CN105732703A - 用于制备有机二亚磷酸酯的高选择性方法 - Google Patents

用于制备有机二亚磷酸酯的高选择性方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于制备结构I的二亚磷酸酯的方法。

Description

用于制备有机二亚磷酸酯的高选择性方法
本申请是PCT国际申请日为2010年4月15日、PCT国际申请号为PCT/US2010/031176、中国国家申请号为201080017440.8的发明名称为《用于制备有机二亚磷酸酯的高选择性方法》的申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年4月21日提交的美国临时申请序列号61/171,290和2009年4月21日提交的61/171,295的优先权。
发明领域
本发明涉及一种用于合成有机二亚磷酸酯的方法。
发明背景
在尼龙的生产中的关键中间体是己二腈(ADN)。ADN商业上通过1，3-丁二烯和3-戊烯腈(3PN)在包含镍(0)和亚磷酸酯配体的催化剂的存在下的氢氰化而制备。商业上使用的亚磷酸酯配体是单齿亚磷酸酯如亚磷酸三芳基酯，其形成充当用于反应的催化剂前体的镍-配体配合物。尽管有用，但是单齿亚磷酸酯可能导致较低催化剂活性和较高的镍消耗。
近来，镍催化剂活性以及3PN和ADN的收率的显著提升已经通过使用包含镍(0)和作为配体的双齿亚磷酸酯的催化剂而实现。双齿亚磷酸酯配体通常含有2个磷给体原子，其可以与单个过渡金属形成环状螯合物结构。
结构通式为(RO)2P(OZO)P(OR)2的双齿亚磷酸酯，在本说明书中也称为二亚磷酸酯，是特别令人感兴趣的。传统上，这样的二亚磷酸酯可以通过以下方法合成：由PCl3与ROH在有机叔胺的存在下的反应制备氯代亚磷酸酯(RO)2PCl的第一反应。然后，在后续反应中，双官能醇，如HO-Z-OH，可以与氯代亚磷酸酯在另外的有机叔胺的存在下反应，以制备(RO)2P(OZO)P(OR)2。有机叔胺的作用是通过形成有机叔胺盐酸盐来中和在两个反应步骤中的HCl副产物。ROH和HO-Z-OH的性质以及每一个反应步骤所选择的条件可以影响所需产物(RO)2PCl和(RO)2P(OZO)P(OR)2的选择性。
例如，美国专利5,235,113和WO96/22968公开了二亚磷酸酯的合成。美国专利5,235,113公开了用于制备结构(RO)2P(OAO)P(OR)2的二亚磷酸酯的方法，其中A为联苯基并且R为3，6-二-叔丁基-2-萘基。WO96/22968公开了(ArO)2P(OZO)P(OAr)2类型的多齿亚磷酸酯化合物的合成，其中Ar和Z是取代或未取代的芳基。
美国专利6,069,267提供了通式(R1O)2P(OZO)P(OR1)2的有机二亚磷酸酯的制备方法，其中R1和Z是不同的取代或未取代的芳基。
WO2004/050588公开了低于0℃，例如介于0℃至-20℃之间的产物混合物的低温和粘度显著增加操作成本和工艺复杂性。
WO2004/091780还描述了通过以下方式制备包含结构式(R1O)2P(OZO)P(OR1)2的双齿亚磷酸酯配体的粗制配体混合物的方法：在有机碱的存在下，使温度在约-25℃至约+35℃之间的包含(R1O)PCl的第一反应产物与约一半摩尔当量的HO-Z-OH接触。
因此，需要克服在这些参考文献中确定的问题的用于制备二亚磷酸酯的简单和选择性的方法。
发明概述
本发明提供一种用于制备结构I的二亚磷酸酯的方法，
所述方法包括以下步骤：
将结构II的氯代亚磷酸酯
与选自结构III、结构IV和结构V中的联芳化合物
以及包含碱性氮原子或多个氮原子的有机叔胺接触，以制备反应混合物，所述反应混合物包含结构I的二亚磷酸酯；
其中，
所述接触通过选自以下各项中的至少一种接触方法进行：
(i).将联芳化合物进料至氯代亚磷酸酯和有机叔胺的混合物中，和
(ii).将联芳化合物和有机叔胺分开地或以混合物的形式进料至氯代亚磷酸酯中；
并且所述接触是通过控制所述进料而进行的，使得：
在所述接触的所有阶段中第一摩尔比为至少2.0，其中第一摩尔比被定义为所述反应混合物中的氯代亚磷酸酯的摩尔数除以进料至所述反应混合物中的联芳化合物的摩尔数，并且
在所述接触的所有阶段中第二摩尔比为至少1.0，其中第二摩尔比被定义为来自进料至所述反应混合物中的有机叔胺的碱性氮原子的摩尔数除以所述反应混合物中的氯代亚磷酸酯的摩尔数；
所述方法的特征在于，所述接触在约10℃至约110℃的温度下进行，从而由联芳化合物以介于70％至100％之间的选择性制备所述反应混合物中的二亚磷酸酯，
其中，
所述选择性等于在所述反应混合物中所制备的二亚磷酸酯的摩尔数除以接触氯代亚磷酸酯的联芳化合物的总摩尔数；
其中在结构I至V中，
R1和R2是相同或不同的、取代或未取代的一价芳基；R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12中的每一个独立地选自氢，烷基，芳基，杂芳基，芳氧基，杂芳氧基，烷氧基，烷氧基烷基，缩醛基，芳氧羰基(carboaryloxy)，烷氧羰基(carboalkoxy)，芳基羰基，烷基羰基，唑基，胺基，酰胺基，腈基，巯基(mercaptyl)和卤素(halogenyl)基团；并且O-Q-O是联芳化合物的二价阴离子。
反应混合物还可以包含至少一种芳族烃溶剂。
所述方法可以包括在其中氯代亚磷酸酯转化率在90％至100％之间的接触阶段中控制所述进料使得第一摩尔比在2.1至2.7之间。在该方面和后述方面中的氯代亚磷酸酯转化率被定义为100％乘以在所述接触阶段的反应混合物中的氯代亚磷酸酯的总摩尔数，再除以通过该方法进行接触的氯代亚磷酸酯的总摩尔数。
可以在所述接触的其中氯代亚磷酸酯转化率为0％至90％的阶段中控制所述进料，使得所述反应混合物中的氯代亚磷酸酯浓度大于或等于0.02摩尔/升。例如，在其中氯代亚磷酸酯转化率为0％至90％的接触阶段中，控制进料，使得在反应混合物中的氯代亚磷酸酯浓度大于或等于0.03摩尔/升，例如大于或等于0.04摩尔/升，例如大于或等于0.05摩尔/升。
在其中氯代亚磷酸酯转化率为0％至90％的接触阶段中，在反应混合物中的氯代亚磷酸酯浓度可以在0.02至2.0摩尔/升之间。
所述方法可以包括在接触的任何阶段中控制第二摩尔比为1.0至1.5。
所述方法可以包括：以相对于通过该方法进行接触的氯代亚磷酸酯的总摩尔数介于0.04至10摩尔当量/小时的进料速率，将联芳化合物进料至氯代亚磷酸酯中。
可以将联芳化合物以包含联芳化合物和烃溶剂的联芳溶液的形式进料至氯代亚磷酸酯中。
反应混合物可以被混合，例如搅拌。如果所述反应混合物还包括上液面，所述接触步骤还可以包括设置搅拌轴，所述搅拌轴包括安装(attach)到搅拌轴上的至少一个叶轮，其中至少一个叶轮位于所述上液面下面，并且所述进料还包括将转动能提供给所述搅拌轴以将所述反应混合物进行机械搅拌。
所述方法还可以包括通过选自以下各项中的至少一种混合方法将联芳溶液进料至氯代亚磷酸酯中：
