CN105745204A

CN105745204A - 用于治疗肾脏疾病的阿曲生坦扁桃酸盐

Info

Publication number: CN105745204A
Application number: CN201480061886.9A
Authority: CN
Inventors: 龚豫川; G.G.张
Original assignee: AbbVie Inc
Current assignee: AbbVie Inc
Priority date: 2013-09-12
Filing date: 2014-09-10
Publication date: 2016-07-06
Also published as: US20150073031A1; US20150126574A1; JP2016530311A; US9637476B2; EP3239148A1; CL2016000583A1; CA2923627A1; EP3044222A1; CA2923627C; US8962675B1; WO2015038571A1; EP3044222B1; US20170190692A1; MX2016003065A; AU2014318924A1

Abstract

本公开内容涉及：（a）阿曲生坦的扁桃酸盐，（b）包含阿曲生坦扁桃酸盐和任选一种或多种额外治疗剂的药物组合物；（b）使用阿曲生坦扁桃酸盐治疗肾病、慢性肾脏疾病和/或其它状况的方法；（c）包含第一药物组合物和任选第二药物组合物的试剂盒，所述第一药物组合物包含阿曲生坦扁桃酸盐，所述第二药物组合物包含一种或多种额外治疗剂；（d）用于制备阿曲生坦扁桃酸盐的方法；和（e）通过这样的方法制备的阿曲生坦扁桃酸盐。

Description

用于治疗肾脏疾病的阿曲生坦扁桃酸盐

相关申请的交叉引用

本申请要求享有于2013年12月18日提交的美国专利申请序列号14/133,297的优先权，其要求保护于2013年9月12日提交的美国临时申请序列号61/877,101的优先权权益。每个申请的整体文本通过引用以其整体并入本申请。

发明领域

本公开内容涉及：（a）阿曲生坦的扁桃酸盐，（b）包含阿曲生坦扁桃酸盐和任选一种或多种额外治疗剂的药物组合物；（b）使用阿曲生坦扁桃酸盐治疗肾病、慢性肾脏疾病和/或其它疾病的方法；（c）包含第一药物组合物和任选第二药物组合物的试剂盒，所述第一药物组合物包含阿曲生坦扁桃酸盐，所述第二药物组合物包含一种或多种额外治疗剂；（d）用于制备阿曲生坦扁桃酸盐的方法；和（e）通过这样的方法制备的阿曲生坦扁桃酸盐。

发明背景

阿曲生坦是内皮素A（ET_A）受体的有效和选择性拮抗剂。先前在临床试验中评估其用于治疗前列腺癌，并且现在在临床试验中评估其用于治疗与II型糖尿病相关的慢性肾脏疾病。

化合物阿曲生坦首次报道在美国专利号5,767,144中。随后，数个公布的国际申请报道了阿曲生坦单盐酸盐。WO2006/034085报道了无定形阿曲生坦单盐酸盐。WO2006/034094报道了阿曲生坦单盐酸盐的晶形I。WO2006/034084报道了阿曲生坦单盐酸盐的晶形II。WO2006/034234报道了阿曲生坦单盐酸盐的晶形III。

阿曲生坦单盐酸盐和含有阿曲生坦单盐酸盐的相应药物制剂的制备存在许多制造挑战，下文中对其进行更详细讨论。现在存在对阿曲生坦的药学上可接受的替代盐的需要，所述替代盐减小或消除关于单盐酸盐遇到的制造挑战。

发明概述

本公开内容涉及阿曲生坦扁桃酸盐。在一个方面，所述盐是阿曲生坦S-扁桃酸盐。在另一个方面，所述盐是阿曲生坦R-扁桃酸盐。

在一个方面，本公开内容涉及包含阿曲生坦扁桃酸盐和药学上可接受的载体的药物组合物。

在另一个方面，本公开内容涉及包含阿曲生坦扁桃酸盐，并进一步包含一种或多种额外治疗剂的药物组合物。

在另一方面，本公开内容涉及治疗患有或易患肾病的人类主体的肾病的方法，其包括将治疗有效量的阿曲生坦扁桃酸盐施用至主体。

在另一方面，本公开内容涉及治疗患有或易患慢性肾脏疾病的人类主体的慢性肾脏疾病的方法，其包括将治疗有效量的阿曲生坦扁桃酸盐施用至主体。

在另一方面，本公开内容涉及降低患有或易患慢性肾脏疾病的人类主体的尿白蛋白至肌酸酐比率的方法，其包括将治疗有效量的阿曲生坦扁桃酸盐施用至主体。

在另一方面，本公开内容涉及降低患有或易患慢性肾脏疾病的人类主体的血清肌酸酐浓度的增加速率的方法，其包括将治疗有效量的阿曲生坦扁桃酸盐施用至主体。

在另一方面，本公开内容涉及治疗方法，其包括施用与一种或多种额外治疗剂（例如肾素-血管紧张素-醛甾酮体系的一种或多种要素的抑制剂）组合的治疗有效量的阿曲生坦扁桃酸盐。

在另一方面，本公开内容涉及包含一种或多种含有阿曲生坦扁桃酸盐的药物组合物的试剂盒。所述试剂盒任选可以包含一种或多种额外治疗剂和/或说明书，例如用于使用该试剂盒的说明书。

在另一方面，本公开内容涉及用于制备阿曲生坦扁桃酸盐的方法，其中所述方法包括以下步骤：（a）使阿曲生坦与包含扁桃酸的溶剂接触以形成阿曲生坦扁桃酸盐，和（b）分离阿曲生坦扁桃酸盐。

在另一方面，本公开内容涉及根据包括以下步骤的方法制备的阿曲生坦扁桃酸盐：（a）使阿曲生坦与包含扁桃酸的溶剂接触以形成阿曲生坦扁桃酸盐，和（b）分离阿曲生坦扁桃酸盐。

附图简述

图1-A是阿曲生坦半硫酸盐（1:1化学计量）一水合物的显微图像。

图1-B是阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）无水物的显微图像。

图1-C是晶形II的阿曲生坦单盐酸盐的显微图像。

图2-A是阿曲生坦半硫酸盐（1:1化学计量）一水合物的X-射线粉末衍射图。

图2-B是阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）无水物的X-射线粉末衍射图。

图2-C是从乙腈结晶的阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）的X-射线粉末衍射图。

图2-D是从乙醇结晶的阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）的X-射线粉末衍射图。

图2-E是从吡啶结晶的阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）的X-射线粉末衍射图。

图2-F是阿曲生坦S-扁桃酸盐（2:1化学计量）水合物的X-射线粉末衍射图。

图2-G是阿曲生坦R-扁桃酸盐（1:1化学计量）无水物的X-射线粉末衍射图。

图2-H是阿曲生坦正丁胺盐（1:1化学计量）无水物的X-射线粉末衍射图。

图2-I是阿曲生坦母体无水物的X-射线粉末衍射图。

图2-J是阿曲生坦母体四分之一水合物的X-射线粉末衍射图。

图2-K是阿曲生坦母体半水合物的X-射线粉末衍射图。

图2-L是晶形I的阿曲生坦单盐酸盐的X-射线粉末衍射图。

图2-M是晶形II的阿曲生坦单盐酸盐的X-射线粉末衍射图。

图2-N是晶形III的阿曲生坦单盐酸盐的X-射线粉末衍射图。

图3是图示说明阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）无水物、晶形II的阿曲生坦单盐酸盐和阿曲生坦母体半水合物的氧化稳定性的柱状图。

图4是图示说明对于阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）无水物和阿曲生坦母体半水合物，作为pH的函数的固有溶解速率的图。

图5是图示说明对于阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）无水物和晶形II的阿曲生坦单盐酸盐，作为氯离子浓度的函数的固有溶解速率的图。

图6-A是阿曲生坦半硫酸盐（1:1化学计量）一水合物的吸湿等温线。

图6-B是阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）无水物的吸湿等温线。

图7-A是阿曲生坦半硫酸盐（1:1化学计量）一水合物的差示扫描量热法曲线。

图7-B是阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）无水物的差示扫描量热法曲线。

发明详述

本书面描述使用实例以公开本发明，包括最佳模式，并且使本领域技术人员能够实践本发明，包括制备和使用任何公开的盐、物质或组合物，和实施任何公开的方法或过程。本发明可获得专利保护的范围由权利要求书限定并且可以包括本领域技术人员想到的其它实例。如果实例具有不与权利要求书的文字语言不同的要素，或者如果其包括与权利要求书的文字语言具有非实质性不同的等同要素，则这样的其它实例意图在权利要求书的范围内。

I.定义

该章节所用的章节标题和全部公开内容不意图是限制性的。

当列举数值范围时，该范围内的每个中间数字明确地以相同的精确度被考虑。例如，对于范围6至9，除6和9外，也考虑数字7和8，并且对于范围6.0和7.0，明确地考虑数字6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9和7.0。以相同方式，所有列举的比率也包括落入更宽比率内的所有子比率。

除非上下文另有明确指明，单数形式“一个”、“一种”和“这个”包括复数主体。

术语“约”通常是指本领域技术人员会考虑相当于列举值（即具有相同功能或结果）的数字范围。在许多例子中，术语“约”可以包括舍入至最接近有效数字的数字。

应用于阿曲生坦扁桃酸盐的术语“无定形”是指其中阿曲生坦扁桃酸盐分子以无序排列存在并且不形成可辨别晶格或晶胞的固体状态。当经历X-射线粉末衍射时，无定形阿曲生坦扁桃酸盐不产生任何特征结晶峰。

术语“阿曲生坦”是指化合物(2R,3R,4S)-4-(1,3-苯并二氧戊环-5-基)-1-[2-(二丁基氨基)-2-氧杂乙基]-2-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-3-甲酸，其具有以下显示的结构：

。

本公开内容通篇使用的术语“阿曲生坦母体”意在包括显示的化合物的母体形式（即非盐形式），包括化合物的任何两性离子形式。除非另有说明，本公开内容中任何提及的阿曲生坦扁桃酸盐的量基于阿曲生坦母体当量重量。例如，0.75mg阿曲生坦是指0.75mg阿曲生坦母体或当量量的阿曲生坦扁桃酸盐。用于制备阿曲生坦的方法公开在例如美国专利号5,731,434、5,622,971、5,767,144、6,162,927、6,380,241、6,462,194、6,946,481、7,208,517和7,365,093中。这些专利的内容通过引用并入本申请。

除非上下文另有要求，术语“包括”基于清楚地理解其解释为包含性的而不是排他性的，并且申请人意图是这些词在解读该专利（包括下文的权利要求书）中这样解释而使用。

应用于阿曲生坦扁桃酸盐的术语“结晶”是指其中阿曲生坦扁桃酸盐分子排列以形成（i）包含可辨别晶胞，和（ii）当经历X-射线衍射时产生衍射峰的可辨别晶格的固态形式。

术语“结晶纯度”是指如由本申请中描述的粉末X-射线衍射分析方法测定的关于阿曲生坦扁桃酸盐的特定晶形的阿曲生坦扁桃酸盐的结晶纯度。

本申请通篇使用的术语“结晶”可以表示取决于关于制备阿曲生坦扁桃酸盐的可适用的条件的结晶和/或再结晶。

术语“扁桃酸”是指具有以下显示的结构的化合物2-羟基-2-苯乙酸：

。

取决于手性碳原子周围的取代基的构型，扁桃酸的立体异构体表征为“R”或“S”。术语“R”和“S”是如IUPAC1974RecommendationsforSectionE,FundamentalStereochemistry,PureAppl.Chem.,1976,45:13-30中定义的构型。

术语“药学上可接受”（例如在列举“药学上可接受的盐”或“药学上可接受的稀释剂”时）是指与施用至主体相容的材料，例如不引起不期望的生物效应的材料。药学上可接受的盐的实例描述在Stahl和Wermuth的“HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUse”（Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002）中。药学上可接受的赋形剂的实例描述在Rowe等编辑的“HandbookofPharmaceuticalExcipients”（PharmaceuticalPress，第7版，2012）中。

术语“主体”是指动物。在一个方面，所述动物是哺乳动物，包括人类或非人类，优选人类主体。

术语“治疗”是指减轻、抑制、根除、降低状况发生的严重性，减小疾病发作的发生率，预防、降低疾病发作的风险或延迟疾病发作。

缩写“PXRD”是指粉末X-射线衍射。

缩写“UACR”是指尿白蛋白至肌酸酐比率。

缩写“v/v”是指体积/体积。

II.阿曲生坦扁桃酸盐

本公开内容涉及阿曲生坦扁桃酸盐。就所有的药物化合物和组合物而言，阿曲生坦的化学和物理性质在其商业发展中是重要的。这些性质包括但不限于：（1）包装性质，例如摩尔体积、堆积密度和吸湿性，（2）热力学性质，例如熔化温度、蒸气压和溶解度，（3）动力学性质，例如溶解速率和稳定性（包括在环境条件下，尤其对水分和在储存条件下的稳定性），（4）表面性质，例如表面积、可润湿性、界面张力和形状，（5）机械性质，例如硬度、拉伸强度、紧密性、处理、流动和共混；和（6）过滤性质。这些性质可以影响例如阿曲生坦和包含阿曲生坦的药物组合物的加工和储存。相对于阿曲生坦的其它盐和/或固态形式改进这些性质的一种或多种的阿曲生坦的盐，特别是结晶盐是合乎需要的。

