CN103705530A - 一种含有乙酰氨基阿维菌素的浇泼剂组方及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有乙酰氨基阿维菌素的浇泼剂组方及其制备方法，包括固体分散体，稀释剂、抗氧化剂和透皮剂，经特殊工艺制备成的白色或类白色粘稠膏剂。本发明具有制备工艺简单、质量恒定、含量稳定、易于使用等优点。与注射剂相比，此剂型较为粘稠且涂布于皮肤，所以具有释放缓慢，作用时间长，使用方便，可以防治体内体外寄生虫等优点。

Description

一种含有乙酰氨基阿维菌素的浇泼剂组方及其制备方法

技术领域

本发明属于兽药制剂领域，特别涉及一种含有乙酰氨基阿维菌素的浇泼剂组方及其制备方法。

背景技术

外寄生虫和线虫是奶牛养殖中很常见的寄生虫病，国内外调查结果表明，奶牛寄生虫感染率超过50%。寄生虫感染不仅会影响奶牛的产奶量、增加其它疾病的发病率，而且还会降低牛奶的乳脂率、降低牛奶的品质，给养牛业造成重大经济损失。在美国，胃肠道线虫每年给养牛业（包括奶牛和肉牛）造成的直接经济损失超过20亿美元，外寄生虫给家畜（主要是牛、羊）造成的直接经济损失超过30亿美元。

阿维菌素类药物是目前使用最为广泛的抗寄生虫药物，具有广谱的抗线虫和外寄生虫作用。目前阿维菌素类药物共有5种：爱比菌素、多拉菌素、伊维菌素、塞拉菌素和爱普利诺菌素（即乙酰氨基阿维菌素）。前4中药物由于奶/血分配系数高（如伊维菌素的奶血分配系数为1.1）、在奶牛中残留量很高，而且残留时间也很长，因此这些药物应用于泌乳期奶牛时需要35d以上的休药期。由于残留量高，这些阿维菌素类药物或被禁止用于泌乳期奶牛或被拒绝使用，因此，在乙酰氨基阿维菌素研制出以前，阿维菌素类药物在防治奶牛线虫和外寄生虫方面一直是空白。

乙酰氨基阿维菌素是Merck公司于1994年开发的一种新型阿维菌素类药物，是将Avermectin B1 4引入一个乙酰胺基而成。乙酰氨基阿维菌素抗虫谱和其他阿维菌素类药物类似，但活性高于其它阿维菌素类药物。尤为重要的是乙酰氨基阿维菌素的乳/血浓度比很低，因此，乙酰氨基阿维菌素可以用于所有奶牛，包括泌乳期的奶牛，且不需要休药期。

现有技术中的浇泼剂，其主药大多为伊维菌素，莫西克汀，多拉菌素等，但是这些药物对于泌乳期的奶牛来说，停药期和弃乳期都非常长，而且采集的乳汁中可能有药物残留，此组方选用的乙酰氨基阿维菌素是可以用在泌乳期奶牛的，无停药期和弃乳期，不必担心乳中的药残会超标；公开的部分专利组方中选用的介质是乙醇，而且需要加热到40℃，这种处理方式在配制过程中留有安全隐患，组方中乙醇含量较高则在运输中也会有安全问题的，有些浇泼剂久置后分层，很难摇匀，制剂颗粒较大，使用后引起动物不适等多种问题，本组方在配制过程中很安全，其成品在运输过程中也不会有安全隐患，在实际使用过程中也非常的方便，不会引起不适感等诸多问题。

“多拉菌素浇泼剂及其制备方法（公开号：101401782；公开日：2009年04月08日）”的剂型为浇泼剂，该溶液剂配制工艺中需要加热乙醇，存在制备工艺安全性问题，运输储存要求高等缺点。

“爱比菌素浇泼剂（公开号：1137379；公开日：1996年12月11日）”其工艺组方中依然含有大于40%的乙醇，制备过程需要考虑安全性，运输中的条件要求高等缺点。

发明内容

基于上述原因，本发明提供了一种能有效治疗奶牛乳房炎的复方灌注剂，其处方组成为：

所述稀释剂选自大豆油、分馏椰子油、白矿油、吐温80、司班80、油酸乙酯中的一种或一种以上组合。

所述固体分散载体选自辛癸酸丙二醇酯、辛癸酸丙三醇酯、辛癸酸季戊四醇酯中的一种或一种以上组合。

所述抗氧化剂选自BHT，BHA，PG，TBHQ中的一种或一种以上组合。

所述透皮剂选自十四烷基硫酸钠，薄荷醇，癸基甲基亚砜、氮酮中的一种或一种以上组合。

其制备包括如下技术步骤:

(1) 将固体分散载体和稀释剂二者混合，搅拌均匀，加热至二者完全融合；

(2) 将所得混合液冷却至25℃，无菌条件下，在其中加入乙酰氨基阿维菌素，抗氧化剂，透皮剂，混合均匀；

(3) 将最后粘稠的混悬液无菌密封包装， 即得成品。

本发明主药是乙酰氨基阿维菌素，它的抗虫谱很广，对绝大多数线虫和节肢昆虫的幼虫和成虫有很好的效果，对古柏线虫、辐射食道口线虫和蛇行毛圆线虫的杀灭作用强于伊维菌素，是高效、广谱、低残留的兽用新一代祛虫药物；本制剂主要用于防治(尤其产乳期)的畜类虱、螨等各种体内外寄生虫，应用于奶牛和肉牛时无需休药期。而且本组方无乙醇等易燃有机试剂，在配制过程中无需对易燃物质进行加热，配制过程安全，另外本制剂使用方便，无需专业人员辅助。

本发明的有益效果是：

1、本发明为粘稠膏状制剂，在使用后可以在背部形成一层粘稠的制剂涂层，可以防止蝇疽、螨等体外寄生虫再次感染动物；

2、本发明为油性制剂，长时间放置不会分层，使用前不需要振摇，随温度变化不大，可以保证产品中药物含量的均匀性，粒度均一性等，并且本制剂作用时间长、不需要停药期、生物利用度高、使用方便、不需要专业人员辅助；

3、与液体制剂相比，本发明稳定性更好，由于无论在制造还是在贮存过程中，都没有乙醇，所以在配制和贮存的过程中安全性都很高，并且包装严密，避免与空气和湿气接触，因而制剂更加稳定。此制剂在使用后经过透皮吸收，作用时间长，有中长效保护的效果。

4、本发明为单方驱虫制剂，驱虫实验证明，对奶牛的多种寄生虫，包括肠胃系统蛔虫、奥斯特线虫、古柏线虫、辐射食道口线虫、蛇行毛圆线虫、牛皮蝇、疥螨和虱子等均有强大的驱虫作用。

5、本发明制备工艺简单，生产成本低，适合工业化大生产。

具体实施方式

本发明可用下面特征实施例的处方和制备方法加以说明。（按50g处方量）

按照上述处方量之比例取各组份，采用如下制备方法制得:

(1) 将固体分散载体和稀释剂二者混合，搅拌均匀，加热至二者完全融合；

(2) 将所得混合液冷却至25℃，无菌条件下，在其中加入乙酰氨基阿维菌素，抗氧化剂，透皮剂，混合均匀；

(3) 将最后粘稠的混悬液无菌密封包装， 即得成品。

实施例7：驱虫疗效试验

1.材料

阳性对照组：生理盐水

药物治疗组：1%乙酰氨基阿维菌素浇泼剂，按上述实施例2配方配制。

对照药物组：盐酸左旋咪唑

2.方法

将60只感染寄生虫的实验动物羊编号，随机分为3组，分别为乙酰氨基阿维菌素组，盐酸左旋咪唑对照药物组和生理盐水阳性对照组。

2.1 虫卵检查

分别于用药前1 d和用药后7、14、21 d自山羊直肠采粪，分别用麦克马斯特法、饱和盐水漂浮法、沉淀法对虫卵进行定量检查。线虫卵计数以麦克马斯特法为主，饱和盐水漂浮法和沉淀法仅作为参考，吸虫、球虫和绦虫的虫卵计数以沉淀法为主。

2.2 驱虫率计算 根据以下公式进行计算

3.乙酰氨基阿维菌素对羊胃肠线虫虫卵的作用 结果如下：

表1 盐酸左旋咪唑和实施例2对羊胃肠线虫虫卵的作用效果

从实验结果可以看出，本浇泼剂对于羊只的胃肠道线虫有非常好的驱除作用，实施例2其疗效明显的好于目前临床上使用的盐酸左旋咪唑。

实施例8：奶中残留试验

1.材料

阳性对照组：实施例2中基质辛癸酸丙二醇酯

药物治疗组：1%乙酰氨基阿维菌素浇泼剂，按上述实施例2配方配制。

对照药物组：1%伊维菌素注射液

2. 分组及使用方法

将泌乳期奶牛随机分为3组，每组5头，分别为乙酰氨基阿维菌素组，伊维菌素对照药物组和生理盐水阳性对照组，乙酰氨基阿维菌素组使用实施例2浇泼剂量为0.5mg/kg，伊维菌素对照药物组使用1%伊维菌素注射液剂量为0.2mg/kg。