通过使联芳溶液流过至少一个将联芳溶液分散到上液面的至少一部分上的液体分布器，将联芳化合物进料到所述反应混合物的上液面上面；
通过使联芳溶液流过至少一个将联芳溶液分散到上液面的至少一部分上的液体分布器，将联芳化合物进料到所述反应混合物的上液面上面，并且将有机叔胺进料到所述反应混合物的上液面的下面；
通过使联芳溶液流过至少一个将联芳溶液引向位于上液面下面的叶轮的进料管线，将联芳化合物进料到所述反应混合物中；
通过使联芳溶液流过至少一个将联芳溶液引向位于上液面下面的叶轮的进料管线，将联芳化合物进料到所述反应混合物中，并且通过使有机叔胺流过至少一个将有机叔胺引向位于上液面下面的叶轮的进料管线，将有机叔胺进料到所述反应混合物中；和
联芳溶液还包含进料至所述反应混合物中的有机叔胺的至少一部分，并且通过使还包含有机叔胺的联芳溶液流过至少一个将联芳溶液引向位于上液面下面的叶轮的进料管线，将联芳化合物进料至所述反应混合物中。
所述方法可以包括限制存在于反应混合物中的水的量。例如，联芳化合物、有机叔胺、或联芳化合物和有机叔胺的组合接触氯代亚磷酸酯以提供包含按重量计总共0ppm至300ppm的水的反应混合物。
所述方法可以包括在所述接触步骤中使有机叔胺盐酸盐从所述反应混合物中沉淀。
所述方法还可以包括在反应混合物中产生至少一种含磷副产物，所述至少一种含磷副产物选自P(OR1)(OR2)2，P(OR1)2(OR2)，P(OR1)3，P(OR2)3，结构VIIa的化合物和结构VIIb的化合物，
其中，所述反应混合物中的总磷的不到30％为产生自所述接触的至少一种含磷副产物的形式。
发明详述
所公开的方法涉及用于制备结构I的双齿二亚磷酸酯的简单并且高选择性的方法，所述方法包括以下步骤：将结构II的氯代亚磷酸酯与选自结构III、结构IV和结构V中的联芳化合物以及包含碱性氮原子或多个氮原子的有机叔胺接触，以制备包含结构I的二亚磷酸酯的反应混合物。方案I显示了该方法的总体反应方案，包括结构VI的单亚磷酸酯中间体和分别为结构VII和VIII的环状和无环的单齿亚磷酸三有机酯副产物。在其中的结构中，R1和R2是相同或不同的、取代或未取代的一价芳基，例如取代或未取代的苯基，萘基，蒽基和菲基。联芳化合物HO-Q-OH可以具有下列结构：
其中R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12中的每一个独立地选自氢，烷基，芳基，杂芳基，芳氧基，杂芳氧基，烷氧基，烷氧基烷基，缩醛基，芳氧羰基，烷氧羰基，芳基羰基，烷基羰基，唑基，胺基，酰胺基，腈基，巯基，以及卤素基团；并且O-Q-O是联芳化合物的二价阴离子。例如，直链、支链和环状的C1至C18烷基；取代或未取代的C6至C18芳基；取代或未取代的C6至C18芳氧基；直链、支链和环状的C1至C18烷氧基；直链和支链的C2至C18烷氧基烷基；取代或未取代的C3至C18环状缩醛；取代或未取代的C7至C18芳氧羰基；直链、支链和环状的C2至C18烷氧羰基；取代或未取代的C7至C18芳基羰基；和取代或未取代的C2至C18烷基羰基。
在总体反应方案的第一步骤中，1当量的氯代亚磷酸酯(结构II)与联芳化合物HO-Q-OH(结构III，IV和V的简写形式)反应，以得到单亚磷酸酯中间体(结构VI)。存在适合的包含碱性氮原子或多个氮原子的有机叔胺，如三有机胺或芳族叔胺，以中和由氯代亚磷酸酯与联芳化合物的反应形成的酸(HCl)。单亚磷酸酯中间体(结构VI)然后可以与1当量以上的氯代亚磷酸酯发生分子间反应，以得到所需的二亚磷酸酯(结构I)，或它可以发生分子内反应以制备结构VII的环状亚磷酸三有机酯副产物，其在本说明书中称为环亚磷酸酯。
方案I
单亚磷酸酯中间体的分子内反应产生各1当量的环亚磷酸酯和芳醇，即源自氯代亚磷酸酯的R2OH。在氯代亚磷酸酯未完全转化的情况下，该芳醇可以与另一当量的氯代亚磷酸酯反应以得到结构VIII的无环亚磷酸三有机酯副产物，其在本说明书中被称为三亚磷酸酯。因此，单亚磷酸酯中间体的这种分子内反应导致二亚磷酸酯生成所需的联芳化合物和氯代亚磷酸酯的损失，且由于结构VII和VIII的亚磷酸三有机酯的生成导致由联芳化合物生成二亚磷酸酯的选择性更低。通常，联芳化合物、氯代亚磷酸酯、或联芳化合物和氯代亚磷酸酯两者的空间体积越大导致亚磷酸三有机酯副产物的量越大。
应注意，在R1和R2不相同的情况下，R1OH或R2OH可能在分子内反应中从结构VI的单亚磷酸酯中间体损失，因此游离芳醇可能是R1OH或R2OH，或两者的混合物。类似地，结构VII的环亚磷酸酯可以含有如结构VIIa和VIIb中所画的OR1或OR2部分。此外，如果氯代亚磷酸酯(R1O)(R2O)PCl不是纯的，而且包含(R1O)2PCl和(R2O)2PCl，则结构VIII的三亚磷酸酯副产物可以选自P(OR1)(OR2)2，P(OR1)2(OR2)，P(OR1)3，P(OR2)3。
本发明不依赖于在本领域中已知的用于合成氯代亚磷酸酯的方法。氯代亚磷酸酯可以通过以下方式分步反应合成：PCl3与芳醇R1OH和R2OH在适合的有机碱的存在下反应从而首先制备二氯代亚磷酸酯，例如(R1O)PCl2，随后进一步反应以制备氯代亚磷酸酯，例如(R1O)(R2O)PCl，其在此表示为结构II。结构II的氯代亚磷酸酯的选择性合成公开于例如PCT公布WO2004/050588。
方案II显示了用于氯代亚磷酸酯的水解的总体反应方案。代替与联芳化合物反应的是，氯代亚磷酸酯可以与水以连续方式反应而产生酸性含磷化合物(结构IX和X)，亚磷酸，H3PO3和源自氯代亚磷酸酯的芳醇。氯代亚磷酸酯也可以与初始水解产物(结构IX)反应以形成含磷的酸酐(结构XI)，其在本说明书中也称为POP。
应注意，在R1和R2不相同的情况下，R1OH或R2OH可能在结构IX的酸性化合物的水解中损失，因此与结构X的化合物一起产生的游离芳醇可以是R1OH或R2OH，或两者的混合物。类似地，结构X的酸性含磷化合物可以含有OR1或OR2部分，并且可以是化合物的混合物。
方案II
经验上，随着氯代亚磷酸酯转化率的增加，用于将单亚磷酸酯中间体转化为环亚磷酸酯的分子内反应速率增加，并且所需的二亚磷酸酯的选择性降低。在高的氯代亚磷酸酯浓度下，与在更稀的反应条件下相比，用于将单亚磷酸酯中间体转化为二亚磷酸酯的速率增加。此外，稀溶液为水污染和随后形成酸性含磷化合物提供另外的机会，所述酸性含磷化合物可以充当不希望的分子内反应的催化剂。需要用于限制反应混合物中的单亚磷酸酯中间体的浓度的方法以实现所需二亚磷酸酯的最大选择性。限制单亚磷酸酯中间体在反应混合物中的浓度也是限制副产物如环亚磷酸酯、三亚磷酸酯及其组合的形成的方法。
在获得结构I的二亚磷酸酯的高选择性的同时，本发明提供了克服在美国专利6,069,267和WO2004/050588中所确定的温度限制的方法。
本发明提供了一种用于制备结构I的二亚磷酸酯的方法，
所述方法包括以下步骤：
将结构II的氯代亚磷酸酯，
与选自结构III、结构IV和结构V中的联芳化合物