迄今制备和在临床试验中施用的阿曲生坦剂型已经包含晶形II阿曲生坦单盐酸盐（报道在WO2006/034084中）。形式II是已经鉴定的阿曲生坦单盐酸盐的三种晶形（即形式I、形式II和形式III）中最热力学稳定的。尽管已经采用晶形II阿曲生坦单盐酸盐进行阿曲生坦临床试验，但已经继续努力确定相对于单盐酸盐提供进一步优点的替代阿曲生坦盐。

例如，晶形I、晶形II和晶形III阿曲生坦单盐酸盐的可以有益地改进的一个性质是晶体形态。所有已知的阿曲生坦单盐酸盐具有针状形态，其可以在这样的盐的制备和配制期间造成挑战。例如，针状形态导致相对低的堆积粉末密度，其使得在阿曲生坦剂型制备期间粉末处理更困难。针状形态还增加过滤难度，在固-液分离中需要更长的时间。这些问题降低阿曲生坦纯化的效率（因为母液将富含杂质），增加能耗（由于按照InternationalConferenceonHarmonizationguidelines除去过量残余有机溶剂）和可能导致固体的烧结或结块，其可能需要额外的研磨步骤。

可以有益地改进的单盐酸盐的另一性质是腐蚀性。晶形I、晶形II和晶形III阿曲生坦单盐酸盐的制备需要使用和处理腐蚀性盐酸并通常在内衬玻璃的反应器而不是标准不锈钢反应器中进行。此外，在阿曲生坦单盐酸盐剂型的制备期间，单盐酸盐随时间可以造成工具（例如压片机的冲头和模头）的腐蚀。此外，单盐酸盐随时间和/或在更高温度下潜在地可能分解以产生氯化氢气体。

制备阿曲生坦的合适的晶形（包括结晶阿曲生坦母体、不同于盐酸盐的结晶阿曲生坦盐、共晶和结晶离子或分子加合物）的先前努力是不成功的。然而，本申请人现在已经成功制备和分离结晶阿曲生坦扁桃酸盐并且已经发现这样的盐相对于单盐酸盐具有几个优点。扁桃酸盐展示出改进的晶体形态并且具有减小的纵横比（粒子的高度对粒子的截面尺寸的比率）并且较不成针状或具有片或棱柱形状。该晶体形态导致扁桃酸盐的更高的堆积粉末密度和改进的粉末处理性质。例如，相比于扁桃酸盐的0.88%的载药率（即1.05mg扁桃酸盐每片剂），对于盐酸盐，包含0.75mg的阿曲生坦的120mg的片剂将具有0.67%的载药率（即0.8025mg盐酸盐每片剂）。由于载药率提高，达到可接受的含量均匀度的可能性也提高。此外，晶体形态的改进也促进过滤期间的固-液分离。

扁桃酸盐还表现出相对于盐酸盐关于腐蚀性的改进。在扁桃酸盐制备期间不需要处理腐蚀性盐酸。此外，关于单盐酸盐的先前讨论的关于工具的腐蚀性和更长期化学稳定性的关注点对于扁桃酸盐极大地降低。

因此，在一个实施方案中，公开内容涉及阿曲生坦扁桃酸盐。在一个方面，所述盐是阿曲生坦S-扁桃酸盐。在另一个方面，所述盐是阿曲生坦R-扁桃酸盐。阿曲生坦扁桃酸盐可以是无水物、水合物或溶剂合物的形式。

在另一个实施方案中，所述盐是结晶阿曲生坦S-扁桃酸盐。在另一个方面，阿曲生坦S-扁桃酸盐是无定形盐。在另一个方面，阿曲生坦S-扁桃酸盐是无水盐。在另一个方面，阿曲生坦S-扁桃酸盐是溶剂化盐。在另一个方面，阿曲生坦S-扁桃酸盐是选自乙腈溶剂合物、乙醇溶剂合物和吡啶溶剂合物的溶剂化盐。在另一个方面，阿曲生坦S-扁桃酸盐是水合盐。

在另一个实施方案中，所述盐是结晶阿曲生坦R-扁桃酸盐。在另一个方面，阿曲生坦R-扁桃酸盐是无定形盐。在另一个方面，阿曲生坦R-扁桃酸盐是无水盐。在另一个方面，阿曲生坦R-扁桃酸盐是溶剂化盐。在另一个方面，阿曲生坦R-扁桃酸盐是水合盐。

（a）S-扁桃酸盐（1:1化学计量）

在一个实施方案中，所述盐是结晶阿曲生坦S-扁桃酸盐，其中阿曲生坦对S-扁桃酸盐的摩尔比为约1:1。在一个方面，阿曲生坦S-扁桃酸盐是无水盐。在另一个方面，阿曲生坦S-扁桃酸盐是溶剂化盐。在另一个方面，阿曲生坦S-扁桃酸盐是选自乙腈溶剂合物、乙醇溶剂合物和吡啶溶剂合物的溶剂化盐。在另一个方面，阿曲生坦S-扁桃酸盐是水合盐。

在另一个实施方案中，所述盐是结晶S-扁桃酸盐，其在约25℃下用单色Kα1辐射测量时具有在5.5±0.2、9.7±0.2和19.4±0.2度2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。在一个方面，所述盐是结晶S-扁桃酸盐，其在约25℃下用单色Kα1辐射测量时具有在5.5±0.2、9.7±0.2、12.1±0.2和19.4±0.2度2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。在另一个方面，所述盐是结晶S-扁桃酸盐，其在约25℃下用单色Kα1辐射测量时具有在5.5±0.2、9.7±0.2、12.1±0.2、18.0±0.2、18.4±0.2和19.4±0.2度2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。在另一个方面，与在以上各种实施方案中列举的X-射线粉末衍射峰值有关的实验误差为±0.1度2θ。在另一个方面，所述盐是无水盐。在另一个方面，阿曲生坦对S-扁桃酸盐的摩尔比为约1:1。

在另一个实施方案中，所述盐是具有正交晶格类型的结晶S-扁桃酸盐。在一个方面，所述盐具有P212121空间群。在另一个方面，所述盐具有a、b和c值分别为约9.954?、约11.049?和约30.861?的晶胞。在另一个方面，所述盐具有α、β和γ值分别为约90°、约90°和约90°的晶胞。在另一个方面，所述盐具有至少三个或更多个以下性质：（a）正交晶格类型，（b）P212121空间群，（c）a、b和c值分别为约9.954?、约11.049?和约30.861?的晶胞，和/或（d）α、β和γ值分别为约90°、约90°和约90°的晶胞。在另一个方面，所述盐具有：（a）正交晶格类型，（b）P212121空间群，（c）a、b和c值分别为约9.954?、约11.049?和约30.861?的晶胞，和（d）α、β和γ值分别为约90°、约90°和约90°的晶胞。在另一个方面，所述盐是无水盐。在另一个方面，阿曲生坦对S-扁桃酸盐的摩尔比为约1:1。

（b）S-扁桃酸盐（2:1化学计量）

在一个实施方案中，所述盐是结晶阿曲生坦S-扁桃酸盐，其中阿曲生坦对S-扁桃酸盐的摩尔比为约2:1。在一个方面，阿曲生坦S-扁桃酸盐是无水盐。在另一个方面，阿曲生坦S-扁桃酸盐是溶剂化盐。在另一个方面，阿曲生坦S-扁桃酸盐是水合盐。

在另一个实施方案中，所述盐是结晶S-扁桃酸盐，其在约25℃下用单色Kα1辐射测量时具有在4.5±0.2、8.6±0.2和18.1±0.2度2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。在一个方面，所述盐是结晶S-扁桃酸盐，其在约25℃下用单色Kα1辐射测量时具有在4.5±0.2、8.6±0.2、18.1±0.2和18.7±0.2度2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。在另一个方面，所述盐是结晶S-扁桃酸盐，其在约25℃下用单色Kα1辐射测量时具有在4.5±0.2、8.6±0.2、9.1±0.2、18.1±0.2和18.7±0.2度2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。在另一个方面，与在以上各种实施方案中列举的X-射线粉末衍射峰值有关的实验误差为±0.1度2θ。在另一个方面，所述盐是无水盐。在另一个方面，所述盐是水合盐。

（c）R-扁桃酸盐（1:1化学计量）

在一个实施方案中，所述盐是结晶阿曲生坦R-扁桃酸盐，其中阿曲生坦对R-扁桃酸盐的摩尔比为约1:1。在一个方面，阿曲生坦R-扁桃酸盐是无水盐。在另一个方面，阿曲生坦R-扁桃酸盐是溶剂化盐。在另一个方面，阿曲生坦R-扁桃酸盐是水合盐。

在另一个实施方案中，所述盐是结晶R-扁桃酸盐，其在约25℃下用单色Kα1辐射测量时具有在5.7±0.2、11.8±0.2和20.9±0.2度2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。在一个方面，所述盐是结晶R-扁桃酸盐，其在约25℃下用单色Kα1辐射测量时具有在5.7±0.2、8.2±0.2、11.8±0.2和20.9±0.2度2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。在另一个方面，所述盐是结晶R-扁桃酸盐，其在约25℃下用单色Kα1辐射测量时具有在5.7±0.2、8.2±0.2、8.6±0.2、11.8±0.2和20.9±0.2度2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。在另一个方面，与在以上各种实施方案中列举的X-射线粉末衍射峰值有关的实验误差为±0.1度2θ。在另一个方面，所述盐是无水盐。

III.治疗方法

本公开内容还涉及治疗患有或易患疾病的主体，特别是人类主体的疾病的方法，其包括将治疗有效量的如本公开内容中所述的阿曲生坦扁桃酸盐施用至主体。

在一个实施方案中，本公开内容涉及治疗患有或易患肾病的人类主体的肾病的方法，其包括将治疗有效量的阿曲生坦扁桃酸盐施用至主体。在进一步方面中，治疗的肾病是糖尿病性肾病。在进一步方面中，选择治疗的主体患有糖尿病性肾病。在进一步方面中，选择治疗的主体患有2型糖尿病。在进一步方面中，选择治疗的主体患有一种或多种以下疾病：（a）糖尿病性肾病；（b）2型糖尿病；（c）3期慢性肾脏疾病、4期慢性肾脏疾病或晚期肾脏疾病；（d）尿白蛋白至肌酸酐比率大于约30mg/g（即主体患有微量白蛋白尿）；（e）尿白蛋白至肌酸酐比率大于约300mg/g（即主体患有大量白蛋白尿）；和/或（f）预计肾小球滤过率为约25ml/min/1.73m²至约59ml/min/1.73m²。在进一步方面中，还对主体施用抑制肾素-血管紧张素-醛甾酮体系的一种或多种要素的第二治疗剂。在进一步方面中，抑制肾素-血管紧张素-醛甾酮体系的一种或多种要素的第二治疗剂选自利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、钙通道阻断剂、肾素抑制剂和醛甾酮拮抗剂。在进一步方面中，抑制肾素-血管紧张素-醛甾酮体系的一种或多种要素的第二治疗剂选自血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂。

在另一个实施方案中，本公开内容涉及治疗患有或易患慢性肾脏疾病的人类主体的慢性肾脏疾病的方法，其包括将治疗有效量的阿曲生坦扁桃酸盐施用至主体。在进一步方面中，所述慢性肾脏疾病是3期或4期慢性肾脏疾病。在进一步方面中，所述慢性肾脏疾病是末期肾脏疾病。在进一步方面中，治疗延迟主体的慢性肾脏疾病的发展。在进一步方面中，治疗延迟主体的末期肾脏疾病的发展。在进一步方面中，选择治疗的主体患有糖尿病性肾病。在进一步方面中，选择治疗的主体患有2型糖尿病。在进一步方面中，选择治疗的主体患有3期或4期慢性肾脏疾病。在进一步方面中，选择治疗的主体患有末期肾脏疾病。在进一步方面中，选择治疗的主体患有一种或多种以下状况：（a）糖尿病性肾病；（b）2型糖尿病；（c）3期慢性肾脏疾病、4期慢性肾脏疾病或晚期肾脏疾病；（d）尿白蛋白至肌酸酐比率大于约30mg/g；（e）尿白蛋白至肌酸酐比率大于约300mg/g；和/或（f）预计肾小球滤过率为约25ml/min/1.73m²至约59ml/min/1.73m²。在进一步方面中，还对主体施用抑制肾素-血管紧张素-醛甾酮体系的一种或多种要素的第二治疗剂。在进一步方面中，抑制肾素-血管紧张素-醛甾酮体系的一种或多种要素的第二治疗剂选自利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、钙通道阻断剂、肾素抑制剂和醛甾酮拮抗剂。在进一步方面中，抑制肾素-血管紧张素-醛甾酮体系的一种或多种要素的第二治疗剂选自血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂。

