CN105769751A - 一种埃普利诺菌素乳剂凝胶及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种埃普利诺菌素((Eprinomectin，EPR)乳剂凝胶，其将EPR制成水包油型乳剂以提高其水溶性，有效增加EPR的分散度和载药量，并且为了进一步提高乳剂的稳定性，将EPR乳剂与凝胶混合制备乳剂凝胶剂。该EPR乳剂凝胶提高了EPR的水溶性，有效增加EPR的分散度和载药量，具备较高的稳定性，并且其具备良好的粘附性能，与EPR混悬剂相比，其能够持续透过大鼠皮肤，并且具有较快的透皮速率。

Description

一种埃普利诺菌素乳剂凝胶及其制备方法
技术领域
本发明属于兽药制剂技术领域，具体涉及一种埃普利诺菌素乳剂凝胶及其制备方法。
背景技术
埃普利诺菌素(Eprinomectin，EPR)是一种新型、高效抗寄生虫药物，已被广泛应用于农药、兽药、卫生用药和人药。研究表明EPR经口、经皮肤、经皮下吸收良好，并能广泛分布于全身各组织，有效杀灭体内的线虫和外寄生虫。这就为EPR多种剂型(如片剂、粉剂、口服液、注射剂、浇泼剂等)的研究开发提供了可能。但迄今为止，已商品化的EPR制剂仅为Merial公司的浇泼剂。为了充分发挥EPR的应用潜力，需要对EPR的制剂进行系列研究。目前，阿维菌素类药物之所以被如此广泛应用，不仅与其优越的抗寄生虫特性有关，而且与可适用于各种情况下使用的丰富的制剂品种有关。已被广泛使用的伊维菌素(IVM)有二十多种制剂，其中口服液、预混剂、片剂、普通注射液、油注射液、混悬剂、缓释大丸剂是常用的制剂。而EPR至今为止只有一种制剂——浇泼齐U，它的用量为0.5mg/kg，此制剂已在美国、欧共体、新西兰、澳大利亚、阿根廷等国批准上市，已在奶牛、肉牛和奶山羊等动物中应用。国内EPR制剂研究刚起步，尚无商品化产品。因此为了充分挖掘EPR的应用潜力和方便用药，很有必要开发适用于各种情况下使用的多种制剂。
发明内容
由于埃普利诺菌素为一种16元环的大环内酯类抗生素，溶于甲醇、乙醇、1，2-丙二醇、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸异丙酯和己烷等，几乎不溶于水。因此本发明将EPR制成水包油型乳剂以提高其水溶性，有效增加EPR的分散度和载药量，并且为了进一步提高乳剂的稳定性，将EPR乳剂与凝胶混合制备乳剂凝胶剂。本发明制备得到的EPR乳剂凝胶作为动物用抗寄生虫药物，其具有良好的粘附性能。
本发明提供了一种埃普利诺菌素乳剂凝胶，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：
埃普利诺菌素(EPR)1-15份，吐温800.5-10份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)0.5-10份，蓖麻油2-30份，水适量，卡波姆适量。
进一步地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：
埃普利诺菌素(EPR)10-15份，吐温805-10份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)5-10份，蓖麻油25-30份，水适量，卡波姆适量。
更进一步地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：
埃普利诺菌素(EPR)5份，吐温803份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)3份，蓖麻油10-11份，水适量，卡波姆适量。
优选地，它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：
埃普利诺菌素(EPR)0.55g，吐温800.33g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)0.33g，蓖麻油1.19g，水适量，卡波姆适量。
本发明还提供了上述埃普利诺菌素乳剂凝胶的制备方法，其包括如下步骤：
①油相的制备：称取处方量的EPR至合适的茄形瓶中，加无水乙醇超声溶解后，加入处方量的蓖麻油，在40℃水浴中混合均匀后，38℃减压旋蒸20min，得到油相；
②水相的制备：称取处方量的吐温80，labrasol和水，混合均匀后得到水相；