以及包含碱性氮原子或多个氮原子的有机叔胺接触，以制备包含结构I的二亚磷酸酯的反应混合物；
其中，
所述接触通过选自以下各项中的至少一种接触方法进行：
(i).将联芳化合物进料至氯代亚磷酸酯和有机叔胺的混合物中，和
(ii).将联芳化合物和有机叔胺单独地或以混合物的形式进料至氯代亚磷酸酯中；
并且所述接触通过以如下方式控制所述进料而进行：控制所述进料使得
在所述接触的所有阶段中第一摩尔比为至少2.0，其中第一摩尔比被定义为所述反应混合物中的氯代亚磷酸酯的摩尔数除以进料至所述反应混合物中的联芳化合物的摩尔数，并且
在所述接触的所有阶段中第二摩尔比为至少1.0，其中第二摩尔比被定义为来自进料至所述反应混合物中的有机叔胺的碱性氮原子的摩尔数除以所述反应混合物中的氯代亚磷酸酯的摩尔数；
并且所述方法的特征在于，所述接触在约10℃至约110℃的温度进行，从而由联芳化合物以介于70％至100％之间的选择性在所述反应混合物中制备二亚磷酸酯；
其中，
所述选择性等于在所述反应混合物中制备的二亚磷酸酯的摩尔数除以接触氯代亚磷酸酯的联芳化合物的总摩尔数；
且其中在结构I至V中，
R1和R2是相同或不同的、取代或未取代的一价芳基；R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12中的每一个独立地选自氢，烷基，芳基，杂芳基，芳氧基，杂芳氧基，烷氧基，烷氧基烷基，缩醛基，芳氧羰基，烷氧羰基，芳基羰基，烷基羰基，唑基，胺基，酰胺基，腈基，巯基，以及卤素基团；并且O-Q-O为联芳化合物的二价阴离子。
包含单个碱性氮原子的有机叔胺的实例可以是(R’)(R”)(R”’)N化合物，其中R’，R”和R”’独立地选自C1至C10烷基和C6至C10芳基，可以是芳族叔胺化合物，例如吡啶，或可以是包含单个碱性氮原子的有机叔胺的组合。包含多个碱性氮原子的有机叔胺是指有机叔胺的全部碱性氮原子不含N-H键。这样的有机叔胺的一个实例是N，N，N’，N’-四甲基乙二胺。
接触方法(i)和(ii)可以以半分批、连续流或半分批和连续流的组合的方式进行。例如，将联芳化合物连续或不连续地进料至包含氯代亚磷酸酯和有机叔胺的搅拌容器中。例如，将联芳化合物连续或不连续地进料至包含氯代亚磷酸酯和有机叔胺的混合物的连续流的管式反应器中。
用于本方法的化学反应的短语“接触的阶段”通常的含义是：其中接触的初始阶段是所有三种反应物，即氯代亚磷酸酯，联芳化合物和有机叔胺首先接触的时候，并且最终阶段是反应终止的时候，例如，将水加入至反应混合物中以将有机叔胺盐酸盐与二亚磷酸酯分离的时候。
第一摩尔比等于所述反应混合物中的氯代亚磷酸酯的摩尔数除以进料至所述反应混合物中的联芳化合物的摩尔数。为了获得结构I的二亚磷酸酯的高选择性，接触也通过以下方式进行：控制所述接触的所有阶段中的进料使得第一摩尔比为至少2。在反应混合物中氯代亚磷酸酯低于2摩尔当量的情况下，亚磷酸三有机酯副产物的形成可能增加，这降低了所需二亚磷酸酯的选择性。在高氯代亚磷酸酯转化率例如介于90％至100％之间的接触阶段中，也可以通过控制所述进料使得第一摩尔比介于2.1至2.7之间，实现所需二亚磷酸酯的更高选择性。氯代亚磷酸酯转化率被定义为100％乘以在接触阶段的反应混合物中的氯代亚磷酸酯的总摩尔数，再除以通过该方法进行接触的氯代亚磷酸酯的总摩尔数。
第二摩尔比等于来自进料至所述反应混合物中的有机叔胺的碱性氮原子的摩尔数除以所述反应混合物中的氯代亚磷酸酯的摩尔数。为了获得结构I的二亚磷酸酯的高选择性，也通过以下方式进行接触：控制接触的所有阶段中的进料使得第二摩尔比为至少1。在低于1摩尔当量的情况下，亚磷酸三有机酯副产物的形成可能增加，这降低了所需二亚磷酸酯的选择性。在任何接触阶段中，也可以通过控制所述进料使得第二摩尔比介于1.0至1.5之间实现所需二亚磷酸酯的更高选择性。
在没有显著的水(按重量计＞300ppm)进入具有联芳化合物、有机叔胺、芳族烃溶剂，烃溶剂或这些成员的组合的反应混合物的情况下，可以通过以下方式将第一和第二摩尔比控制在这些数值之内：知道要接触的氯代亚磷酸酯的总摩尔数，并且例如以特定的时间量调节联芳化合物的摩尔进料流。备选地，在进料中控制在这些数值之内可以包括：抽取样品以通过31PNMR和液相色谱分析液体反应混合物。
在本发明的其它方面中，该方法中的接触在表1的左边一栏中所列的温度范围内的温度下进行。在本发明的其它方面中，该方法中的接触在表1的右边一栏中所列的温度范围内的温度下进行。在本发明的其它方面中，反应混合物还包含烃溶剂，并且表1中反应混合物在1个大气压(1atm)的沸点为烃溶剂的沸点。烃溶剂可以被引入到具有氯代亚磷酸酯、联芳化合物、有机叔胺的反应混合物中，其从这些成员的任何组合或与这些反应物相独立地被引入。
表1.用于所公开的方法的接触步骤的适合的温度范围
温度范围 温度范围
10至110℃ 10℃至反应混合物的沸点(1atm)
15至110℃ 15℃至反应混合物的沸点(1atm)
20至110℃ 20℃至反应混合物的沸点(1atm)
25至110℃ 25℃至反应混合物的沸点(1atm)
30至110℃ 30℃至反应混合物的沸点(1atm)
35至110℃ 35℃至反应混合物的沸点(1atm)
40至110℃ 40℃至反应混合物的沸点(1atm)
45至110℃ 45℃至反应混合物的沸点(1atm)
50至110℃ 50℃至反应混合物的沸点(1atm)
55至110℃ 55℃至反应混合物的沸点(1atm)
60至110℃ 60℃至反应混合物的沸点(1atm)
本发明的另一个方面是这样的方法，其中接触在表1的一个或多个温度范围内进行，从而由联芳化合物以介于75％至100％之间的选择性在反应混合物中制备二亚磷酸酯，例如，由联芳化合物以介于80％至100％之间的选择性，例如，由联芳化合物以介于85％至100％之间的选择性，例如，由联芳化合物以介于90％至100％之间的选择性，在反应混合物中制备二亚磷酸酯。
本发明的另一个方面是这样的方法，其中反应混合物还包含至少一种芳族烃溶剂。芳族烃溶剂可以选自C6至C18芳族烃。芳族烃溶剂可以选自其在大气压下的沸点介于70℃至145℃之间的芳族烃。
本发明的另一个方面是这样的方法，其还包括在其中氯代亚磷酸酯转化率为0％至90％的接触阶段中控制所述进料，使得反应混合物中氯代亚磷酸酯浓度大于或等于0.02摩尔/升。同样，氯代亚磷酸酯转化率被定义为100％乘以在接触阶段的反应混合物中的氯代亚磷酸酯的总摩尔数，再除以通过该方法进行接触的氯代亚磷酸酯的总摩尔数。本发明的另一个方面是前述方面的方法，其中在其中氯代亚磷酸酯转化率为0％至90％的接触阶段中，在反应混合物中氯代亚磷酸酯浓度介于0.02至2.0摩尔/升之间。
本发明的另一个方面是这样的方法，其还包括：以相对于通过该方法进行接触的氯代亚磷酸酯的总摩尔数介于0.04至10摩尔当量/小时的进料速率，将联芳化合物进料至氯代亚磷酸酯中。例如，以介于0.5至10摩尔当量/小时的进料速率，将联芳化合物进料至氯代亚磷酸酯中。