在另一个实施方案中，本公开内容涉及降低患有或易患慢性肾脏疾病的人类主体的尿白蛋白至肌酸酐比率的方法，其包括将治疗有效量的阿曲生坦扁桃酸盐施用至主体。

在另一个实施方案中，本公开内容涉及降低患有或易患慢性肾脏疾病的人类主体的血清肌酸酐浓度的增加速率的方法，其包括将治疗有效量的阿曲生坦扁桃酸盐施用至主体。

在额外的实施方案中，在任何上述方法中施用至主体的阿曲生坦扁桃酸盐的量为约0.25mg每天至约1.25mg每天，基于阿曲生坦母体当量重量。在一个方面，施用至主体的阿曲生坦扁桃酸盐的量为约0.40mg每天至约1.00mg每天，基于阿曲生坦母体当量重量。在另一个方面，施用至主体的阿曲生坦扁桃酸盐的量为约0.40mg每天至约0.85mg每天，基于阿曲生坦母体当量重量。在另一个方面，施用至主体的阿曲生坦扁桃酸盐的量为约0.50mg每天，基于阿曲生坦母体当量重量。在另一个方面，施用至主体的阿曲生坦扁桃酸盐的量为约0.75mg每天，基于阿曲生坦母体当量重量。

在另一个实施方案中，本公开内容涉及阿曲生坦扁桃酸盐用于治疗如本公开内容的各种实施方案中所述的疾病的用途。

在另一个实施方案中，本公开内容涉及阿曲生坦扁桃酸盐在制备用于治疗如本公开内容的各种实施方案中所述的疾病的药物中的用途。

IV.药物组合物

本公开内容还涉及包含如本公开内容中所述的阿曲生坦扁桃酸盐和药学上可接受的载体的药物组合物。这样的药物组合物可以配制用于各种全身或局部递送路径，例如通过口服施用、局部施用、经粘膜施用、直肠施用、阴道内施用或通过皮下、鞘内、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内、眼内或心室内注射施用。

除载体外，药物组合物还经常进一步包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。在本申请中使用术语“赋形剂”描述不同于阿曲生坦或其药学上可接受的盐或其它药理试剂的任何成分。一种或多种赋形剂的选择将在很大程度上取决于例如施用的具体模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响和剂型的性质的因素。药物组合物可以配制用于立即释放或修饰释放（Modifiedrelease）。修饰释放制剂包括延迟、持续、脉冲、控制、靶向和程序释放（programmedrelease）制剂。本领域中通常已知的方法可以用于制造本发明的药物组合物，例如尤其是常规成粒、混合、溶解、封装、冻干、乳化或磨细方法。通过举例的方式给出以下讨论的药物组合物但不应该解释为限制本发明。

（d）口服施用

对于口服、经颊和舌下施用，可以将阿曲生坦扁桃酸盐配制为固体剂型，例如粉末、悬浮剂、颗粒、片剂、丸剂、胶囊、胶丸（gelcap）或囊片。这些固体剂型可以例如通过将阿曲生坦扁桃酸盐与至少一种赋形剂，例如蔗糖、乳糖、纤维素糖、甘露糖醇、麦芽糖醇、葡聚糖、山梨糖醇、淀粉、琼脂、藻酸盐、几丁质、壳聚糖、果胶、黄蓍胶、树胶、阿拉伯树胶、明胶、胶原、酪蛋白、白蛋白、合成或半合成聚合物或甘油酯、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮混合来制备。固体剂型任选可以包含额外的赋形剂以帮助施用，例如非活性稀释剂、润滑剂（例如硬脂酸镁）、防腐剂（例如对羟基苯甲酸或山梨酸）、抗氧化剂（例如抗坏血酸、生育酚或半胱氨酸）、崩解剂、粘合剂、增稠剂、缓冲剂、增甜剂、增香剂或加香剂。可以将染料或颜料添加至药物组合物中用于识别。可以用本领域中已知的合适的涂层材料（例如肠溶涂层材料）进一步处理片剂和丸剂。

还可以将阿曲生坦扁桃酸盐配制为液体剂型用于口服施用，例如乳剂、糖浆、酏剂、悬浮液、浆料或溶液。除阿曲生坦扁桃酸盐外，这样的液体剂型还通常包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如无菌液体（例如水、油、醇或这些赋形剂的组合）、表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。药学上可接受的油的实例包括花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油和油的混合物。药学上可接受的醇的实例包括乙醇、异丙醇、十六烷醇、甘油和丙二醇。此外，液体悬浮液还可以包含例如脂肪酸的酯（例如油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脂肪酸甘油酯和乙酰化脂肪酸甘油酯）和醚（例如聚（乙二醇））、石油烃，包括矿物油和凡士林。

（e）肠胃外施用

阿曲生坦扁桃酸盐可以配制用于通过注射，例如通过皮下、鞘内、静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内、眼内或心室内注射施用。这样的可注射剂型可以为溶液相或为悬浮液（例如使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂的水性悬浮液或油悬浮液）形式。通常使用溶剂或稀释剂制备可注射剂型。药学上可接受的溶剂或赋形剂包括无菌水、林格氏溶液和等渗盐水溶液。可选地，可以使用无菌油或脂肪酸作为溶剂或悬浮剂。通常，所述油或脂肪酸是非挥发性的，包括天然或合成油、脂肪酸、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。

还可以将可注射剂型配制为适合于用如上所述的合适的赋形剂重构的粉末。这些可注射剂型的实例包括冻干粉末、旋转干燥粉末、喷雾干燥粉末、无定形粉末、颗粒、沉淀物和微粒。

可注射剂型任选可包含额外的赋形剂，包括稳定剂、环糊精（例如β环糊精）、pH调节剂、表面活性剂、生物利用调节剂和这些赋形剂的组合。它们可以配制用于通过推注或连续输注施用。注射的单位剂型可以在安瓿或在多剂量容器中。

（f）局部施用

阿曲生坦扁桃酸盐可以配制用于局部施用至皮肤或粘膜，即皮肤或经皮地。局部制剂包括例如凝胶、水凝胶、乳液、溶液、膏霜、药膏、爽身粉、敷料、泡沫、膜、皮肤贴、圆片、埋植剂、海绵、纤维。绷带和微乳剂。用于局部制剂中的典型载体包括例如醇、水、矿物油、液体凡士林、白凡士林、甘油、聚乙二醇和丙二醇。局部制剂还可以使用脂质体和渗透促进剂。

（g）吸入/鼻腔施用

阿曲生坦扁桃酸盐可以配制用于吸入或鼻腔施用。这些药物制剂可以是包含合适的溶剂和任选其它赋形剂，包括稳定剂、抗微生物剂、抗氧化剂、pH调节剂、表面活性剂、生物利用调节剂和这些的组合的喷雾或气雾剂。气雾剂制剂的喷射机可以包括例如压缩空气、氮气、二氧化碳或基于烃的低沸点溶剂。阿曲生坦扁桃酸盐可以便利地以来自喷雾器等的气雾剂喷雾呈现的形式递送。

（h）直肠/阴道内施用

阿曲生坦扁桃酸盐可以配制用于直肠或阴道内施用。这些制剂可以为用于例如在肠、乙状结肠和/或直肠中释放阿曲生坦扁桃酸盐的栓剂、阴道栓剂、药膏、灌肠剂、片剂或膏霜的形式。通过将本发明的阿曲生坦扁桃酸盐与可接受的赋形剂（例如可可脂或聚乙二醇）混合制备直肠栓剂，所述赋形剂在正常储存温度下存在于固相中，并且在适合于在体内，例如在直肠中释放药物的那些温度下存在于液相中。油也可以用于柔软明胶型或栓剂制剂的制备中。水、盐水、水性右旋糖和相关糖溶液和甘油可以用于悬浮制剂的制备，其也可以包含悬浮剂，例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟丙基纤维素或羧甲基纤维素以及缓冲剂和防腐剂。

（i）眼和耳施用

阿曲生坦扁桃酸盐可以配制用于直接施用至眼或耳，通常为在等渗、调节pH的无菌盐水中的微粒化悬浮液或溶液的液滴的形式。适合于眼和耳施用的其它制剂包括例如药膏、可生物降解（例如可吸收凝胶海绵、胶原）和非可生物降解（例如聚硅氧烷）的埋植剂、圆片、隐形眼镜（lense）和颗粒状或泡状体系，例如泡囊或脂质体。眼和耳制剂还可以并入额外的赋形剂，例如防腐剂（例如苯扎氯铵）和聚合物，例如交联聚丙烯酸、聚乙烯醇或透明质酸；纤维质聚合物（例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素或甲基纤维素）；或杂多糖聚合物（例如格兰胶（gelangum））。这些制剂还可以通过离子电渗疗法递送。

（j）其它技术

阿曲生坦扁桃酸盐可以与可溶性大分子实体，例如环糊精和其合适的衍生物或含聚乙二醇的聚合物组合以改进用于任何上述施用模式中的溶解度、溶解速率、味道掩蔽、生物利用度和/或稳定性。例如发现药物-环糊精络合物通常用于大部分剂型和施用途径。可以使用包含和非包含络合物两者。作为与药物直接络合的替代，环糊精可以用作辅助添加剂，即作为载体、稀释剂或增溶剂。α、β和γ环糊精通常用于这些目的，其实例可以见于国际专利申请WO1991/11172、WO1994/02518和WO1998/55148。

用于施用阿曲生坦扁桃酸盐的药物组合物还可以包含例如微胶粒或脂质体或一些其它封装形式，或可以以缓释形式施用以提供延长的储存和/或递送效果。因此，可以将药物组合物压缩成球丸或圆柱体并肌肉内或作为积存注射或作为埋植剂，例如支架皮下地埋植。这样的埋植剂可以使用已知材料，例如聚硅氧烷和可生物降解聚合物。

除了上述那些代表性剂型外，药学上可接受的赋形剂和载体对本领域技术人员通常是已知的，并且因此包括在本发明内。这样的赋形剂和载体描述在例如“Remington’sPharmaceuticalSciences,”MackPub.Co.,NewJersey(1991)中。

在一个实施方案中，药物组合物是固体药物剂型，其包含约0.25mg至约1.25mg的阿曲生坦扁桃酸盐，基于阿曲生坦母体当量重量。在一个方面，药物组合物包含约0.40mg至约1.00mg的阿曲生坦扁桃酸盐，基于阿曲生坦母体当量重量。在另一方面，药物组合物包含约0.40mg至约0.85mg的阿曲生坦扁桃酸盐，基于阿曲生坦母体当量重量。在另一方面，药物组合物包含约0.50mg的阿曲生坦扁桃酸盐，基于阿曲生坦母体当量重量。在另一方面，药物组合物包含约0.75mg的阿曲生坦扁桃酸盐，基于阿曲生坦母体当量重量。

在另一个实施方案中，药物组合物是片剂。在一个方面，片剂具有约37.5mg至约1500mg的重量。在另一方面，片剂具有约50mg至约750mg的重量。在另一方面，片剂具有约50mg至约250mg的重量。在另一方面，片剂具有约75mg至约500mg的重量。在另一方面，片剂具有约75mg至约150mg的重量。在另一方面，片剂具有约100mg至约250mg的重量。在另一方面，片剂具有约100mg至约230mg的重量。

通常，片剂任选可以包围或涂覆有至少一种非速率控制层。该非速率控制层可以形成为单个层、涂层或膜或多个单层、涂层或膜。非速率控制层的作用可以包括例如提供阿曲生坦的进一步稳定性、充当制剂的加工助剂和/或美容改进剂（cosmeticenhancement），和/或充当掩蔽剂以降低任何与制剂相关的不期望的气味（例如通常与L-半胱氨酸相关的气味）。