③乳剂的制备：将水相缓慢加入油相中，边加边进行磁力搅拌，得到初乳，混合后在8000rpm/min的转速下进行高速剪切6min，得到终乳；
④凝胶基质的制备：称取卡波姆适量溶胀在一定量的水中，得到卡波姆的凝胶基质；
⑤乳剂凝胶的制备：取终乳加入到凝胶基质中，加水，搅拌均匀，用氢氧化钠水溶液调节PH至6-7，即得埃普利诺菌素乳剂凝胶。
进一步地，上述制备方法包括如下步骤：
①油相的制备：称0.55gEPR至合适的茄形瓶中，加1ml无水乙醇超声溶解后，加入1.19g蓖麻油，在40℃水浴中混合均匀后，38℃减压旋蒸20min，得到油相；
②水相的制备：称取0.33g吐温80，0.33glabrasol和水7.6g，混合均匀后得到水相；
③乳剂的制备：将水相缓慢加入油相中，边加边进行磁力搅拌，得到初乳，混合后在8000rpm/min的转速下进行高速剪切6min，得到终乳；
④凝胶基质的制备：称取0.5g卡波姆溶胀在约21.2g水中，得到卡波姆的凝胶基质；
⑤乳剂凝胶的制备：分别取终乳1g加入到1g、2g、4.24g的凝胶基质中后，分别加水至11g，搅拌均匀，用氢氧化钠水溶液调节PH至6-7，得到3份粘度不同的乳剂凝胶A，B，C。
本发明还提供上述埃普利诺菌素乳剂凝胶在制备作为动物用抗寄生虫药物中的用途。
本发明制备得到了一种EPR乳剂凝胶，其将EPR制成水包油型乳剂并将EPR乳剂与凝胶混合制备乳剂凝胶剂。该EPR乳剂凝胶提高了EPR的水溶性，有效增加EPR的分散度和载药量，具备较高的稳定性，并且其具备良好的粘附性能，与EPR混悬剂相比，其能够持续透过大鼠皮肤，并且具有较快的透皮速率。
附图说明
图13份粘度不同的乳剂凝胶A，B，C的外观，其中A含1g凝胶基质，B含2g凝胶基质，C含4.24g凝胶基质；
图2粘附力测定装置
图3EPR乳剂凝胶累计渗透释放图
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
下述实施例中，终产品埃普利诺菌素乳剂凝胶剂中活性成分EPR均采用HPLC法测定，色谱条件如下：
色谱柱：RedClassicalC185um150*4.6mm(FeiniGeninstrument)
流动相：乙腈∶水75∶25
流速：1.0mL/min
柱温：30℃
检测波长：245nm
进样体积：20uL
实施例1：
1.1埃普利诺菌素(EPR)乳剂凝胶的制备：
处方：EPR0.55g，吐温800.33g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)0.33g，蓖麻油1.19g，水适量，卡波姆适量
工艺：
①油相的制备：称取处方量的EPR至合适的茄形瓶中，加1ml无水乙醇超声溶解后，加入处方量的蓖麻油，在40℃水浴中混合均匀后，38℃减压旋蒸20min，得到油相。
②水相的制备：称取处方量的吐温80，labrasol和水7.6g，混合均匀后得到水相。
③乳剂的制备：将水相缓慢加入油相中，边加边进行磁力搅拌，得到初乳。混合后在8000rpm/min的转速下进行高速剪切6min，得到终乳。
④凝胶基质的制备：称取0.5g卡波姆溶胀在约21.2g水中，得到卡波姆的凝胶基质。
⑤乳剂凝胶的制备：分别取终乳1g加入到1g、2g、4.24g的凝胶基质中后，分别加水至11g，搅拌均匀，用氢氧化钠水溶液调节PH至6-7，得到3份粘度不同的乳剂凝胶A，B，C。
1.2外观考察
A、B、C均为乳白色乳状凝胶；A具有良好的流动性；B具有一定的流动性；C几乎不具有流动性，为半固体状态，并且其均具有良好的稳定性。
实施例2：EPR乳剂凝胶体外粘附力测定
①制备新鲜小鼠皮肤，置-20℃冰箱中贮存，备用。
②取出贮存的皮肤，放在生理盐水中解冻，取出，滤纸吸干，将两块皮肤(1.8cmx1.8cm)用502胶分别粘附于两载玻片a、b表面。
④称取适量凝胶，均匀涂抹于a载玻片的皮肤上，使a与b载玻片紧密接触。
⑤在a载玻片上施加100g压力(100g砝码)，维持10s。如图2所示，将a载玻片固定，在b载玻片上系一塑料袋，通过输液瓶以2滴/秒的速度向塑料袋中加水，当a、b载玻片分开，立即停止加水。
⑥称取水和载玻片b的总质量m(g)，按f粘附力(g/cm2)f＝m/r2(r为1.8cm)计算单位面积的粘附力。(向大雄，李焕德，罗杰英，张杰，袁红波.葛根总黄酮生物粘附性缓释片体外组织粘附力及释放度研究[J].中国药房，2002，08：11-13.)