本发明的另一个方面是这样的方法，其还包括将联芳化合物以包含联芳化合物和烃溶剂的联芳溶液的形式进料至氯代亚磷酸酯中。烃溶剂可以是选自以下烃中的烃：直链无环C5至C18脂族烃，支链无环C5至C18脂族烃，未取代的环状C5至C18脂族烃，取代的环状C5至C18脂族烃，未取代的C6至C10芳族烃，和C6至C18取代的芳族烃。烃溶剂可以选自其在大气压下的沸点介于70℃至145℃之间的烃。
本发明的另一个方面是前述方面的方法，其中反应混合物还包括上液面，所述接触还包括设置搅拌轴，所述搅拌轴包括安装到搅拌轴上的至少一个叶轮，其中至少一个叶轮位于所述上液面下面，并且所述进料还包括将转动能提供给所述搅拌轴以机械搅拌所述反应混合物。术语“上液面”也可以被认为是气相和液相之间的界面。用于将转动能提供给搅拌轴的设备(叶轮，搅拌轴)和方法可以选自本领域中已知的设备和方法。
本发明的另一个方面是前述方面的方法，其还包括通过选自以下各项中的至少一种混合方法将联芳溶液进料至氯代亚磷酸酯中：
通过使联芳溶液流过至少一个将联芳溶液分散到上液面的至少一部分上的液体分布器，将联芳化合物进料到所述反应混合物的上液面上面；
通过使联芳溶液流过至少一个将联芳溶液分散到上液面的至少一部分上的液体分布器，将联芳化合物进料到所述反应混合物的上液面上面，并且将有机叔胺进料到所述反应混合物的上液面的下面；
通过使联芳溶液流过至少一个将联芳溶液引向位于上液面下面的叶轮的进料管线，将联芳化合物进料到所述反应混合物中；
通过使联芳溶液流过至少一个将联芳溶液引向位于上液面下面的叶轮的进料管线，将联芳化合物进料到所述反应混合物中，并且通过使有机叔胺流过至少一个将有机叔胺引向位于上液面下面的叶轮的进料管线，将有机叔胺进料到所述反应混合物中；和
联芳溶液还包含进料至所述反应混合物中的有机叔胺的至少一部分，并且通过使还包含有机叔胺的联芳溶液流过至少一个将联芳溶液引向位于上液面下面的叶轮的进料管线，将联芳化合物进料至所述反应混合物中。
对于混合方法，液体分布器的实例包括喷嘴、多孔管和降液管托盘。此外，使液体(联芳溶液和有机叔胺)流过至少一个将液体引向位于上液面下面的叶轮的进料管线可以帮助确保液体与氯代亚磷酸酯在反应混合物的湍流混合区中的有效混合。联芳化合物或联芳溶液与氯代亚磷酸酯的不良混合可能导致联芳化合物和结构VI的单亚磷酸酯中间体的局部高浓度，从而导致二亚磷酸酯的选择性变差。
令人惊奇地，水对由联芳化合物生成所需二亚磷酸酯的选择性有害。本发明的另一个方面是这样的方法，其中接触氯代亚磷酸酯的联芳化合物、有机叔胺、或联芳化合物和有机叔胺的组合还包含按重量计总共0ppm至300ppm的水。如果将联芳化合物、有机叔胺、或联芳化合物和有机叔胺的组合以包含芳族烃或烃溶剂的溶液的形式进料至氯代亚磷酸酯中，则本发明的另一个方面是这样的方法，其中所述溶液还包含按重量计总共0ppm至300ppm的水。在与氯代亚磷酸酯接触之前，可以通过相分离，蒸馏、共沸蒸馏，与干燥分子筛接触和本领域中已知的其它方法将水至少部分地与联芳化合物和有机叔胺分离。
有机叔胺的作用是通过形成有机叔胺盐酸盐而中和反应混合物中的HCl副产物。这种作用加快反应速率并且限制可能降低由联芳化合物生成二亚磷酸酯的选择性的酸催化化学反应。本发明的另一个方面是这样的方法，其还包括在接触中使有机叔胺盐酸盐从反应混合物中沉淀。有机叔胺的选择和在烃溶剂的存在下接触是使有机叔胺盐酸盐从反应混合物沉淀出来的方法。
本发明的另一个方面是这样的方法，其还包括产生反应混合物中的至少一种含磷副产物，所述至少一种含磷副产物选自P(OR1)(OR2)2，P(OR1)2(OR2)，P(OR1)3，P(OR2)3，结构VIIa的化合物和结构VIIb的化合物，
其中，
反应混合物中的总磷的不到30％为由接触产生的至少一种含磷副产物的形式。例如，反应混合物中的总磷的不到25％，反应混合物中的总磷的不到20％，反应混合物中的总磷的不到15％，反应混合物中的总磷的不到10％，或反应混合物中的总磷的不到5％，为由接触产生的至少一种含磷副产物的形式。
本发明通过不意在是限制性的下列实施例进行说明。
实施例
本发明的二亚磷酸酯合成方法是通用的。其不仅最适用于具有位阻的二亚磷酸酯，例如实施例中的二亚磷酸酯，而且适用于具有不同位阻的二亚磷酸酯，具有较低位阻的二亚磷酸酯，以及没有位阻的二亚磷酸酯。
进行二亚磷酸酯合成，其中改变胺∶联芳化合物∶氯代亚磷酸酯的相对浓度比率以评价对产物选择性的影响。还研究了单亚磷酸酯中间体的合成和分解。另外，在其中氯代亚磷酸酯浓度稀释，浓缩或未稀释和未浓缩的一系列实验中监测二亚磷酸酯合成中单亚磷酸酯中间体的浓度。这些实验及其结果显示在下列部分中。
对于下列反应方案中结构Ia所示二亚磷酸酯的合成，获得了大部分的实验结果。方案III类似于总体方案I，并且包括氯代亚磷酸酯(结构IIa)，联芳化合物(结构IIIa)，单亚磷酸酯中间体(结构VIa)，二亚磷酸酯(结构Ia)，环亚磷酸酯(结构VIIa)，源自氯代亚磷酸酯的游离芳醇，在此情况下为2，4-二甲苯酚，以及无环三亚磷酸酯(结构VIIIa)。
方案III
下面显示了用于结构IIa的氯代亚磷酸酯的水解的反应方案。作为与联芳化合物反应的备选方案，氯代亚磷酸酯可以与连续当量的水反应以产生酸性含磷化合物(结构IXa和Xa)，以及游离芳醇，在此情况下为2，4-二甲苯酚，以及H3PO3。氯代亚磷酸酯也可以首先与水解产物(结构IXa)反应，以生成含磷酸酐(结构XIa)，其也称为POP。
方案IV
在这些方案中所示的化合物的编号在后面的一些表中使用。在表中概括了结构IXa的酸性含磷化合物，结构Xa的酸性含磷化合物，以及H3PO3，统一表示为“H”。
应认识到，在反应方案中所示的结构是三维分子的二维表示法，并且在分子中可以发生围绕化学键的旋转而得到与所示那些不同的构型。例如，围绕结构Ia的联苯桥联基团的2-和2’-位置之间的碳-碳键的旋转可以使两个磷原子彼此更近或更远，并且可以使亚磷酸酯配体以双齿方式与单个金属原子结合。术语“双齿”在本领域中是熟知的，并且是指配体的两个磷原子与单个金属原子结合。
在表和说明书中使用的通用简称包括：约为“～”，浓度为“conc.”，摄氏度为℃，当量为“equiv.”，小时为“Hr”或“hr”，千克为“Kg”，摩尔浓度为“M”，分钟为“min.”，毫摩尔为“mmol”，摩尔为“mol”，结构VI、VIa或VIb的单亚磷酸酯中间体为“单亚磷酸酯”，按重量计百万分之一为“ppm”，并且每分钟转数为“rpm”。二氯代亚磷酸酯简称为APCl2或BPCl2，其中A和B表示衍生自芳醇(例如苯酚)的芳族醚部分；类似地，氯代亚磷酸酯表示为结构编号II，IIa或IIb，或简称为A2PCl或ABPCl，其中A和B表示衍生自芳醇(例如苯酚)的芳族醚部分。各种含磷物种以反应混合物中的总磷的百分比形式表示的分布通过来自反应混合物的液体样品的定量31PNMR分析测量。例如，二亚磷酸酯的分布(％P)＝100％x[二亚磷酸酯的31PNMR信号的信号面积积分]/[所有可检测含磷化合物的31PNMR信号的信号面积积分之和]，其中如果可通过31PNMR测量检测，所有可检测含磷化合物可以包括PCl3，二氯代亚磷酸酯，氯代亚磷酸酯，二亚磷酸酯，单亚磷酸酯中间体，环亚磷酸酯，三亚磷酸酯，POP和H化合物。