当剂型包含非速率控制层时，该非速率控制层可以由一种或多种聚合物以及本领域已知的其它成分，例如但不限于增塑剂、颜料/不透明剂、蜡等制成。可以使用的聚合物的实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇和聚乙二醇。可以使用的增塑剂的实例包括但不限于一种或多种聚乙二醇、甘油、三醋精、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、L-半胱氨酸和矿物油。可以使用的颜料/不透明剂的实例包括但不限于水溶性染料（例如日落黄、喹啉黄、赤藓红和酒石黄）、颜料（例如铝色淀、二氧化钛、铁氧化物和滑石）和天然产物（例如核黄素、类胡萝卜素、叶绿素、花青素和胭脂红）。可以使用的蜡的实例包括但不限于石蜡。

在另一个实施方案中，剂型是涂覆有药学上可接受的聚合物的片剂。

在另一个实施方案中，剂型是胶囊。

在另一个实施方案中，剂型被包装在半渗透性容器中。在一个方面，所述半渗透性容器是罩板包装。

在另一个实施方案中，剂型被包装在基本不渗透性容器中。

在另一个实施方案中，剂型是立即释放剂型。在一个方面，剂型是立即释放片剂如在使用USP溶解装置2（桨式装置）、0.01N盐酸溶解介质和50RPM桨旋转进行的体外溶解测试中测定的在约45分钟内释放至少约85%的阿曲生坦或其药学上可接受的盐。在另一个方面，剂型是立即释放片剂并且在约30分钟内释放至少约75%的阿曲生坦扁桃酸盐。

V.联合治疗和固定剂量组合

本公开内容的方法还考虑包括施用与一种或多种额外治疗剂（例如如上文先前讨论的肾素-血管紧张素-醛甾酮体系的一种或多种要素的抑制剂）组合的阿曲生坦扁桃酸盐的治疗。因此，本公开内容的阿曲生坦扁桃酸盐可以单独或与一种或多种额外治疗剂组合施用。当与一种或多种额外治疗剂组合施用至主体时，阿曲生坦扁桃酸盐和一种或多种额外治疗剂可以作为单独剂型或作为包含阿曲生坦扁桃酸盐和一种或多种额外治疗剂的单一剂型（即固定剂量组合）施用。如果作为单独剂型施用，额外的治疗剂可以与包含阿曲生坦扁桃酸盐的剂型同时或在其之后施用。

代表性的额外治疗剂包括例如利尿剂、抗高血压剂、糖尿病或糖尿病并发症的治疗剂和高血脂症治疗剂。

在一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种利尿剂，例如氢氯噻嗪（例如MICROZIDE?或ORETIC?）、氢氟甲噻嗪（例如SALURON?）、布美他尼（例如BUMEX?）、托拉塞米（例如DEMADEX?）、美托拉宗（例如ZAROXOLYN?）、氯噻嗪（例如DIURIL?、ESIDRIX?或HYDRODIURIL?）、氨苯喋啶（例如DYRENIUM?）、依他尼酸（例如EDECRIN?）、氯噻酮（例如HYGROTON?）、呋塞米（例如LASIX?）、吲达帕胺（例如LOZOL?）或阿米洛利（例如MIDAMOR?或MODURETIC?）共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，例如喹那普利（例如ACCUPRIL?）、培哚普利（例如ACEON?）、卡托普利（例如CAPOTEN?）、依那普利（例如VASOTEC?）、ENALAPRILAT?、雷米普利（例如ALTACE?）、西拉普利、地拉普利、福森普利（例如MONOPRIL?）、佐芬普利、吲哚普利、贝那普利（例如LOTENSIN?）、赖诺普利（例如PRINIVIL?或ZESTRIL?）、螺普利、群多普利（例如MAVIK?）、perindep、喷托普利、莫西普利（例如UNIVASC?）或匹伏普利共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种血管紧张素II受体阻断剂，例如坎地沙坦（例如ATACAND?）、依普沙坦（例如TEVETEN?）、厄贝沙坦（例如AVEPRO?）、洛沙坦（例如COZAAR?）、奥美沙坦、奥美沙坦酯（例如BENICAR?）、他索沙坦、替米沙坦（例如MICARDIS?）、缬沙坦（例如DIOVAN?）、佐拉沙坦、Fl-6828K、RNH-6270、UR-7198、Way-126227、KRH-594、TAK-536、BRA-657或TA-606共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种钙通道阻断剂，例如硝苯地平（例如ADALAT?、ADALATCC?或PROCARDIA?）、维拉帕米（例如GALAN?、COVERA--HS?、ISOPTINSR?或VERELAN?）、地尔硫卓（例如CARDIZEM?、CARDIZEMCD?、CARDIZEMLA?、CARDIZEMSR?、DILACOR?、TIAMATE?或TIAZAC?）、依拉地平（例如DYNACIRC?或DYNACIRCCR?）、氨氯地平（例如NORVASC?）、非洛地平（例如PLENDIL?）、尼索地平（例如SULAR?）、苄普地尔（例如VASCOR?）、伐尼地平、氯维地平、乐卡地平或地尔硫卓共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种肾素抑制剂，例如阿利吉仑（例如TEKTURNA?）共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种醛甾酮受体拮抗剂，例如依普利酮（例如INSPRA?）或安体舒通（例如ALDACTONE?）共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种α阻断剂，例如多沙唑嗪（例如CARDURA?）、苯氧苄胺（例如DIBENZYLINE?）、特拉唑嗪（例如HYTRIN?）、CDRl-93/478或CR-2991共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种β阻断剂，例如噻吗洛尔（例如BLOCARDEN?）、卡替洛尔（例如CARTROL?）、卡维地洛（例如COREG?）、纳多洛尔（例如CORGARD?）、普萘洛尔（例如INNOPRANXL?）、倍他洛尔（例如KERLONE?）、喷布洛尔（例如LEVATOL?）、美托洛尔（例如LOPRESSOR?或TOPROL-XL?）、阿替洛尔（例如TENORMIN?）、吲哚洛尔（例如VISKEN?）或比索洛尔共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种α-β阻断剂，例如拉贝洛尔（例如NORMODYNE?或TRANDATE?）共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种中枢抗肾上腺素药，例如甲基多巴（例如ALDOMET?）、氯压定（例如CATAPRES?或CATAPRES-TTS?）、胍法辛（例如TENEX?）或胍那苄（例如WYTENSIN?）共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种苷类/变力剂，例如地高辛（例如LANOXIN?）共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种α葡糖苷酶抑制剂，例如米格列醇（例如GLYSET?）或阿卡波糖（例如PRECOSE?）共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种双胍类，例如罗格列酮（例如AVANDAMET?）或二甲双胍（例如GLUCOPHAGE?或GLUCOPHAGEXR?）共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种胰岛素，例如HUMALOG?、HUMALOG50/50?、HUMALOG75/25?、HUMULIN50/50?、HUMALIN75/25?、HUMALINL?、HUMALINN?、HUMALINR?、HUMALINRU-500?、HUMALINU?、ILETINIILENTE?、ILETINIINPH?、ILETINIIREGULAR?、LANTUS?、NOVOLIN70/30?、NOVILINN?、NOVILINR?、NOVOLOG?或VELOSULINBR?和EXUBERA?共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种美格替奈，例如瑞格列奈（例如PRANDIN?）或那格列奈（例如STARLIX?）共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种磺酰脲类，例如格列美脲（例如AMARYL?）、格列本脲（例如DIABETA?、GLYNASEPRESTAB?或MICRONASE?）或格列吡嗪（例如GLUCOTROL?或GLUCOTROLXL?）共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种噻唑烷二酮类，例如吡格列酮（例如ACTOS?）或罗格列酮（例如AVANDIA?）共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种烟酸衍生物，例如NIACOR?、NIASPAN?、NICOLAR?或SLO-NIACIN?共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种纤维酸衍生物，例如安妥明（例如ATROMID-S?）、吉非罗齐（例如LOPID?）或非诺贝特（例如TRICOR?）共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种胆汁酸螯合剂，例如考来替泊（例如COLESTID?）、考来烯胺（例如LOCHOLEST?、PREVALITE?、QUESTRAN?或QUESTRANLIGHT?）或考来维仑（例如WELCHOL?）共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种胆甾醇吸收抑制剂，例如依替米贝（例如ZETIA?）共同施用。

在另一个实施方案中，阿曲生坦扁桃酸盐可以与一种或多种3-羟基-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（他汀类），例如氟伐他汀（例如LESCOL?）、阿托伐他汀（例如LIPITOR?）、洛伐他汀（例如ALTOCOR?或MEVACOR?）、普伐他汀（例如PRAVACHOL?）、罗苏伐他汀（例如CRESTOR?）或辛伐他汀（例如ZOCOR?）共同施用。

在另一个实施方案中，本公开内容涉及包含阿曲生坦扁桃酸盐的药物组合物用于治疗如本公开内容的各种实施方案中所述的状况的用途。

在另一个实施方案中，本公开内容涉及第一药物组合物与第二药物组合物组合用于治疗如本公开内容的各种实施方案中所述的状况的用途，其中所述第一药物组合物包含阿曲生坦扁桃酸盐，并且所述第二药物组合物包含第二治疗剂。

在另一个实施方案中，本公开内容涉及包含阿曲生坦扁桃酸盐的药物组合物用于治疗如本公开内容的各种实施方案中所述的状况的用途，其中所述药物组合物进一步包含一种或多种额外治疗剂。

在另一个实施方案中，本公开内容涉及包含阿曲生坦扁桃酸盐并进一步包含第二治疗剂的药物组合物。在一个方面，所述第二治疗剂抑制肾素-血管紧张素-醛甾酮体系的一种或多种要素。在进一步方面，所述第二治疗剂选自利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、钙通道阻断剂、肾素抑制剂和醛甾酮拮抗剂。在进一步方面，所述第二治疗剂选自血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂。在进一步方面，所述第二治疗剂是血管紧张素转换酶抑制剂。在进一步方面，所述第二治疗剂是血管紧张素II受体阻断剂。

VI.试剂盒

本公开内容还涉及包含一种或多种含有阿曲生坦扁桃酸盐的固体药物剂型（例如片剂或胶囊）的试剂盒。所述试剂盒任选可以包含一种或多种额外的治疗剂和/或说明书，例如使用该试剂盒的说明书。

在一个实施方案中，试剂盒包括包含一种或多种含有阿曲生坦扁桃酸盐的固体药物剂型的半渗透性容器。在一个方面，所述半渗透性容器是罩板包装。

在另一个实施方案中，试剂盒包括包含一种或多种含有阿曲生坦扁桃酸盐的固体药物剂型的基本不渗透性容器。

在另一个实施方案中，试剂盒包括第一剂型和第二剂型，其中所述第一剂型是包含阿曲生坦扁桃酸盐的固体药物剂型，并且所述第二剂型包含第二治疗剂。在进一步方面，所述第二治疗剂选自利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素II受体阻断剂、钙通道阻断剂、肾素抑制剂和醛甾酮拮抗剂。在进一步方面，所述第二治疗剂选自血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素II受体阻断剂。在进一步方面，所述第二治疗剂是血管紧张素转换酶抑制剂。在进一步方面，所述第二治疗剂是血管紧张素II受体阻断剂。在进一步方面，试剂盒包括包含第一剂型和第二剂型的半渗透性容器。在进一步方面，试剂盒包括包含第一剂型和第二剂型的不渗透性容器。

VII.制备方法

本公开内容还涉及用于制备阿曲生坦扁桃酸盐的方法，其中所述方法包括步骤（a）使阿曲生坦与包含扁桃酸的溶剂接触以形成包含阿曲生坦扁桃酸盐的混合物，和（b）将阿曲生坦扁桃酸盐与混合物分离。在一个实施方案中，扁桃酸与阿曲生坦在接触步骤中的摩尔比大于约1:1。在另一个实施方案中，分离的盐是结晶盐，例如无水结晶盐。在另一个实施方案中，扁桃酸与阿曲生坦在接触步骤中的摩尔比大于约1:1，并且分离的盐是结晶盐，例如无水结晶盐。在一个实施方案中，扁桃酸是S-扁桃酸。在另一个实施方案中，扁桃酸是R-扁桃酸。在另一个实施方案中，接触步骤任选包括加热混合物以基本溶解任何存在的固体。在另一个实施方案中，接触步骤任选包括搅拌或搅动混合物。在另一个实施方案中，分离步骤任选包括冷却混合物。在另一个实施方案中，分离步骤任选包括过滤混合物。

选择的溶剂可以是单一溶剂或两种或更多种不同溶剂的混合物。在一个实施方案中，溶剂包含水。在另一个实施方案中，溶剂包含甲醇。在另一个实施方案中，溶剂包含水和甲醇。在另一个实施方案中，溶剂是水和甲醇的1:1体积比体积混合物。在另一个实施方案中，溶剂包含选自乙腈、乙醇和吡啶的至少一个成员。

