亚甲基上质子信号、α-氯-ε-己内酯开环聚合连接氯原子碳上质子信号。1.20ppm至2.20ppm处的多重峰为α-氯-ε-己内酯开环聚合后其他亚甲基上质子信号。通过该图，g处与f处比值为末端含有苄基聚酯产物含量，H_g/H_f×100％＝Bn％。通过计算质子积分值H_f、H_e、H_a得到产物聚(α-氯-ε-己内酯)聚合度DP。聚合度与数均分子量计算方法：DP＝((H_e+H_a)×2/3)/H_f,M_{n NMR}＝108+DP×148。通过核磁共振氢谱得到反应条件：[αClεCL]/[BnOH]＝30:1，DPP催化，本体25℃，72h产物，M_{n NMR}＝6,050。

实施例2

PCL由甲基丙烯酸甲酯接枝改性：

取10ml聚合反应瓶，连接Schlenk烘烤抽换气三次除水，在手套箱中加入干燥固体聚(ε-己内酯-co-α-氯-ε-己内酯)(0.5g，Cl含量0.7mmol/g×0.5g)、铜粉(5.6mg，0.0875mmol)，连接Schlenk系统抽真空、充氩气三次后，在密闭反应瓶中加入DMF(4ml)，混合均匀后加入三(2-二甲氨基乙基)胺(Me₆-TREN，20μL，0.0875mmol)、甲基丙烯酸甲酯(MMA，1.5ml，14.7mmol)混合均匀后，在水浴30℃下反应16h后，用乙醚沉淀，在室温下真空干燥12h，得到白色固体。将固体用DMF溶解，乙醚沉淀三次以后，室温下真空干燥，以氘代丙酮为溶液做¹H NNMR表征。

如图3所示，选取平均每个聚合物分子链中聚(α-氯-ε-己内酯)在整个分子链中的百分比含量，即αClεCL％＝8.2％，Mn＝7,770，

[MMA]/[Cl]/[Cu_o]/[Me₆-TREN]＝42:1:0.25:0.25，30℃，反应6h。聚甲基丙烯酸甲酯甲氧基质子信息对应3.5ppm处单峰，MMA单体聚合后，重复链节上甲基质子对应0.6ppm-1.0ppm处的两组单峰，重复链节上亚甲基质子对应1.95ppm处的多重峰。聚(ε-己内酯-co-α-氯-ε-己内酯)接枝聚合后，酯键中羰基碳邻位次甲基质子与亚甲基质子对应3.94ppm处的三重峰，酯键中氧原子邻位亚甲基对应2.25ppm处的三重峰。聚酯重复链节中其他亚甲基对应1.2-1.8ppm处的三组多重峰。

PMMA平均接枝聚合度：

DP_PMMA＝2/3×H_i/((H_e+e’/H_g)×2×αClεCL％)，DP_PMMA＝23

接枝聚合物数均分子量：

M_{n NMR}＝108+114×(H_e+e’/H_g)+DP_PMMA×(H_e+e’/H_g)×αClεCL％×100，M_{n NMR}＝38,240。

实施例3：PCL由甲基丙烯酸羟乙酯接枝改性：

取10ml聚合反应瓶，连接Schlenk烘烤抽换气三次除水，在手套箱中加入干燥固体聚(ε-己内酯-co-α-氯-ε-己内酯)(0.46g，氯含量0.45mmol/g×0.5g)、铜粉(3.46mg，0.0525mmol)，连接Schlenk系统抽真空、充氩气三次后，在密闭反应瓶中加入DMF(1.5ml)，混合均匀后加入三(2-二甲氨基乙基)胺(Me₆-TREN，12μL，0.0525mmol)、2-羟基乙基甲基丙烯酸酯(HEMA，1.5ml，11.05mmol)混合均匀后，在水浴30℃下反应48h后，用乙醚沉淀，在室温下真空干燥12h，得到白色固体。将固体用DMF溶解，乙醚沉淀三次以后，室温下真空干燥，以氘代丙酮为溶液做¹H NNMR表征。

如图4所示，选取平均每个聚合物分子链中聚(α-氯-ε-己内酯)在整个分子链中的百分比含量，即αClεCL％＝5.2％，Mn＝7,750，[HEMA]/[Cl]/[Cu_o]/[Me₆-TREN]＝18:1:0.25:0.25，30℃，反应48h。聚甲基丙烯酸羟乙酯中羟乙基上亚甲基质子k、i分别对应3.75ppm、4.05ppm处单峰，HEMA单体聚合后，重复链节上甲基质子对应0.6ppm-1.0ppm处的两组单峰，重复链节上亚甲基质子对应1.95ppm处的多重峰。聚(ε-己内酯-co-α-氯-ε-己内酯)接枝聚合后，酯键中羰基碳邻位次甲基质子与亚甲基质子对应3.94ppm处的三重峰，酯键中氧原子邻位亚甲基对应2.25ppm处的三重峰。聚酯重复链节中其他亚甲基对应1.2-1.8ppm处的三组多重峰。

PHEMA平均接枝聚合度：

DP_PHEMA＝H_k/((H_e+e’/H_g)×2×αClεCL％)，DP_PHEMA＝6

接枝聚合物数均分子量：

M_{n NMR}＝108+114×(H_e+e’/H_g)+DP_PHEMA×(H_e+e’/H_g)×αClεCL％×130，M_{n NMR}＝14,020。

Claims (10)

1.一种含功能性氯原子的聚(ε-己内酯)的有机催化制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：

(1)将2-氯-过氧苯甲酸溶于有机溶剂后加入2-氯环己酮，氮气保护下进行反应；反应完成后将所得混合体系在冷冻后，进行抽滤，取液体部分经洗涤、干燥、过滤和减压蒸馏后，得到α-氯-ε-己内酯单体粗品；α-氯-ε-己内酯单体粗品在真空下减压蒸馏，即得α-氯-ε-己内酯单体；

(2)将步骤(1)中制备得到的α-氯-ε-己内酯单体、引发剂、催化剂和ε-己内酯单体混合后反应，反应完成后将所得混合体系用甲醇沉淀，取固体部分干燥后，即得含功能性氯原子的聚(ε-己内酯)。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为二氯甲烷或乙酸乙酯。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，2-氯-过氧苯甲酸和2-氯环己酮的摩尔用量比为91：72～85。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，25～50℃，反应时间为72～120h。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的催化剂为磷酸二苯酯，所述的引发剂为苯甲醇。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，α-氯-ε-己内酯单体、ε-己内酯单体、引发剂、催化剂的摩尔比为5：1～150：0.015～1：0.015～1。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，反应温度为25～50℃，反应时间为72～120h。

8.权利要求1～7中任意一项制备得到的含功能性氯原子的聚(ε-己内酯)。

9.权利要求8所述的含功能性氯原子的聚(ε-己内酯)在制备改性聚(ε-己内酯)中的应用。

10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的改性聚(ε-己内酯)包括甲基丙烯酸甲酯接枝改性聚(ε-己内酯)和甲基丙烯酸羟乙酯接枝改性聚(ε-己内酯)。