结构III，IV和V的联芳化合物，例如结构IIIa的化合物，可以通过本领域中已知的任何适合的合成手段制备。例如，结构III和IV的联芳化合物可以分别通过相应的取代的苯酚和萘酚的氧化偶联制备。结构V的联芳化合物可以通过相应的联萘酚化合物的部分氢化或相应的四氢萘酚化合物的氧化偶联制备。
实施例1-6：
添加顺序和相对浓度比率
通过6种不同的添加方式探索了有机叔胺∶氯代亚磷酸酯∶联芳化合物的相对浓度比率对产物选择性的影响，其中反应物的添加顺序随着进料和反应器启动装料而变化。表2显示了添加了何种材料(一起添加，如果列出多种的话)作为反应器装料中的何种材料的进料。对于各个实施例，还给出了以mL/min计的注射泵进料速率。
表2.实施例1-6的添加方式和进料速率。
实施例 进料材料 进料速率(mL/min) 添加至以下反应器装料中
1* IIa，IIIa 0.30 Et3N，甲苯
1b IIa，IIIa 0.30 Et3N，甲苯
2 Et3N 0.14 IIa，IIIa
3 Et3N，IIIa 0.17 IIa
4 IIa 0.26 Et3N，IIIa
5 IIIa 0.12 IIa，Et3N
6 IIa，Et3N 0.31 IIIa，甲苯
*在-40℃添加进料。对于所有其它实验，在+5℃添加进料
在惰性气氛手套箱内部使用无水溶剂和反应物进行所有实验。所有进料溶液储存在活性分子筛上以消除痕量水，例如按重量计少于300ppm的水。根据WO2004/050588的方法，氯代亚磷酸酯从由高纯度PCl3制备的单个来源取得，并且含有91.6％氯代亚磷酸酯IIa和8.4％的三亚磷酸酯VIIIa。环亚磷酸酯VIIa不存在于该单一来源中。
每一个实验使用下列进料和装料量和浓度：25.00g的0.30摩尔(M)氯代亚磷酸酯IIa甲苯溶液(溶液密度0.87g/mL)，4.42g的2.0M三乙胺(NEt3)甲苯溶液(溶液密度0.824g/mL)，3.34g的1.0M联芳化合物IIIa甲苯溶液(溶液密度0.907g/mL)和8.65g甲苯。对于实施例1*，1b和6，将8.65g的甲苯添加至反应器中，以增加初始反应器装料的体积并且能够进行更好的搅拌。对于这些实验的每一个，装入反应混合物的氯代亚磷酸酯的总摩尔数除以装入反应混合物的联芳化合物的总摩尔数为约2.3。对于这些实验的每一个，来自装入反应混合物中的三乙胺的碱性氮原子的总摩尔数除以装入反应混合物的氯代亚磷酸酯的总摩尔数为约1.25。除了实验1*在-40℃进行以外，所有实验均在+5℃进行。在进料添加完成之后，使反应混合物达到室温(25℃)并且再次取样。
在不同反应阶段的进料添加中以及反应混合物在试验结束达到室温时抽样的反应混合物样品是使用三苯基氧化膦(TPPO)作为用于含磷化合物的定量分析的内标通过31PNMR分析的。在实验中形成的任何可检测量的环亚磷酸酯VIIa或其它三亚磷酸酯VIIIa据推测得自单亚磷酸酯中间体VIa的分子内反应。对于不同的添加方式，表3中记录了在添加过程中和添加之后的主要产物和中间体的分布。在所有的表中均概括了结构IXa，结构Xa的酸性含磷化合物和H3PO3并且统一表示为“H”。还在不同的反应阶段记录了由联芳化合物IIIa制备二亚磷酸酯Ia的累积选择性(SEL)，其定义为反应混合物中的二亚磷酸酯的摩尔数除以进料至反应混合物中的联芳化合物的摩尔数。通过本发明的反应，联芳化合物的二价阴离子O-Q-O可以结合到表3所列的三种含磷化合物，即环亚磷酸酯，单亚磷酸酯中间体和二亚磷酸酯。因此，在特定的反应阶段，由联芳化合物制备二亚磷酸酯的选择性(SEL)＝100％x二亚磷酸酯的分布(％P)/[环亚磷酸酯的(％P)+单亚磷酸酯的分布(％P)+二亚磷酸酯的分布(％P)]。备选地，该选择性可以由质量平衡分析确定。
对于本发明的反应，所述反应混合物中的总磷的不到30％为由接触产生的至少一种含磷副产物的形式，其中所述至少一种含磷副产物选自P(OR1)(OR2)2，P(OR1)2(OR2)，P(OR1)3，P(OR2)3，结构VIa的化合物和结构VIb的化合物。
反应混合物中的至少一种含磷副产物形式的总磷也可以由这种测量的分布(％P)数据计算，其中如果存在三亚磷酸酯，则对应进入本发明的与氯代亚磷酸酯的反应的三亚磷酸酯，称为“三亚磷酸酯杂质”的量进行调节。“三亚磷酸酯杂质”不通过本发明的接触制备，而是通过如之前所述PCl3和/或(RO)PCl2与芳醇的接触来制备。因此，在特定的反应阶段，至少一种含磷副产物的形式的磷的％＝100％x(各种含磷副产物的分布(％P)之和-三亚磷酸酯杂质的分布(％P))/[各种含磷副产物的分布(％P)之和-三亚磷酸酯杂质的分布(％P)+二亚磷酸酯的分布(％P)]。例如，对于表6的最后一行的数据，至少一种含磷副产物的形式的磷的％＝100％x(3.2％+7.8％-5％)/[3.2％+7.8％-5％+85.8％]＝6.5％。备选地，至少一种含磷副产物的形式的磷的％可以通过反相高压液相色谱分析来自反应混合物的液体样品而确定。
在实施例5中，在添加过程中只有1％的总磷为环亚磷酸酯的形式，并且三亚磷酸酯的量增加了相同的值。环亚磷酸酯和三亚磷酸酯形成的最高量在其中单亚磷酸酯VIa的积累显著的添加方式中得到。在其中将氯代亚磷酸酯添加至联芳化合物IIIa和三乙胺的混合物中的实施例4中，单亚磷酸酯中间体VIa的分布为至多75％，并且约4％环亚磷酸酯和其它三亚磷酸酯通过单亚磷酸酯中间体VIa的分子内反应形成。总体而言，该分子内反应令人惊奇地低，并且可能归因于低水分量和过量的三乙胺，这两者可能降低分子内反应速率(如果它被一种或多种酸性含磷化合物催化的话)。特别是在不存在水或酸性含磷化合物的情况下将联芳化合物添加至三乙胺和氯代亚磷酸酯中的条件下，单亚磷酸酯中间体VIa的分子内反应相对于二亚磷酸酯Ia的制备看起来在动力学上并不是竞争的。似乎低于化学计量的量的联芳化合物导致氯代亚磷酸酯的定量转化的独特效果通常限于较小规模，特别是在稀释条件下，并且在2000mL的规模开始消失。
实施例7-13：单亚磷酸酯中间体的合成和分子内反应
单亚磷酸酯中间体VIa独立地被合成，并且其反应性通过31PNMR光谱研究。在其中将联芳化合物添加至氯代亚磷酸酯和三乙胺中的反应条件下，通过31PNMR光谱没有观察单亚磷酸酯中间体VIa。然而，在氯代亚磷酸酯浓度低的反应混合物中观察到单亚磷酸酯中间体VIa，这对应于提供反应混合物中的氯代亚磷酸酯的高转化率的任何反应条件。