盐的结晶/沉淀可以根据需要通过例如冷却、放入晶种、从阿曲生坦/溶剂溶液部分除去溶剂、向阿曲生坦/溶剂溶液添加抗溶剂或这样的方法的组合的方法促进。在一个实施方案中，向阿曲生坦/溶剂溶液放入所需结晶阿曲生坦扁桃酸盐，例如具有约1:1的阿曲生坦对S-扁桃酸盐的摩尔比的无水结晶阿曲生坦S-扁桃酸盐的晶种。

可以使用常规分离方法，例如过滤、真空或压力下过滤、倾析、离心、手动分离或这些方法的组合分离扁桃酸盐。

分离的扁桃酸盐可以进一步在例如真空盘式干燥器、Rotocon真空干燥器、真空桨式干燥器或中试旋转蒸发仪（pilotplantRotavapor）中干燥以进一步减少残余溶剂。干燥可以在减压下进行直至残余溶剂含量降低至所需量（例如在适用的InternationalConferenceonHarmonizationguidelines的范围内的量）。

当所需的盐是具有约1:1的阿曲生坦对S-扁桃酸盐的摩尔比的阿曲生坦S-扁桃酸盐时，所述方法在接触步骤中可以使用摩尔过量的扁桃酸，特别当使用较少量的扁桃酸导致阿曲生坦S-扁桃酸盐的混合物（例如具有约1:1的阿曲生坦对S-扁桃酸盐的摩尔比的一种盐与具有约2:1的阿曲生坦对S-扁桃酸盐的摩尔比的第二种盐的混合物）时。因此，在一个实施方案中，扁桃酸与阿曲生坦在接触步骤中的摩尔比为至少约2:1。在另一个实施方案中，扁桃酸与阿曲生坦在接触步骤中的摩尔比为至少约3:1。在另一个实施方案中，扁桃酸与阿曲生坦在接触步骤中的摩尔比为至少约4:1。

在一个实施方案中，分离的盐包含至少约95wt%的具有约1:1的阿曲生坦对S-扁桃酸盐的摩尔比的阿曲生坦S-扁桃酸盐。在另一个方面，重量百分数为至少约96wt%。在另一个方面，重量百分数为至少约97wt%。在另一个方面，重量百分数为至少约98wt%。在另一个方面，重量百分数为至少约99wt%。在另一个方面，分离的盐基本是具有约1:1的阿曲生坦对S-扁桃酸盐的摩尔比的纯阿曲生坦S-扁桃酸盐。

在另一实施方案中，分离的盐包含至少约95wt%的结晶阿曲生坦S-扁桃酸盐并且相对于具有约1:1的阿曲生坦对S-扁桃酸盐的摩尔比的结晶阿曲生坦S-扁桃酸盐具有至少约90%的结晶纯度。在另一个方面，重量百分数为至少约96wt%并且结晶纯度为至少93%。在另一个方面，重量百分数为至少约97wt%并且结晶纯度为至少95%。在另一个方面，重量百分数为至少约98wt%并且结晶纯度为至少97%。在另一个方面，重量百分数为至少约99wt%并且结晶纯度为至少99%。在另一个方面，分离的盐基本是具有约1:1的阿曲生坦对S-扁桃酸盐的摩尔比为1:1的纯无水结晶阿曲生坦S-扁桃酸盐。

VIII.通过方法制备的产物

本公开内容还涉及根据本公开内容描述的任何方法制备的阿曲生坦扁桃酸盐。

IX.实施例

实施例1：阿曲生坦盐

进行几项研究以鉴定新的阿曲生坦盐（特别是新的结晶阿曲生坦盐）并在下文描述。

A.实验A

制备甲醇溶剂中的几种不同有机或无机酸的溶液供研究使用。这些溶液（包括其浓度）报告在下表1-A中。

表1-A

形成盐的试剂	溶剂	浓度(M)	体积(μL)	沉淀
					H₂SO₄	甲醇	1	100	是(无定形)
H₃PO₄	甲醇	1	100	否
					柠檬酸	甲醇	0.5	200	否
L-酒石酸	甲醇	0.5	200	否
					丙二酸	甲醇	0.5	200	否15 -->
琥珀酸	甲醇	0.5	200	否
					羟基乙酸	甲醇	0.5	200	否
L-苹果酸	甲醇	0.5	200	否
					S-扁桃酸	甲醇	0.5	200	是(凝胶状半固体)

伴随搅拌将制备的每种酸/甲醇溶液添加至容纳25mg完全溶解在100μL甲醇中的阿曲生坦母体的小瓶中。每次添加在室温下进行并且添加至小瓶的酸/甲醇溶液的体积报告在表1-A中。

由H₂SO₄/甲醇添加产生固体沉淀物。分离沉淀物并确定为无定形固体。

由S-扁桃酸/甲醇添加产生凝胶状半固体沉淀物。将包含沉淀物的溶液搅拌至少一周但沉淀物仍为凝胶状半固体。

对任何其它酸/溶剂添加未观察到沉淀。对未观察到沉淀的各添加，用具有两个针孔的石蜡膜覆盖小瓶并允许溶液缓慢蒸发。在溶液完全干涸后，在各小瓶中观察到无定形膜。

没有成功制备和分离结晶阿曲生坦盐。

B.实验B

制备几种不同有机或无机酸的水溶液（包括一种酸的甲醇/水溶液）供研究使用。这些溶液（包括其浓度）报告在下表1-B中。

表1-B

形成盐的试剂	溶剂	浓度(M)	体积(μL)	沉淀
					H₂SO₄	水	1	400	是(结晶)
H₃PO₄	水	1	300	是(凝胶状半固体)
					柠檬酸	水	1	200	是(凝胶状半固体)
L-酒石酸	水	1	200	是(凝胶状半固体)
					丙二酸	水	1	200	是(凝胶状半固体)
琥珀酸	甲醇/水(1:1, v/v)	1	200	是(凝胶状半固体)
					羟基乙酸	H₂O	1	200	是(凝胶状半固体)
L-苹果酸	H₂O	1	200	是(凝胶状半固体)
					S-扁桃酸	H₂O	0.5	200	是(凝胶状半固体)
R-扁桃酸	H₂O	0.5	200	是(凝胶状半固体)

伴随搅拌将制备的各水溶液添加至容纳25mg完全溶解在100μL2-丙醇/水（80/20，v/v）中的阿曲生坦母体的小瓶中。每次添加在室温下进行并且添加至小瓶的水溶液的体积报告在表1-B中。

由H₂SO₄/水添加产生固体沉淀物。将沉淀物分离为结晶固体并确定为阿曲生坦半硫酸盐（1:1摩尔比的阿曲生坦对硫酸盐）的一水合物。

由所有其它水溶液添加产生凝胶状半固体沉淀物。然后将各溶液加热至70℃以再溶解半固体沉淀物。在几种情况下，将多至25μL的额外的2-丙醇/水（80/20，v/v）根据需要添加至小瓶以完全再溶解半固体沉淀物。在半固体沉淀物再溶解后，将各溶液缓慢冷却至室温。在10小时内在各小瓶的底部观察到凝胶状半固体。

除半硫酸盐的一水合物外，没有成功制备和分离其它结晶阿曲生坦盐。

C.实验C

制备几种不同有机或无机酸的水溶液（或一种酸的甲醇/水溶液）和烟酰胺的水溶液供研究使用。这些溶液（包括其浓度）报告在下表1-C中。

表1-C

形成盐的试剂	溶剂	浓度(M)	体积(μL)	保持为母体?
					H₃PO₄	水	1	1000	是
柠檬酸	水	1	1000	是
					L-酒石酸	水	1	1000	是
丙二酸	水	1	1000	是
					琥珀酸	甲醇/水(1:1, v/v)	1	1000	是
羟基乙酸	水	1	1000	是
					L-苹果酸	水	1	1000	是
S-扁桃酸	水	0.5	1000	是
					R-扁桃酸	水	0.5	1000	是
烟酰胺	水	1	1000	是

将约52mg阿曲生坦母体悬浮在1ml的制备的各水溶液中并将所得的悬浮液搅拌3至7天。分析从各悬浮液分离的固体并确定为阿曲生坦母体固体。

没有成功制备和分离结晶阿曲生坦盐或共晶。

D.实验D

制备几种不同有机或无机酸的水溶液（或一种酸的甲醇/水溶液）供研究使用。这些溶液（包括其浓度）报告在下表1-D中。

表1-D

形成盐的试剂	溶剂	浓度(M)	体积(μL)	观察
					H₃PO₄	水	1	400	良好悬浮
柠檬酸	水	1	300	附聚
					羟基乙酸	水	1	200	良好悬浮
L-乳酸	水	1	200	良好悬浮
					L-苹果酸	水	1	200	良好悬浮
丙二酸	水	1	200	胶凝
					琥珀酸	甲醇/ 水(1:1, v/v)	0.5	200	良好悬浮
L-酒石酸	水	1	200	良好悬浮
					S-扁桃酸	水	0.5	200	胶凝
R-扁桃酸	水	0.5	200	胶凝

伴随搅拌将制备的各水溶液添加至容纳50mg固体形式的阿曲生坦母体的4ml小瓶中。添加在室温下进行并且添加至小瓶的水溶液的体积报告在表1-D中。阿曲生坦仅部分溶解在各水溶液中。将所得的悬浮液搅拌多于一周。分析从各悬浮液分离的固体并确定为阿曲生坦母体。

没有成功制备和分离结晶阿曲生坦盐。

E.实验E

将阿曲生坦母体添加至氢氧化钠水溶液。当添加阿曲生坦时溶液立即变成粉红色，并且没有分离阿曲生坦的钠盐。由于阿曲生坦通常在碱性条件下降解，据信阿曲生坦在氢氧化钠存在下降解并且不转化成钠盐。

实施例2：阿曲生坦S-扁桃酸盐

进行几项额外研究以制备和分离阿曲生坦S-扁桃酸盐（特别是结晶阿曲生坦S-扁桃酸盐）并在下文描述。

A.实验A

在室温下将约25mg阿曲生坦母体悬浮在0.2ml的S-扁桃酸的水溶液（0.5M）中。当搅拌溶液时，悬浮的固体迅速转变成凝胶状半固体。在室温下搅拌3天后，在显微镜下检查悬浮的半固体的样品并观察到少许双折射粒子。

B.实验B

在室温下将约22mg阿曲生坦母体悬浮在0.25ml的甲醇/水（50/50，v/v）中。将S-扁桃酸（13.8g）添加至悬浮液。悬浮的固体部分溶解在S-扁桃酸中并迅速转变成凝胶状半固体。将溶液加热至40℃并且半固体再溶解。然后将溶液缓慢冷却至室温并产生固体沉淀物。将沉淀物分离，通过PXRD分析并确定为阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）的无水物和阿曲生坦母体的半水合物的混合物。

C.实验C

在室温下将约100mg阿曲生坦母体悬浮在1ml的甲醇/水（1:1，v/v）中。将S-扁桃酸（41mg）添加至悬浮液。大部分悬浮的固体溶解但在小瓶的底部观察到凝胶状半固体。将悬浮液加热至50℃，但半固体仍然未溶解。当在50℃下将悬浮液搅拌10分钟时，观察到额外的沉淀。当将悬浮液搅拌过夜时，半固体部分转变成将结晶粒子。通过PXRD分析结晶粒子的样品并确定为阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）的无水物和阿曲生坦S-扁桃酸盐（2:1化学计量）的无水物的混合物。伴随搅拌将额外的S-扁桃酸（约15mg）添加至悬浮液以进一步将半固体转变成结晶粒子。将所得的结晶粒子分离，通过PXRD分析并确定为阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）的无水物。增加悬浮液中存在的S-扁桃酸的量导致阿曲生坦S-扁桃酸盐（2:1化学计量）转变成阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）。

D.实验D

在室温下将约500mg阿曲生坦母体溶解在2.5ml甲醇中。将S-扁桃酸（315mg）添加至溶液中。以0.1ml的增量将水逐渐添加至溶液中（以降低溶解度和促进沉淀）。在已经将共计1.5ml的水添加至溶液中后，观察到细粒子的沉淀。在额外量的水（1ml）10分钟之后，将额外量的S-扁桃酸（约150mg）添加至悬浮液中。然后将悬浮液搅拌3小时。将悬浮液中存在的固体分离，通过PXRD分析并确定为阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）的无水物。

E.实验E

在室温下伴随搅拌在1ml闪烁瓶中将约22mg的阿曲生坦母体悬浮在0.25ml的甲醇/水（1/1，v/v）混合物中。在已经将9.8mg的S-扁桃酸添加至悬浮液后，阿曲生坦完全溶解并且在之后不久半固体附聚物出现在小瓶的底部。将混合物持续搅拌过夜并且半固体附聚物变成悬浮在溶液中的白色固体。通过过滤分离固体并通过PXRD分析。PXRD数据表明固体是至少两种不同晶形的组合。