表1不同粘度的EPR乳剂和乳剂凝胶的粘附力(g/cm2)
注：-：乳剂粘附力过小无法测定。
*：凝胶A与凝胶B粘附力比较，P<0.01；凝胶A与凝胶C粘附力比较，P＜0.01；凝胶B与凝胶C粘附力比较P＜0.01。
实验结果表明，随着凝胶基质用量的增加，EPR乳剂凝胶的体外粘附力明显增加，具有良好的粘附性能。
实施例3：EPR乳剂凝胶体外透皮实验
3.1鼠皮的制备
取小鼠，脱颈处死，剪去腹部正中线两侧的鼠毛，再用剃须刀剃净绒毛后迅速剥皮，小心剔除皮下脂肪及组织，用滤纸擦拭干净，得离体鼠皮，放入冰箱(-20℃)冷冻保存。
3.2渗透扩散装置及试验方法
将制备好的离体皮肤固定于Franz扩散池的供给池与接受池之间，角质层面向供给池，有效透皮面积为2.27cm2。称取适量的EPR乳剂凝胶(EPR混悬剂作为对照)涂于鼠皮角质层。接收液为6.50mL30％甲醇/生理盐水，磁力搅拌速度约为500r/min，水浴温度为37℃。分别于1，2，4，6，8，10，12h取样，每次将接收池中的液体全部取出，同时补加30％甲醇/生理盐水。样品溶液用0.22μm滤膜过滤，HPLC测定其中EPR的含量，并计算累积渗透量Qn(μg/cm2)，其结果见表2。以Qn对时间t作线性回归，结果见图3。由图3可得出，EPR乳剂凝胶中EPR能持续透过大鼠皮肤，其透皮曲线方程为Qn＝1.05t-1.31，r2＝0.957；透皮速率Js为1.05μg/(cm2·h)。而作为对照的EPR混悬剂的透皮曲线方Qn＝0.14t+0.071，r2＝0.951；透皮速率Js为0.14μg/(cm2·h)。
表2EPR乳剂凝胶累计渗透量

Claims (7)

1.一种埃普利诺菌素乳剂凝胶，其特征在于：它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：
埃普利诺菌素(EPR)1-15份，吐温800.5-10份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)0.5-10份，蓖麻油2-30份，水适量，卡波姆适量。
2.根据权利要求1所述的埃普利诺菌素乳剂凝胶，其特征在于：它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：
埃普利诺菌素(EPR)10-15份，吐温805-10份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)5-10份，蓖麻油25-30份，水适量，卡波姆适量。
3.根据权利要求1所述的埃普利诺菌素乳剂凝胶，其特征在于：它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：
埃普利诺菌素(EPR)5份，吐温803份，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)3份，蓖麻油10-11份，水适量，卡波姆适量。
4.根据权利要求1-3任一项所述的埃普利诺菌素乳剂凝胶，其特征在于：它是由下述重量配比的原辅料制备而成的药物制剂：
埃普利诺菌素(EPR)0.55g，吐温800.33g，辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(labrasol)0.33g，蓖麻油1.19g，水适量，卡波姆适量。
5.一种制备权利要求1-4任一项所述的埃普利诺菌素乳剂凝胶的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
①油相的制备：称取处方量的EPR至合适的茄形瓶中，加无水乙醇超声溶解后，加入处方量的蓖麻油，在40℃水浴中混合均匀后，38℃减压旋蒸20min，得到油相；
②水相的制备：称取处方量的吐温80，labrasol和水，混合均匀后得到水相；
③乳剂的制备：将水相缓慢加入油相中，边加边进行磁力搅拌，得到初乳，混合后在8000rpm/min的转速下进行高速剪切6min，得到终乳；
④凝胶基质的制备：称取卡波姆适量溶胀在一定量的水中，得到卡波姆的凝胶基质；
⑤乳剂凝胶的制备：取终乳加入到凝胶基质中，加水，搅拌均匀，用氢氧化钠水溶液调节PH至6-7，即得埃普利诺菌素乳剂凝胶。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：制备方法包括如下步骤：
①油相的制备：称0.55gEPR至合适的茄形瓶中，加1ml无水乙醇超声溶解后，加入1.19g蓖麻油，在40℃水浴中混合均匀后，38℃减压旋蒸20min，得到油相；
②水相的制备：称取0.33g吐温80，0.33glabrasol和水7.6g，混合均匀后得到水相；
③乳剂的制备：将水相缓慢加入油相中，边加边进行磁力搅拌，得到初乳，混合后在8000rpm/min的转速下进行高速剪切6min，得到终乳；
④凝胶基质的制备：称取0.5g卡波姆溶胀在约21.2g水中，得到卡波姆的凝胶基质；
⑤乳剂凝胶的制备：分别取终乳1g加入到1g、2g、4.24g的凝胶基质中后，分别加水至11g，搅拌均匀，用氢氧化钠水溶液调节PH至6-7，得到3份粘度不同的乳剂凝胶A，B，C。
7.权利要求1～4任意一项所述埃普利诺菌素乳剂凝胶在制备作为动物用抗寄生虫药物中的用途。
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