因此，通过以下方式合成单亚磷酸酯中间体VIa：在干燥气氛环境中，在-35℃，将1摩尔当量氯代亚磷酸酯IIa和1.25摩尔当量三乙胺的甲苯溶液添加至含有1摩尔当量联芳化合物IIIa的甲苯溶液中。单亚磷酸酯中间体溶液含有65％单亚磷酸酯、1-2％环亚磷酸酯、17％二亚磷酸酯和15％三亚磷酸酯(相对浓度97％单亚磷酸酯和3％环亚磷酸酯)。在该单亚磷酸酯中间体溶液中的化合物在-35℃的温度是稳定的，而没有组成变化，即使在将样品温热至室温用于31PNMR分析时。长时间保持在室温的平行样品表明，在1小时内没有单亚磷酸酯中间体和环亚磷酸酯的浓度的可检测变化，但是经过68小时观察到定量转化。将刚制备的单亚磷酸酯中间体溶液在-35℃储存并且用于其反应性的各种实验研究。
在初始实验中，使用各自为1摩尔当量的氯代亚磷酸酯和三乙胺的混合物在-10℃至+20℃处理单亚磷酸酯中间体溶液中的单亚磷酸酯中间体VIa。反应溶液的后续NMR分析显示出单亚磷酸酯中间体至二亚磷酸酯的定量转化，这独立地再次证实了表征为31PNMR位移比环亚磷酸酯VIIa的31PNMR位移低约0.25ppm的物种是在生成二亚磷酸酯的途径中的单亚磷酸酯中间体。
在单独的实验中，使用0.28mmolH2O处理在甲苯中含有0.024mmol单亚磷酸酯中间体的单亚磷酸酯中间体溶液，然后在室温混合。在20分钟之后，少于10％的单亚磷酸酯中间体已经被转化为环亚磷酸酯(表4，实施例11)。在0.16mmol三乙胺的存在下重复该实验，得到相同的结果，表明单亚磷酸酯中间体的分子内反应没有被碱催化(表4，实施例12)。然而，当0.024mmol氯代亚磷酸酯和0.16mmol三乙胺的溶液被添加至0.024mmol单亚磷酸酯中间体和0.28mmolH2O在甲苯中的混合物中(表4，实施例7-10)时，在16分钟内观察到40％的分解。分子内反应在初始时段后减慢并且表现出零级动力学行为。当在没有三乙胺的情况下重复相同的实验时，单亚磷酸酯中间体的分子内反应是瞬时的(表4，实施例13)。
尽管不想受到理论约束，但是这些实验导致以下结论：在二亚磷酸酯合成中，单亚磷酸酯中间体的分子内反应被酸催化，并且最可能受到源自水和氯代亚磷酸酯的反应的水解产物的影响。在没有三乙胺的情况下，分解反应是快速的，但是在三乙胺的存在下迟缓。在从联芳化合物和氯代亚磷酸酯开始的二亚磷酸酯合成中使用超过化学计量的量的三乙胺可以限制单亚磷酸酯中间体转化为环亚磷酸酯。当氯代亚磷酸酯浓度下降至低于阈值界限时，单亚磷酸酯中间体的催化分子内反应尽管被三乙胺迟缓，但是可以变得相对于二亚磷酸酯的产生在动力学上是竞争的，并且导致显著的环亚磷酸酯积累。
实施例14：在稀释条件下的二亚磷酸酯合成
为了确定在二亚磷酸酯合成中单亚磷酸酯中间体积累的开始，在手套箱中使用注射泵在严格的无水条件下进行稀释的合成实验，并且通过31PNMR分析随时间跟踪积累单亚磷酸酯中间体的转化。遵循公布的申请WO2004/050588中公开的氯代亚磷酸酯合成方法，以0.1mL/分钟的添加速率，使用32个各自为0.6mL的0.5M三乙胺的甲苯溶液和0.6mL的0.5M2，4-二甲苯酚的甲苯溶液的交替部分，处理9.6mL在甲苯中的0.5MPCl3(1摩尔当量)和10mL甲苯的溶液。将反应混合物在带有挡板的125mL反应器中搅拌并且保持在-30℃。通过31PNMR，所得到的氯代亚磷酸酯溶液显示出有95％氯代亚磷酸酯和5％三亚磷酸酯。然后使用1.16摩尔当量的三乙胺(10.6mL，0.5M甲苯溶液)处理该溶液并且将其保持在+10℃。此时，氯代亚磷酸酯浓度为约0.067mol/L。在搅拌的情况下，将0.5M联芳化合物的甲苯溶液按0.45mL份以0.1mL/min添加，总量为4.24mL(0.46摩尔当量)。在联芳化合物添加的数个阶段取得NMR样品。当通过31PNMR观察单亚磷酸酯中间体时，中断联芳化合物的添加，直至单亚磷酸酯中间体的转化完成。
表5给出了所记录的磷物种的代表性的31PNMR共振，其由31PNMR测量得到的分布在表5中给出。所记录的磷物种的31PNMR共振也适用于其它实施例的结果。表6显示了相应的差别转化率，这表明了令人满意的质量平衡核算。
在反应混合物中约0.03至约0.02mol/L的下限氯代亚磷酸酯浓度，显著量的单亚磷酸酯(＞1％磷)的积累，如在该稀释实验中所见到的，与在其中进料和初始反应器装料浓缩四倍的条件下的标准试验一致。与规模和浓度无关的是，假设使用足够的三乙胺，则一旦在反应混合物中氯代亚磷酸酯浓度下降至低于约0.03mol/L，例如低于约0.02mol/L，就积累单亚磷酸酯中间体(＞1％总磷)。在该特定的稀释实验中，临界环亚磷酸酯浓度(其伴随有单亚磷酸酯中间体积累)在约58％氯代亚磷酸酯转化率达到，这反映添加了总进料联芳化合物的56％。降低联芳化合物进料速率将影响单亚磷酸酯中间体积累的量，因为二亚磷酸酯生成将赶上单亚磷酸酯中间体生成。如果单亚磷酸酯中间体的浓度有积累，则降低联芳化合物进料速率是用于限制反应混合物中的单亚磷酸酯中间体的浓度的手段。添加速率的降低可能是逐渐的或突然的，并且可以以连续或非连续的方式进行。一旦过量单亚磷酸酯反应掉，就可以将联芳化合物的添加速率调节即增加或降低至足以限制反应混合物中的单亚磷酸酯中间体的浓度的速率。
表5.磷物种及其相对于三苯基氧化膦内标的代表性31PNMR共振(ppm)
磷物种 31P共振(ppm)
PCl3 202
APCl2* 182
A2PCl(IIa)* 164
环亚磷酸酯(VIIa) 136.8
单亚磷酸酯(VIa) 136.4
二亚磷酸酯(Ia) 133
三亚磷酸酯(VIIIa) 132
POP 128
H 0.5
*A为这些化合物中的2，4-二甲基苯醚(phenoxide)。
实施例15：在未稀释、未浓缩的条件下的二亚磷酸酯合成
遵循在WO2004/050588中公开的方法，使用同时添加方法，以其同时添加形式代替实施例14的32步交替部分形式，合成氯代亚磷酸酯IIa，以制备0.27M氯代亚磷酸酯溶液，其包含约380mmol的氯代亚磷酸酯和约20mmol的三亚磷酸酯。该实验在干燥N2下在2L反应器中进行，而不是在干燥气氛手套箱内部进行。
在添加联芳化合物IIIa在甲苯中的1M溶液之前，添加相对于检测量的氯代亚磷酸酯为约1.06摩尔当量的三乙胺。使用蠕动泵进行联芳化合物溶液的进料。预先确定并且计算要进料的联芳化合物的总量以允许氯代亚磷酸酯在反应的最终阶段的转化率为100％。在联芳化合物溶液的进料过程中周期性地取得反应样品。对于反应样品，通过进料瓶的重量差(具有可能的与其相关的误差)确定联芳化合物的添加量。磷物种的分布通过31PNMR测量得到(表8)。
在2个反应样品中所观察到的高的POP和酸性含磷化合物H的量被认为由取样技术的误差导致，而不被认为反映反应器内含物的水污染。由于该原因，为了计算氯代亚磷酸酯浓度，将POP和H的量作为氯代亚磷酸酯计算。如果在这些测量中NMR分辨率不足以实现三亚磷酸酯和二亚磷酸酯信号之间的基线分离，则基于来自之前的氯代亚磷酸酯合成步骤的三亚磷酸酯的量和以下有效假设进行修正：在二亚磷酸酯合成过程中磷分布中的三亚磷酸酯的增加是单亚磷酸酯中间体转化为环亚磷酸酯的直接结果。换言之，对于所观察到的每一另外当量的三亚磷酸酯，形成另外当量的环亚磷酸酯。