实施例3：阿曲生坦S-扁桃酸盐从额外溶剂中结晶

A.从乙腈中结晶

将过量的S-扁桃酸悬浮在乙腈（1ml）中以制备饱和S-扁桃酸/乙腈溶液。达到饱和后，通过过滤将过量的S-扁桃酸从溶液除去。在室温下伴随搅拌使过量的阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）悬浮在S-扁桃酸/乙腈溶液中3天。通过过滤分离所得的固体并在分离后约10分钟通过PXRD分析（参见实施例8）。

B.从乙醇中结晶

将过量的S-扁桃酸悬浮在乙醇（1ml）中以制备饱和S-扁桃酸/乙腈溶液。达到饱和后，通过过滤将过量的S-扁桃酸从溶液除去。在室温下伴随搅拌使过量的阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）悬浮在S-扁桃酸/乙醇溶液中3天。通过过滤分离所得的固体并在分离后约10分钟通过PXRD分析（参见实施例8）。

C.从吡啶中结晶

将过量的S-扁桃酸悬浮在吡啶（1ml）中以制备饱和S-扁桃酸/吡啶溶液。达到饱和后，通过过滤将过量的S-扁桃酸从溶液除去。在室温下伴随搅拌使过量的阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）悬浮在S-扁桃酸/乙醇溶液中3天。通过过滤分离所得的固体并在分离后约10分钟通过PXRD分析（参见实施例8）。

实施例4：阿曲生坦S-扁桃酸盐（2:1化学计量）

在50℃下伴随搅拌在4ml闪烁瓶中将100.6mg的阿曲生坦母体悬浮在1ml的甲醇/水（1/1，v/v）混合物中。在已经将31mg的S-扁桃酸添加至悬浮液后，半固体附聚物出现在小瓶的底部。将混合物持续搅拌15分钟，然后半固体附聚物变成悬浮在溶液中的白色固体。通过过滤分离固体并通过PXRD分析（参见实施例8）。发现固体是阿曲生坦S-扁桃酸盐（2:1化学计量）的水合物。

实施例5：阿曲生坦R-扁桃酸盐（1:1化学计量）

在室温下将约100mg的阿曲生坦母体添加至约1ml的R-扁桃酸/水溶液（0.5M）中。在所得悬浮液中观察到凝胶状沉淀物。将悬浮液超声处理15分钟并伴随搅拌加热至50℃。随着搅拌悬浮液并将温度保持在50℃，凝胶状沉淀物转变成白色固体。将该白色固体分离、干燥、通过PXRD分析（参见实施例8），并确定为阿曲生坦R-扁桃酸盐（1:1化学计量）的无水物。

实施例6：阿曲生坦正丁胺盐（1:1化学计量）

将阿曲生坦单盐酸盐（11.42mg）添加至容纳正丁胺（100μL）和乙酸异丙酯（400μL）的混合物的2ml玻璃小瓶中并通过涡旋溶解。通过在环境条件下蒸发除去溶剂后，收集结晶固体。通过PXRD分析结晶固体（参见实施例8）并确定为阿曲生坦正丁胺（1:1化学计量）的无水物。

尽管成功分离了阿曲生坦正丁胺盐，但正丁胺通常是有毒的并且正丁胺盐不是药学上可接受的盐。

实施例7：晶体形态

通过显微镜评估几种不同阿曲生坦盐的晶体形态并将结果报告在下表7-A中。

表7-A

阿曲生坦盐	分析表征	晶体形态
			母体	无水物	针状
母体	四分之一水合物	针状19 -->
			母体	半水合物	棱柱
半硫酸盐(1:1化学计量)	一水合物(实施例1，实验2)	针状
			S-扁桃酸盐(1:1化学计量)	无水物(实施例2，实验4)	棱柱
S-扁桃酸盐(1:1化学计量)	从乙腈中结晶(实施例3)	棱柱
			S-扁桃酸盐(1:1化学计量)	从乙醇中结晶(实施例3)	未确定
S-扁桃酸盐(1:1化学计量)	从吡啶中结晶(实施例3)	未确定
			S-扁桃酸盐(2:1化学计量)	水合物实施例4)	棱柱
R-扁桃酸盐(1:1化学计量)	无水物(实施例5)	棱柱
			正丁胺(1:1化学计量)	无水物(实施例6)	棒状
盐酸盐(1:1化学计量)	晶形I(报道在WO2006/034094中)	针状
			盐酸盐(1:1化学计量)	晶形II(报道在 WO2006/034084中)	针状
盐酸盐(1:1化学计量)	晶形III(报道在WO2006/034234中)	针状

（a）阿曲生坦半硫酸盐（1:1化学计量）一水合物，（b）阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量）无水物，和（c）晶形II阿曲生坦单盐酸盐的显微图像分别作为图1-A、图1-B和图1-C附上。

实施例8：结晶阿曲生坦盐的PXRD分析

通过X-射线粉末衍射（“PXRD”）分析表7-A中列出的几种阿曲生坦晶形。具体地，PXRD研究在配备有弯曲位置灵敏探测器和平行光束光学装置的G3000衍射仪（InelCorp.,Artenay,France）上进行。采用铜阳极管（1.5kW细焦）在40kV和30mA下操作衍射仪。入射光束锗单色仪提供单色Kα1辐射。使用衰减直射光束在1度间隔下校准衍射仪。使用硅粉直线位置参考标准（NIST640c）检查校准。将样品装载在铝样品架上并用载玻片使其水平。使用Symphonix软件（InelCorp.,Artenay,France）计算机控制仪器并使用Jade软件（版本6.5,MaterialsData,Inc.,Livermore,CA）分析数据。所有研究在室温（即约25℃）下进行。

表8-A至8-N陈述在2θ值和研究的晶形的强度方面的主峰的显著参数。在本领域中已知可以得到X-射线粉末衍射图，其取决于测量条件（例如设备、样品制备或使用的机器）具有一个或多个测量误差。特别地，通常已知的是取决于测量条件和样品制备，X-射线粉末衍射图的强度可能波动。例如，X-射线粉末衍射领域的技术人员将认识到峰的相对强度可以根据测试下的样品取向和使用的仪器的类型和设置而变化。技术人员还将认识到反射的位置可能被样品位于衍射仪的确切高度和衍射仪的零点校准影响。样品的表面平面性也可能对结果有影响。本领域技术人员将意识到下文呈现的衍射图数据不解释为绝对的并且提供与下文公开的图基本相同的粉末衍射图的任何晶形落入本公开内容的范围内（进一步信息参见Jenkins,R&Snyder,R.L.‘IntroductiontoX-RayPowderDiffractometry’JohnWiley&Sons,1996）。

表8-A：PXRD峰列表

半硫酸盐（1:1化学计量），一水合物

峰位置(°2θ)	相对强度
		5.5	100.0
7.3	7.120 -->
		8.3	31.8
11.0	2.1
		11.8	1.8
13.1	3.7
		16.0	4.4
16.5	11.0
		16.8	13.7
17.1	7.4
		19.0	7.2
19.3	9.1
		19.8	7.1
22.1	9.1
		23.8	13.8
25.8	9.1

对应于表8-A中报告的数据的PXRD图用图显示在图2-A中。

表8-B：PXRD峰列表

S-扁桃酸盐（1:1化学计量），无水物

峰位置(°2θ)	相对强度
		5.5	100.0
8.4	7.3
		9.1	10.9
9.7	62.9
		10.3	12.8
11.2	2.5
		11.8	4.8
12.1	51.5
		13.7	12.0
14.2	11.3
		16.1	26.2
16.3	23.7
		17.7	14.1
18.0	37.5
		18.4	37.0
19.4	94.6
		20.0	26.5
20.6	10.7
		20.8	33.1
21.2	23.2
		22.3	20.121 -->
23.0	37.7
		23.9	20.8
24.2	17.3

对应于表8-B中报告的数据的PXRD图用图显示在图2-B中。

表8-C：PXRD峰列表

S-扁桃酸盐（1:1化学计量）—从乙腈中结晶

峰位置(°2θ)	相对强度
		6.0	100.0
7.7	0.6
		9.0	1.8
9.2	0.6
		10.0	6.6
12.1	1.8
		12.5	1.8
13.9	8.6
		14.4	8.7
15.7	3.5
		16.1	2.5
16.4	2.4
		17.5	9.1
18.3	4.9
		20.2	2.0
21.0	5.5
		23.8	7.6

对应于表8-C中报告的数据的PXRD图用图显示在图2-C中。

表8-D：PXRD峰列表

S-扁桃酸盐（1:1化学计量）—从乙醇中结晶

峰位置(°2θ)	相对强度
		6.0	100.0
6.7	10.2
		8.4	30.3
9.6	2.2
		12.1	35.8
13.0	10.3
		13.6	15.4
15.6	9.4
		16.9	5.4
18.5	8.9
		19.4	6.422 -->
20.3	6.2
		20.5	6.2
21.1	13.1
		21.6	7.6
22.1	8.9
		22.8	5.6

对应于表8-D中报告的数据的PXRD图用图显示在图2-D中。

表8-E：PXRD峰列表

S-扁桃酸盐（1:1化学计量）—从吡啶中结晶

峰位置(°2θ)	相对强度
		6.7	17.2
11.6	22.4
		13.0	9.6
13.4	8.7
		15.0	4.6
16.9	2.0
		17.4	17.9
18.5	1.5
		19.1	3.2
20.2	100.0
		21.6	3.9
22.4	14.4
		22.6	19.3
23.4	12.0

对应于表8-E中报告的数据的PXRD图用图显示在图2-E中。

表8-F：PXRD峰列表

S-扁桃酸盐（2:1化学计量），水合物

峰位置(°2θ)	相对强度
		4.5	100.0
6.7	5.9
		8.2	7.3
8.6	84.8
		9.1	27.5
9.5	19.5
		10.7	19.4
11.7	13.2
		12.3	17.6
13.4	14.9
		14.1	19.923 -->
17.2	15.0
		17.4	15.1
18.1	95.1
		18.5	19.4
18.7	73.5
		19.2	16.1
19.6	12.2
		20.3	13.4
20.7	17.9
		21.6	24.5
22.0	15.1
		24.0	15.3
24.2	12.3

对应于表8-F中报告的数据的PXRD图用图显示在图2-F中。

表8-G：PXRD峰列表

R-扁桃酸盐（1:1化学计量），无水物

峰位置(°2θ)	相对强度
		5.7	100.0
8.2	32.7
		8.6	25.3
10.1	16.7
		11.5	15.3
11.8	49.0
		16.2	42.7
16.4	12.1
		16.8	18.5
18.4	28.1
		18.7	47.1
19.3	36.5
		20.2	16.3
20.9	62.4
		21.8	10.0
23.4	26.4
		24.7	18.7
25.3	20.7

对应于表8-G中报告的数据的PXRD图用图显示在图2-G中。

表8-H：PXRD峰列表

正丁胺盐（1:1化学计量），无水物

峰位置(°2θ)	相对强度24 -->
		5.4	2.9
7.6	100.0
		7.8	83.9
8.5	4.0
		8.7	4.9
10.9	40.1
		13.8	14.5
14.3	88.2
		14.8	68.8
15.2	23.9
		17.6	40.3
17.9	23.2
		18.3	97.4
18.5	25.4
		19.5	20.6
20.0	65.8
		20.9	35.9
21.3	33.0
		22.0	37.0
22.3	38.7
		22.7	43.4
23.7	21.4
		23.9	25.5
24.3	23.7
		24.8	50.7

对应于表8-H中报告的数据的PXRD图用图显示在图2-H中。

表8-I：PXRD峰列表

母体，无水物

峰位置(°2θ)	相对强度
		1.305	6.7
1.634	5.5
		7.168	25.5
8.759	16.0
		11.314	100.0
12.142	7.4
		14.327	20.2
15.002	19.2
		15.638	11.5
16.457	8.425 -->
		17.388	86.8
19.625	5.4
		19.986	11.6
20.151	28.6
		20.469	7.8
20.929	41.7
		21.575	51.5
22.750	15.3
		23.161	14.4
23.773	14.9
		24.816	9.1
26.382	17.8

对应于表8-I中报告的数据的PXRD图用图显示在图2-I中。

表8-J：PXRD峰列表

母体，四分之一水合物

峰位置(°2θ)	相对强度
		3.7	100.0
7.5	7.1
		8.4	32.1
9.9	22.0
		10.2	4.0
11.2	2.5
		12.0	6.1
13.4	4.2
		14.1	5.2
16.4	9.5
		16.7	6.6
18.0	23.3
		18.5	30.0
19.5	9.5
		22.2	16.6
22.6	35.7
		24.8	13.2
25.8	15.6