2.1 处理采样

于用药前采集奶样，检测确定乳汁中无乙酰氨基阿维菌素残留，浇泼药物后，将奶牛的4个乳头均采集奶样，每个乳头采集10mL，共约40mL置于50mL离心管中。采样时间为给药前采集奶样作为空白对照，给药后的2，8，12，24，48，96，192，364h采集奶样。

2.2 样品测定

取2.0ml样品于10ml离心管中，加入多拉菌素内标液60μL（250ng/ml），涡动混匀，加入乙腈3.5ml，涡动混匀，静置20min后，4000rpm离心20min，取上清液过ODS C₁₈预柱（用3mL乙腈洗脱，3mL蒸馏水淋洗，3mL60%乙腈平衡后将样品通过预柱，依次用3mL蒸馏水，3mL60%乙腈淋洗，用4mL乙腈进行洗脱）收集洗脱液于离心管中，在真空干燥箱中（50℃）完全干燥，加入1ml甲醇溶解后，取20μL进HPLC进行检测。

3.乙酰氨基阿维菌素在泌乳期奶牛产牛奶中的残留结果如下：

经检测给予临床用量的奶牛中，其牛奶中的乙酰氨基阿维菌素最高残留浓度为8.50±2.13ng/ml，没有超过FAO/WHO所规定的最大残留限量（20ng/ml）在192h后基本低于检测限了；但是在364h测定的伊维菌素对照药物组的奶中，其伊维菌素的残留仍然很高，远超WHO所规定的最大残留限量，2010版兽药典也规定伊维菌素的弃奶期需要20日。

从实验结果可以看出，本浇泼剂对于泌乳期产奶牛在临床使用剂量下，仍然无需休药期，可以应用于奶牛养殖的全过程，实施例2其奶中残留也明显低于目前临床上使用的伊维菌素，而且伊维菌素注射液使用过量则会导致试验动物中毒，安全性值得商榷，本发明使用方便，无使用中毒，需要专业人员辅助等问题，可以安全使用。

尽管本发明是参照具体实施例来描述，但这种描述并不意味着对本发明构成限制。参照本发明的描述，所公开的实施例的其他变形，对于本领域技术人员都是可以预料的。因此，这样的变形不会脱离所属权利要求限定的范围及精神。

Claims (7)

1.一种含有乙酰氨基阿维菌素的浇泼剂，其特征是所述组合物包括乙酰氨基阿维菌素、固体分散体、稀释剂、抗氧化剂和透皮剂。

2.如权利要求1所述的一种含有乙酰氨基阿维菌素的浇泼剂，其特征是稀释剂选自大豆油、分馏椰子油、白矿油、吐温80、司班80、油酸乙酯中的一种或一种以上组合。

3.如权利要求1所述的一种含有乙酰氨基阿维菌素的浇泼剂，其特征是固体分散体选自辛癸酸丙二醇酯、辛癸酸丙三醇酯、辛癸酸季戊四醇酯中的一种或一种以上组合。

4.如权利要求1所述的一种含有乙酰氨基阿维菌素的浇泼剂，其特征是抗氧化剂选自BHT，BHA，PG，TBHQ中的一种或一种以上组合。

5.如权利要求1所述的一种含有乙酰氨基阿维菌素的浇泼剂，其特征是透皮剂选自十四烷基硫酸钠，薄荷醇，癸基甲基亚砜、氮酮中的一种或一种以上组合。

6.如权利要求1所述的一种含有乙酰氨基阿维菌素的浇泼剂，其特征是所述注入剂各成分重量百分含量为：

7.如权利要求1所述的一种含有乙酰氨基阿维菌素的浇泼剂，其特征是其制备工艺是通过下述技术步骤实现的：

(1) 将固体分散体和稀释剂二者混合，搅拌均匀，加热至二者完全融合；

(2) 将所得混合液冷却至25℃，无菌条件下，在其中加入乙酰氨基阿维菌素，抗氧化剂，透皮剂，混合均匀；

(3) 将最后粘稠的混悬液无菌密封包装， 即得成品。