与在0.067mol/L的起始浓度进行的实验(实施例14)类似的是，在实施例15中，在反应混合物中约0.03mol/L以下的氯代亚磷酸酯浓度观察到单亚磷酸酯中间体VIa。如在大多数情况下，单亚磷酸酯中间体的积累(10mmol)伴随有环亚磷酸酯的相应增加(9mmol)。如表9和10中所示的数据表明，在88％氯代亚磷酸酯转化率下形成的环亚磷酸酯的量等于在联芳添加过程中所形成的另外的三亚磷酸酯的量。在88％氯代亚磷酸酯转化率，留下约53mmol的氯代亚磷酸酯，并且添加其余联芳化合物(49mmol)(比较表9)，从而导致51mmol二亚磷酸酯的增加(由联芳化合物的选择性为96％)。在消耗所有的氯代亚磷酸酯之后，其余12mmol的单亚磷酸酯中间体转化为环亚磷酸酯。似乎在88％的单亚磷酸酯中间体的这种分子内反应是由少量的水解产物触发的，并且大部分催化剂在单亚磷酸酯分解的约50％被消耗。对于联芳化合物的其它时段的剩余部分，在反应完成之后发生慢的转化之前，单亚磷酸酯中间体的量在11mmol的水平保持大致恒定。
在此情况下，在2000mL的规模，理论上预期量的联芳化合物(190mmol)与检测量的氯代亚磷酸酯(380mmol)反应，并且没有观察到用于转化所有氯代亚磷酸酯的联芳化合物的计算量和实际所需量之间的负的差别。
实施例16：在浓氯代亚磷酸酯条件下的二亚磷酸酯合成
在该实施方案中，与实施例15类似，但是在氯代亚磷酸酯溶液的更高的起始浓度(0.35mol/L)下，以更稀的溶液的形式添加联芳化合物(相对于之前的1M为0.5M)。使用更稀的联芳溶液避免可能的在联芳添加过程中产生的三乙胺盐酸盐固体的稠悬浮液的混合问题。如在实施例15中使用相同的设备。
在添加联芳之前，添加相对于检测量的氯代亚磷酸酯(93％)和二氯代亚磷酸酯(2％)为约1.15当量的三乙胺。在添加联芳溶液之前的氯代亚磷酸酯分布为全部磷物种的95％。通过进料瓶的重量差确定所添加的联芳化合物的量，并且由31PNMR测量得到磷物种的分布(表11)。
当与以前的试验比较时，使用更浓的氯代亚磷酸酯溶液预期到单亚磷酸酯中间体至环亚磷酸酯的转化更少。然而，在反应完成之后观察到3％环亚磷酸酯形成。这可以通过在联芳化合物的添加过程中观察到的水解产物、POP和H的较高量得到说明。水解产物POP和H计为氯代亚磷酸酯的一部分。据认为，在反应混合物和氯代亚磷酸酯中存在12mmol的水解产物。这在表12和13的修正的氯代亚磷酸酯质量平衡和转化率方面得到反映。在这样的情况下，据认为水解产物存在于反应器中并且仅仅部分为取样程序的结果。
水解产物的量，在高氯代亚磷酸酯转化率下或在其不存在的情况下，可以通过联芳至二亚磷酸酯或单亚磷酸酯的转化估算。在相对于经历反应的氯代亚磷酸酯的总摩尔数添加0.38摩尔当量的联芳化合物之后，31PNMR分析显示了83％二亚磷酸酯、2％环亚磷酸酯、10％三亚磷酸酯和总共4％的水解产物POP和H的磷分布。如果在反应器中存在总量4％的水解产物，则等于水解产物量的另外的联芳化合物装料不应改变分布。然而，如果在取样程序中至少部分地由氯代亚磷酸酯产生水解产物，则另外的联芳化合物应当与氯代亚磷酸酯反应并且改变磷分布。在该实施方案中，添加另外10mmol(0.013当量)联芳化合物的部分以得到0.41当量的累积添加不改变磷分布。约3％的水解产物保留，并且据认为在联芳化合物的添加过程中该存在的约3％的磷可以归因于产生POP和H的氯代亚磷酸酯水解。
在该试验过程中导致水解的水分来源是未知的，但是基于31PNMR数据，据认为其最可能是在即将开始联芳进料之前添加的水污染的三乙胺的结果，或水分污染的联芳溶液进料管线的结果。与之前的结果一致的是，在约0.02mol/L的氯代亚磷酸酯浓度观察到单亚磷酸酯中间体至环亚磷酸酯的显著转化的开始，其中立即检测到4％环亚磷酸酯的磷分布。
氯代亚磷酸酯相对于联芳化合物的相对浓度对于单亚磷酸酯的形成和积累是重要的。如果单亚磷酸酯积累伴随有外来的水解，则可能在酸性条件下发生生成环亚磷酸酯的分解。预期混合和进料速率影响局部浓度，特别是在联芳化合物添加结束时的高粘性反应悬浮液中，并且可能影响选择性。与在前述部分中对2000mL规模的实验所描述的那些类似，使用在装置中具有顶部搅拌和冷却套的500mL带挡板反应器，对这些因素进行了研究。
实施例17-25：胺浓度，混合速率和联芳添加速率
在第一组实验中用于评价的参数是胺浓度、如通过搅拌轴上的叶轮的转速确定的混合速率，以及联芳化合物在两个不同的温度的进料速率。三乙胺、PCl3和甲苯溶剂按照从Aldrich得到的原样(无水)使用。
对于所有的试验，在必要的情况下进行进料的修正，以除去任何二氯代亚磷酸酯APCl2，其中A为2，4-二甲基苯醚，因为二氯代亚磷酸酯与联芳化合物反应以产生环亚磷酸酯。氯代亚磷酸酯分布至少为总磷的90mol％，这是由31PNMR测量得到的。在提供被认为导致显著的单亚磷酸酯中间体积累和可能转化为环亚磷酸酯的条件的最初尝试中，将关键的反应参数设定为低温，不充分搅拌，联芳化合物的快进料速率，以及低于化学计量的三乙胺装料。
为了确定过量有机叔胺的所需量，研究了0.87至1.37当量的三乙胺的范围，其中1当量被定义为在氯代亚磷酸酯A2PCl和二氯代亚磷酸酯APCl2(如果存在的话)中可用的氯化物的量。在即将添加联芳化合物之前将三乙胺添加至氯代亚磷酸酯中。
研究了通过叶轮的转速确定的两个不同的混合条件：470转数/分钟(rpm)，导致如视觉上由良好的涡流所示的充分混合)和240rpm，即未观察到涡流的条件。研究了用于联芳化合物添加的两个最初的温度：+20℃和-20℃。看起来特别是在联芳化合物的高转化率下，在低于-10℃的温度单亚磷酸酯中间体缓慢地被消耗。还改变了联芳化合物的添加速率。以5摩尔当量/小时和15摩尔当量/小时的第二更快进料速率这两个不同的进料速率将联芳化合物添加至氯代亚磷酸酯中，这两个速率均相对于装入到反应烧瓶中的氯代亚磷酸酯的总摩尔数而言。看起来在单亚磷酸酯中间体和环亚磷酸酯形成开始时降低联芳化合物的进料速率似乎降低环亚磷酸酯形成速率并且允许消耗单亚磷酸酯中间体而以更高的选择性产生二亚磷酸酯。二亚磷酸酯合成条件和所得到的环亚磷酸酯分布显示在表14中，其中环亚磷酸酯％P分布反映了环亚磷酸酯以通过31PNMR测量检测的总磷分数的形式测量的磷百分比。
对于实施例17，其中使用低于化学计量的三乙胺装料(0.89当量)和不充分混合在-20℃以15当量/小时的速率添加联芳化合物，在反应中形成的环亚磷酸酯的量通过31PNMR测量为12.9mol％。实施例22是在+20℃使用1.34当量的三乙胺、充分混合和5当量/hr的联芳添加速率进行的。在这样的情况下，只形成2.1mol％环亚磷酸酯。在表14中的结果表明，当添加至少1当量的三乙胺时，通过31PNMR检测到的环亚磷酸酯浓度不大于约7.8mol％。相对于更快的添加速率(15当量/小时)，优选在+20℃更慢的添加速率(5当量/小时)。使用按装入到反应烧瓶中的每摩尔氯代亚磷酸酯计约1.1摩尔当量的三乙胺，防止了在联芳添加阶段过程中单亚磷酸酯中间体向环亚磷酸酯的可测量的转化。使用低于化学计量的量的三乙胺的两个实验，即实施例17和24，分别产生12.9％和19.7％的显著更高量的环亚磷酸酯。在该一系列实验中的水污染没有被考虑，并且尽管各个实验之间没有显示出水解产物的显著不同量(在NMR样品中～2％的总磷)，但是水污染的不同程度也可能促使收率变化。实施例25显示了二亚磷酸酯合成的非典型结果，因为以高的速率添加的超过化学计量的量的联芳。