对应于表8-J中报告的数据的PXRD图用图显示在图2-J中。

表8-K：PXRD峰列表

母体，半水合物

峰位置(°2θ)	相对强度
		3.6	100.026 -->
8.6	8.5
		8.9	8.8
9.1	6.6
		9.3	2.9
10.0	8.0
		10.7	4.6
10.9	6.0
		12.2	9.2
13.1	6.8
		14.9	3.8
15.2	4.5
		15.5	3.1
16.0	16.4
		17.3	3.0
17.7	8.4
		18.0	9.0
18.3	9.4
		19.6	12.8
20.2	6.3
		21.3	30.0
21.9	23.2

对应于表8-K中报告的数据的PXRD图用图显示在图2-K中。

表8-L：PXRD峰列表

单盐酸盐，晶形I

峰位置 (°2θ)	相对强度
		8.3	100.0
9.7	97.9
		10.1	58.9
10.9	27.5
		11.8	7.0
12.1	8.3
		13.1	75.6
13.5	25.9
		14.8	20.2
15.7	46.7
		16.1	22.0
16.7	42.4
		17.2	46.6
17.5	22.827 -->
		19.5	47.7
20.2	11.0
		20.7	26.8
21.8	11.4
		22.6	33.5
23.2	29.2
		24.2	27.6

对应于表8-L中报告的数据的PXRD图用图显示在图2-L中。

表8-M：PXRD峰列表

单盐酸盐，晶形II

峰位置(°2θ)	相对强度
		8.3	100.0
9.7	97.9
		10.1	58.9
10.9	27.5
		13.1	75.6
13.5	25.9
		14.8	20.2
15.7	46.7
		16.1	22.0
16.7	42.4
		17.2	46.6
17.5	22.8
		19.5	47.7
20.2	11.0
		20.7	26.8
21.8	11.4
		22.6	33.5
23.2	29.2
		24.2	27.6

对应于表8-M中报告的数据的PXRD图用图显示在图2-M中。

表8-N：PXRD峰列表

单盐酸盐，晶形III

峰位置(°2θ)	相对强度
		6.7	79.6
8.5	27.4
		10.0	3.6
11.2	6.9
		12.9	4.428 -->
15.7	25.1
		16.1	4.7
17.1	12.9
		19.3	10.0
20.1	6.0
		20.7	23.3
22.0	80.2

对应于表8-N中报告的数据的PXRD图用图显示在图2-N中。

实施例9：晶胞参数

对半硫酸盐（1:1化学计量），一水合物、正丁胺盐（1:1化学计量），无水物和S-扁桃酸盐（1:1化学计量），无水物分别测定晶胞参数并报告在下表9-A、9-B和9-C中。

使用配备有ApexIICCD面积检测器的BrukerApexII衍射仪（BrukerAXS，Madison，WI）收集单晶X-射线衍射数据。采用钼阳极管（2.0kW细焦）在50kV和40mA下操作衍射仪。入射光束硅单色仪提供Mo-Kα1单色辐射。在冷氮气物流下在100K使用Kryoflex低温装置（BrukerAXS，Madison，WI）收集数据。数据收集的光束直径为5mm并且检测器距离为6cm。使用球形2-Dimethylsufuranylidene-1,3-indanedione（YLID）晶体检查角度计的校准。使用BIS和Apex2软件程序（BrukerAXS，Madison，WI）计算机控制仪器。使用Apex2软件（版本2011.2-0，BrukerAXS，Madison，WI）分析数据。

表9-A：晶胞参数

半硫酸盐（1:1化学计量），一水合物

晶格类型	单斜
		空间群	C2
a (?)	32.47
		b (?)	5.628
c (?)	15.891
		α (°)	90
β (°)	97.449
		γ (°)	90
体积(?³)	2879.43
		Z	4

表9-B：晶胞参数

正丁胺盐（1:1化学计量），无水物

晶格类型	正交晶
		空间群	P2₁2₁2₁
a (?)	6.437
		b (?)	22.601
c (?)	23.324
		α (°)	90
β (°)	9029 -->
		γ (°)	90
体积(?³)	3393.24
		Z	4

表9-C：晶胞参数

S-扁桃酸盐（1:1化学计量），无水物

晶格类型	正交晶
		空间群	P 212121
a (?)	9.954 (2)
		b (?)	11.049 (2)
c (?)	30.861 (6)
		α (°)	90.00
β (°)	90.00
		γ (°)	90.00
体积(?³)	3394 (1)
		Z	4

除非另有说明，在以下各实施例中：（a）测试的阿曲生坦母体是半水合物，（b）测试的阿曲生坦盐酸盐是晶形II的单盐酸盐，和（c）测试的阿曲生坦扁桃酸盐是S-扁桃酸盐（1:1化学计量）的无水物。

实施例10：堆积密度

进行研究以评价阿曲生坦母体、阿曲生坦扁桃酸盐和阿曲生坦盐酸盐的堆积密度、振实密度和流动性质。

A.一般方法

按照UnitedStatesPharmacopeiaandNationalFormularyguidelines(USP<616>)测量堆积和振实密度。将大约60ml的各样品添加入100ml量筒中。仔细使粉末水平而不压实并且从量筒直接读取体积并用于根据关系：质量/体积计算堆积密度。然后使用VanKel振实密度测试仪（型号50–1200,Varian,Inc.,PaloAlto,CA）将容纳粉末样品的量筒机械振实直至没有体积变化。然后读取样品体积并用于计算振实密度。

使用Schulze环剪切测试仪RST-XS（DietmarSchulzeSchüttgutmesstechnik,Wolfenbüttel,Germany）表征各样品的流动性质。使用截面积24cm²和体积30cm³的标准环形元件（cell）测量屈服轨迹。所有实验在23±2℃和33±2%相对湿度先进行以将温度和湿度对流动性质的影响最小化。在每次测量期间，首先将粉末在预固结应力下预剪切直至达到稳态。然后使预剪切的粉末在正应力下经历剪切。由此得到屈服轨迹的一个剪切点，作为正应力函数的失效下的剪切应力图。为了测量屈服轨迹的其它剪切点，然后在相同的预固结应力下再次预剪切样品并在随后增加的正应力下剪切至失效。然后通过所有测量的剪切点绘制完整屈服轨迹的图。

在该研究中，采用施加1kPa的预固结应力和等间隔预固结应力的20至60%的四个正应力水平以一式三份的方式进行该程序。从各屈服轨迹，通过用软件RST-CONTROL95（DietmarSchulzeSchüttgutmesstechnik,Wolfenbüttel,Germany）绘制两个临界Mohr应力圆得到最大主应力（σ₁）和无约束屈服强度（f_c）。最大主应力（σ₁）由正切屈服轨迹并且在稳态流动下在正应力和剪切应力的点相交的Mohr应力圆得到。无约束屈服强度（f_c）由正切屈服轨迹并且通过原点的Mohr应力圆得到。流动函数系数（FFC=σ_1/f_c）用于表征粉末的流动。

B.堆积密度和振实密度测量

对以下材料的样品测量堆积密度和振实密度：（i）具有列于下表10中的形态和粒度分布的未研磨的阿曲生坦盐酸盐；和（ii）具有列于下表10中的形态和粒度分布的未研磨的阿曲生坦扁桃酸盐。每个样品在80%相对湿度下具有小于2wt%的含水量。根据BulkDensity,MethodIofUnitedStatesPharmacopeiaandNationalFormularyGuidelines(USP<616>)测量堆积密度，除了100ml量筒填充有用于测试的样品。根据TappedDensity,MethodIofUnitedStatesPharmacopeiaandNationalFormularyguidelines(USP<616>)测量振实密度，除了100ml量筒填充有用于测试的样品。结果报告在下表10中。

表10：堆积密度和振实密度

。

实施例11：氧化稳定性

进行研究以评估阿曲生坦母体、阿曲生坦扁桃酸盐和阿曲生坦盐酸盐的氧化稳定性。

将约1mg的各固体放在4ml的玻璃小瓶中并将约10mg的脲-H₂O₂共晶放在另一个4ml小瓶中。然后通过连接器(Kontes连接器,13-425X13-425,aptNO747205-1313)连接两个小瓶并留在40℃下的烘箱中7天。通过将约1mg的各化合物放在4ml小瓶中，然后将小瓶储存在约-20℃下的冷冻机中相同的时间段来制备空白样品。同时通过HPLC分析烘箱样品和冷冻机空白。HPLC条件总结在下表11-A中。测量数据报告在下表11-B中并将来自表11-B的归一化数据显示在图3中的柱状图中。

表11-A：HPLC条件

。

通过ANOVA分析进一步评估表11-B中报告的氧化稳定性数据。ANOVA结果报告在下表11-C中。

表11-C：ANOVA分析

	估算	标准偏差	t值	Pr (＞│t│)
					(截距)	0.99297	0.01839	54.008	2.71 E-09
盐酸盐-扁桃酸盐	-0.09822	0.02600	-3.777	0.00921
					阿曲生坦母体-扁桃酸盐	-0.09738	0.02600	-3.745	0.00956

数据显示扁桃酸盐比盐酸盐和阿曲生坦母体具有统计上显著更高的样品回收比例并且因此比阿曲生坦母体和盐酸盐具有更高的氧化稳定性。

实施例12：固有溶解速率（pH的函数）

进行研究以评估具有棱柱形态的两种不同晶形（阿曲生坦母体和阿曲生坦扁桃酸盐）的作为pH的函数的固有溶解速率。

通过在1100磅力下将样品压入不锈钢模头中，采用1分钟的停留时间以形成球丸来制备约100mg的测试样品。将容纳球丸的模头（直径：0.373英寸，面积：0.704cm²）浸在250ml的具有2.0、5.0或7.4的pH的磷酸盐缓冲剂溶解测试介质中。通过桨在50rpm下搅拌介质并保持在37℃下。为了测量介质中样品材料的浓度，使用光纤浸泡探针（μDissProfile,pIONInc）监控作为时间的函数的UV吸光度。测量的数据报告在下表12-A中并用图显示在图4中。

表12-A：固有溶解速率（“IDR”）

^**除非另有说明，对于两次运行（即n=2）报告数据。

使用配对t测试分析进一步评估表12-A中报告的固有溶解数据，其提供以下结果：

t=2.6645

df=3

p-值=0.03802(<0.05)。

S-扁桃酸盐比对应的阿曲生坦母体显示统计上更大的固有溶解速率。

实施例13：固有溶解速率（[Cl^-]的函数）

进行研究以评估阿曲生坦扁桃酸盐和阿曲生坦盐酸盐的作为氯离子浓度（[Cl^-]）的函数的固有溶解速率。

通过在1100磅力下将样品压入不锈钢模头中，采用1分钟的停留时间以形成球丸来制备约100mg的测试样品。将容纳球丸的模头（直径：0.373英寸，面积：0.704cm²）浸在250ml的具有2.0的pH和0M、0.017M或0.17M的氯离子浓度的磷酸盐缓冲剂溶解测试介质中。通过桨在50rpm下搅拌介质并保持在37℃下。为了测量测试介质中样品材料的浓度，使用光纤浸泡探针（μDissProfile,pIONInc）监控作为时间的函数的UV吸光度。测量的数据报告在下表13-A中并用图显示在图5中。

表13-A：固有溶解速率（“IDR”）

[Cl^-](M)	盐酸盐IDR(mg/min/cm²)	扁桃酸盐IDR(mg/min/cm²))
			0.17	4.2 x 10^-2 (n=1)	8.3 x 10^-2 (n=3)^**
0.017	1.3 x 10^-1(n=1)	1.0 x 10^-1(n=1)
			0.0	1.4 x 10^-1 (n=1)	1.0 x 10^-1( n=1)

^**测量值为8.2x10^-2、8.6x10^-2和8.0x10^-2。

使用线性回归分析进一步评估表13-A中报告的固有溶解数据。线性回归分析结果报告在表13-B中。

表13-B：线性回归分析

扁桃酸盐模型：IDR=a1+b1 x [CI^-]	盐酸盐模型：IDR=a2+b2 x [CI^-]
		a1= 0.103458	a2= 0.1377269
b1=-0.122241	b2 =-0.5608597
		p-值=0.00383	p-值= 0.00934

		斜率差(b1-b2) = 0.4386(p-值 < 0.0001)

在线性回归分析中，S-扁桃酸盐比盐酸盐显示统计上更小的斜率，其表明扁桃酸盐的固有溶解速率比盐酸盐的固有溶解速率对氯离子浓度较不敏感。

实施例14：腐蚀性（50℃下的悬浮液）

进行研究以评估阿曲生坦扁桃酸盐和阿曲生坦盐酸盐的腐蚀性。根据AmericanSocietyforTestingandMaterials(ASTM)PracticeG31-72“StandardPracticeforLaboratoryImmersionCorrosionTestingofMetals”(2004年审核)(参见AnnualBookofASTM(AmericanSocietyforTestingandMaterials)Standards,第03.02卷,2004)进行测试。

手动抛光6个不锈钢316LW（焊接）取样管并印有识别标记。然后将其在超声波浴中用洗涤剂洗涤15分钟，用自来水冲洗，用丙酮冲洗，然后干燥。使用精确度为+0.05mm的数字游标卡尺测量各取样管的尺寸。用分析天平称重取样管至+0.1mg的精确度。

将三个取样管完全浸在阿曲生坦扁桃酸盐悬浮液（包含9.545wt%的阿曲生坦扁桃酸盐和8.8wt%的HPMCE5的水性悬浮液）的液相中。将剩余三个取样管完全浸在阿曲生坦单盐酸盐悬浮液（包含7.215wt%的阿曲生坦单盐酸盐和8.8wt%的HPMCE5的水性悬浮液）的液相中。使用磁力搅拌棒搅拌悬浮液并将其保持在50℃下。在1、5和15天后，将一个取样管和5ml的暴露悬浮液从各悬浮液移除。观察并记录移除的取样管的外观。然后将取样管在超声波浴中用洗涤剂洗涤15分钟，用自来水冲洗，用丙酮冲洗，干燥和称重。

使用以下公式（参见AnnualBookofASTM(AmericanSocietyforTestingandMaterials)Standards,第03.02卷,2004）计算腐蚀速率（英寸每年，“IPY”）：

其中：

ΔW=重量损失(g)

A=取样管的表面积(cm²)

t=实验的持续时间(小时)

ρ=取样管的密度(g/cm³)。

两种悬浮液的腐蚀性测试条件和结果报告在下表14-A和14-B中。下表14-C（从CorrosionResistanceTables，第四版，修订和扩充版，PhilipA.编辑，Schweitzer，1995中复制）提供用于解释金属试样在测试温度下的腐蚀测试结果的一般指导。

表14-A：扁桃酸盐悬浮液的腐蚀结果

	取样管B	取样管A	取样管C
				测试持续时间(h)	24	120	360
长度(cm)	3.716	3.771	3.771
				宽度(cm)	1.585	1.616	1.618
厚度(cm)	0.292	0.306	0.303
				表面积(cm²)	14.88	15.48	15.47
起始重量(g)	12.9573	14.0885	13.5392
				最终重量(g)	12.957	14.0881	13.5387
重量变化(g)	0.0003	0.0004	0.0005
				腐蚀速率(IPY)	3.63× 10-4	9.31× 10-5	3.88× 10-5
外观	未改变	未改变	未改变

表14-B：盐酸盐悬浮液的腐蚀结果

	取样管F	取样管E	取样管D
				测试持续时间(h)	24	120	360
长度(cm)	3.669	3.718	3.769
				宽度(cm)	1.59	1.596	1.597
厚度(cm)	0.296	0.298	0.297
				表面积(cm²)	14.78	15.04	15.23
起始重量(g)	12.8682	12.9074	13.4665
				最终重量(g)	12.868	12.9073	13.4653
重量变化(g)	0.0002	0.0001	0.0012
				腐蚀速率(IPY)	2.44× 10-4	2.40× 10-5	9.47× 10-5
外观	未改变	未改变	未改变

表14-C：腐蚀指导

抗腐蚀性	腐蚀速率
		优异	≤ 2.0 × 10-3英寸/年
良好	≤ 2.0 × 10-2英寸/年
		满意	≤ 5.0 × 10-2英寸/年
不满意	≥ 5.0 × 10-2英寸/年

实施例15：腐蚀性（75℃下的悬浮液）

进行第二研究以评估阿曲生坦扁桃酸盐和阿曲生坦盐酸盐的腐蚀性。根据AnnualBookofASTM(AmericanSocietyforTestingandMaterials)Standards,第03.02卷,2004进行测试。

将三个取样管完全浸在阿曲生坦扁桃酸盐悬浮液的液相中并将剩余三个取样管完全浸在阿曲生坦单盐酸盐悬浮液的液相中。盐悬浮液的组成描述在下表15-A和15-B中。

表15-A：扁桃酸盐悬浮液的组成

悬浮液组成	实际重量(g)	重量百分数
			阿曲生坦扁桃酸盐(662.8 g/mol)	5.7125	27.53
HPMC E5 (添加8.8%溶液)	0.3555	1.71
			普通乳糖MH	6.0085	28.96
水	8.6745	41.80
			总计	20.751	100.00

表15-A：盐酸盐悬浮液的组成

悬浮液组成	实际重量(g)	重量百分数
			阿曲生坦单盐酸盐(547.1 g/mol)	4.3089	18.24
HPMC E5 (添加8.8%溶液)	0.35728	1.51
			普通乳糖MH	6.043	25.58
水	12.91272	54.66
			总计	23.6219	100.00

将悬浮液放在烘箱中并保持在75℃下。每周从每个悬浮液移除一个取样管。观察并记录移除的取样管的外观。然后将取样管在超声波浴中用洗涤剂洗涤15分钟，用自来水冲洗，用丙酮冲洗，干燥和称重。

以与实施例14中讨论的相同方式计算腐蚀速率。两种悬浮液的腐蚀测试条件和结果总结在表15-C和15-D中。

表15-C：扁桃酸盐悬浮液的腐蚀结果

。

表15-D：盐酸盐悬浮液的腐蚀结果

。

实施例16：吸湿等温线

进行研究以评估阿曲生坦半硫酸盐（1:1化学计量），一水合物和阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量），无水物的吸湿等温线。将待测试的粉末的样品（约5mg至约20mg）装载在DVSAdvantage动态重量吸水分析仪（SurfaceMeasurementSystemsLtd,Alperton,UnitedKingdom）的配衡盘上。随着以以下方式调节相对湿度，在10%相对湿度间隔下收集各样品的吸湿等温线：（a）对于半硫酸盐，0%至90%至0%至90%至40%，和（b）对于S-扁桃酸盐，0%至90%至0%。对于每步，dm/dt标准为经5分钟0.001%，最小dm/dt时间为30分钟并且最大dm/dt时间为120分钟。伴随200cm²/分钟的氮气流量在25℃下等温地收集数据。将样品保持在30%相对湿度下并通过PXRD分析。对半硫酸盐和S-扁桃酸盐样品产生的吸湿等温线分别显示在图6-A和图6-B中。随着相对湿度下降至10%以下，半硫酸盐显示从水合物形式部分转变成无水物形式。

实施例17：差示扫描量热法

通过差示扫描量热法（“DSC”）分析阿曲生坦半硫酸盐（1:1化学计量），一水合物和阿曲生坦S-扁桃酸盐（1:1化学计量），无水物。使用配备有UniversalAnalysis2000软件(版本4.5A,TAInstruments,NewCastle,DE)的差示扫描量热仪（Q-2000,TAInstruments,NewCastle,DE）确定DSC热迹线。用联苯、铟和锡标准校准品温度轴。用铟校准晶胞常数。除非另有说明，将样品（2至5mg）封装在通风铝盘中，并在研究期间在50ml/分钟的氮气流下在10℃/分钟的速率下加热。对半硫酸盐和S-扁桃酸盐样品产生的DSC曲线分别显示在图7-A和图7-B中。

以上引用的所有参考（专利和非专利）通过引用并入本专利申请。这些参考的讨论仅意在概述由其作者做出的论断。不准许任何参考（或任何参考的一部分）是相关现有技术（或是现有技术）。申请人保留挑战引用的参考的准确性和针对性的权利。

Claims

1.阿曲生坦扁桃酸盐。

2.权利要求1的盐，其中所述盐是S-扁桃酸盐。

3.权利要求1的盐，其中所述盐是结晶S-扁桃酸盐。

4.权利要求1的盐，其中所述盐是无定形S-扁桃酸盐。

5.权利要求3的盐，其中所述阿曲生坦对S-扁桃酸盐的摩尔比为约1:1。

6.权利要求5的盐，其中所述盐是无水盐。

7.权利要求5的盐，其中所述盐是溶剂化盐。

8.权利要求7的盐，其中所述溶剂化盐选自乙腈溶剂合物、乙醇溶剂合物和吡啶溶剂合物。

9.权利要求6的盐，其中所述盐是结晶S-扁桃酸盐，其在约25℃下用单色Kα1辐射测量时具有在5.5±0.2、9.7±0.2和19.4±0.2度2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。

10.权利要求6的盐，其中所述盐是具有正交晶格类型的结晶S-扁桃酸盐。

11.权利要求10的盐，其中所述盐具有P212121空间群。

12.权利要求11的盐，其中所述盐具有a、b和c值分别为约9.954?、约11.049?和约30.861?的晶胞。

13.权利要求3的盐，其中所述阿曲生坦对S-扁桃酸盐的摩尔比为约2:1。

14.权利要求13的盐，其中所述盐是水合盐。

15.权利要求14的盐，其中所述盐是结晶S-扁桃酸盐，其在约25℃下用单色Kα1辐射测量时具有在4.5±0.2、8.6±0.2和18.1±0.2度2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。

16.权利要求1的盐，其中所述盐是R-扁桃酸盐。

17.权利要求16的盐，其中所述盐是结晶R-扁桃酸盐。

18.权利要求16的盐，其中所述盐是无定形R-扁桃酸盐。

19.权利要求17的盐，其中所述阿曲生坦对R-扁桃酸盐的摩尔比为约1:1。

20.权利要求19的盐，其中所述盐是无水盐。

21.权利要求20的盐，其中所述盐是结晶S-扁桃酸盐，其在约25℃下用单色Kα1辐射测量时具有在5.7±0.2、11.8±0.2和20.9±0.2度2θ处包含峰的X-射线粉末衍射图。

22.通过包括以下步骤的方法制备的阿曲生坦扁桃酸盐：

（a）使阿曲生坦与包含扁桃酸的溶剂接触以形成包含阿曲生坦扁桃酸盐的混合物；和

（b）将阿曲生坦扁桃酸盐与混合物分离；

其中分离的盐是无水结晶盐。

23.权利要求22的盐，其中所述扁桃酸是S-扁桃酸。

24.权利要求22的盐，其中所述扁桃酸是R-扁桃酸。

25.权利要求23的盐，其中在接触步骤中S-扁桃酸对阿曲生坦的摩尔比为至少约1:1。

26.权利要求23的盐，其中所述溶剂包含水。

27.权利要求23的盐，其中所述溶剂包含甲醇。

28.权利要求23的盐，其中所述溶剂包含水和甲醇。

29.权利要求23的盐，其中所述溶剂包含选自乙腈、乙醇和吡啶的至少一个成员。

30.包含权利要求1-29中任一项的阿曲生坦扁桃酸盐和药学上可接受的载体的药物组合物。

31.权利要求30的组合物，其中所述组合物包含基于阿曲生坦母体当量重量计约0.25mg至约1.25mg的盐。

32.治疗肾病的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1-29中任一项的阿曲生坦扁桃酸盐施用至易患或患有肾病的人类主体。

33.治疗慢性肾脏疾病的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1-29中任一项的阿曲生坦扁桃酸盐施用至易患或患有慢性肾脏疾病的人类主体。

34.降低患有或易患慢性肾脏疾病的人类主体的尿白蛋白至肌酸酐比率的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1-29中任一项的阿曲生坦扁桃酸盐施用至人类主体。

35.降低患有或易患慢性肾脏疾病的人类主体的血清肌酸酐浓度的增加速率的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1-29中任一项的阿曲生坦扁桃酸盐施用至人类主体。

36.权利要求32-35中任一项的方法，其中施用的盐的量为基于阿曲生坦母体当量重量计约0.25mg每天至约1.25mg每天。

37.用于制备阿曲生坦扁桃酸盐的方法，其中所述方法包括以下步骤：

（b）将阿曲生坦扁桃酸盐与混合物分离；

其中分离的盐是无水结晶盐。

38.权利要求37的方法，其中所述扁桃酸是S-扁桃酸。

39.权利要求37的方法，其中所述扁桃酸是R-扁桃酸。

40.权利要求38的方法，其中在接触步骤中S-扁桃酸对阿曲生坦的摩尔比为至少约1:1。

41.权利要求38的方法，其中所述溶剂包含水。

42.权利要求38的方法，其中所述溶剂包含甲醇。

43.权利要求38的方法，其中所述溶剂包含水和甲醇。

44.权利要求38的方法，其中所述溶剂包含选自乙腈、乙醇和吡啶的至少一个成员。