实施例26-29：用于空间体积更大的类似物的过量胺，混合速率和联芳添加速率
在实施例26-29中，对于二亚磷酸酯Ia的空间体积更大的类似物，检测了所有检测的磷物种中以环亚磷酸酯存在的分数，其是在联芳化合物的不同添加条件下通过31PNMR测定的。在如方案VI中所示的结构Ib的这种类似物中，在结构Ia的每一个磷原子上的2，4-二甲基苯醚基团之一被1个衍生自百里酚的2-异丙基-5-甲基苯醚基团取代。结构Ib的二亚磷酸酯通过使联芳化合物IIIa与方案V的混合氯代亚磷酸酯IIb(ABPCl)反应得到，而所述混合氯代亚磷酸酯IIb得自PCl3与百里酚和2，4-二甲苯酚的反应。相对于2，4-二甲苯酚，空间体积更大的百里酚基团可能促进从相应的单亚磷酸酯中间体消除游离芳醇，并且增加环亚磷酸酯(结构VIIa和VIIb)的形成，而同时导致生成单亚磷酸酯中间体的反应速率相对于类似物二亚磷酸酯化合物Ia的反应速率降低。预期其它具有相当的空间体积的芳族醚基团提供相当的结果。
对于二亚磷酸酯Ib的合成，使用用于合成二亚磷酸酯Ia的相同方法。遵循公布的专利申请WO2004/050588中公开的方法，方案V的中间体二氯代亚磷酸酯BPCl2通过以下方式产生：将1摩尔当量的百里酚(2M甲苯溶液形式)和三乙胺(2M甲苯溶液形式)中的每一种分开地并且同时地进料至1摩尔当量的PCl3甲苯溶液中。将2M三乙胺溶液进料至反应混合物表面下面。使用1摩尔当量的2，4-二甲苯酚(2M甲苯溶液形式)和三乙胺(2M甲苯溶液形式)中的每一种以相同的方式处理所得到的二氯代亚磷酸酯溶液(＞98％，BPCl2)，以产生结构IIb的混合氯代亚磷酸酯(方案V的ABPCl)。
方案V
根据31PNMR，所得到的氯代亚磷酸酯IIb溶液包含92-94％的氯代亚磷酸酯IIb(ABPCl)和约1％的二氯代亚磷酸酯(BPCl2)。然后根据在表15中所示的反应条件使用三乙胺和联芳化合物IIIa处理该氯代亚磷酸酯IIb溶液。每一个实施例的磷分布(％P)也在表15中给出。生成单亚磷酸酯中间体(结构VIb)、二亚磷酸酯(Ib)和可能的环亚磷酸酯(结构VIIa和VIIb)的反应路线显示在方案VI。可能的环亚磷酸酯的相对量由形成它们的反应条件和2，4-二甲基苯醚基团相对于2-异丙基-5-甲基苯醚基团的空间体积确定。
方案VI
在足够的三乙胺在大多数情况下限制单亚磷酸酯中间体至环亚磷酸酯的转化的前提下，测试了用于这种相对于二亚磷酸酯Ia位阻更大的二亚磷酸酯Ib的二亚磷酸酯合成方法的稳健性。在实施例26-29中，在开始联芳化合物IIIa的添加之前，将整个三乙胺装料加入至反应烧瓶内的氯代亚磷酸酯IIb中(三乙胺与氯代亚磷酸酯IIb的摩尔比为1.3至1.4当量)。31PNMR结果表明，相对于装入到反应器中的氯代亚磷酸酯IIb至少1.3摩尔当量的三乙胺的使用成功地限制了位阻的单亚磷酸酯中间体至结构VIIa和VIIb的环亚磷酸酯的转化。
实施例30-39：反应物浓度和水污染
三乙胺量与水污染一起对二亚磷酸酯的选择性起着重要的作用。在二亚磷酸酯合成过程中的水污染可能导致衍生自氯代亚磷酸酯的酸性含磷化合物的形成。尽管过量的三乙胺和氯代亚磷酸酯促进含磷酸酐POP的形成，但是在酸性条件下优先形成酸性含磷化合物。在外来的水污染的大多数情况下，POP和酸性含磷化合物两者都存在。
试剂和底物(substrates)的绝对浓度也影响二亚磷酸酯的选择性。如在前述部分中所述，尽管要求的范围不受所述理论的限制，但是据认为选择性与单亚磷酸酯中间体的分子间反应和分子内反应直接相关。酸催化的单亚磷酸酯中间体至环亚磷酸酯的转化相对于碱催化和碱驱动的单亚磷酸酯中间体至二亚磷酸酯的转化的比率，被认为决定二亚磷酸酯合成中的选择性。如果酸催化比所有其它反应步骤快，则更高的稀释应当有利于单亚磷酸酯中间体转化为环亚磷酸酯，并且稀释实验，除非在没有痕量水的情况下进行，否则会导致二亚磷酸酯的选择性更低。
此外，在反应混合物中的未反应的联芳化合物在单亚磷酸酯的催化分解中也可能起作用，例如，作为外来水的载体，通过在水和酸性含磷化合物之间的氢键键合促进氯代亚磷酸酯在甲苯溶液中的水解和单亚磷酸酯分解。因此，当研究氯代亚磷酸酯浓度和水污染对二亚磷酸酯的选择性的影响时，应当考虑联芳化合物的进料速率。
进行一系列实验以研究浓度(由进料溶液和反应器装料的浓度改变)和水污染的影响，其中在1.4摩尔当量的三乙胺/摩尔当量的氯代亚磷酸酯，将三乙胺量保持大致恒定。
实施例30的各个工艺步骤的31PNMR结果在表16中给出。在实施例30中，为了研究水污染的影响，在联芳化合物IIIa的添加步骤之前将氯代亚磷酸酯IIa的反应溶液故意暴露于水。以如前所述的分步方式并且如公布的申请WO2004/050588中公开那样，使用分开进料至作为反应器最初装料的1MPCl3溶液中的2.0M2，4-二甲苯酚和2.0M三乙胺合成氯代亚磷酸酯，从而提供0.27M氯代亚磷酸酯溶液。随后，将30mmol水加入到反应混合物中，随后加入相对于氯代亚磷酸酯为1.4摩尔当量的三乙胺。水添加导致15.6％的一种或多种酸性含磷化合物(据推测为来自氯代亚磷酸酯的水解的方案IV的结构IXa)的形成。换言之，通过31PNMR检测到31mmol的至少一种酸性含磷化合物(据认为是结构IXa的酸性含磷化合物)，与添加的水量很好地吻合。这种方法用于其它实验以估算有意引起的水解的量和在表16-21中表示为“水当量”。通过添加1.4当量的三乙胺，大部分结构IXa的化合物与更多的氯代亚磷酸酯反应而形成POP(结构XIa)，而以酸性含磷化合物形式留下约3％的磷。在由使用显著过量的三乙胺产生的总碱性条件下，在联芳化合物的添加过程中环亚磷酸酯形成保持可忽略，为约1-2％，并且由联芳化合物生成二亚磷酸酯的总选择性为约97％。然而，与之前相同浓度的试验相比，在该实施例中将联芳化合物添加至反应混合物中逐份进行。将约65g的1M联芳化合物甲苯溶液(72mmol＝相对于1当量A2PCl为0.75当量)分步添加(参见表15)以避免未反应联芳化合物的积累。添加速率为0.23摩尔当量/小时，随后添加速率为0.06当量/小时和0.03当量/小时，其添加时段之间的时间间隔为至少2小时以确保联芳化合物的各个添加部分的完全反应。尽管有显著的水污染(与192mmolA2PCl相比为30mmol)，但是过量的三乙胺提供对单亚磷酸酯中间体的充分保护，并且避免显著的选择性损失，这通过样品中较低的环亚磷酸酯分布证明(作为环亚磷酸酯，最大值为1.6％P)。
在实施例31(表17)中类似地，添加水并且溶解在联芳化合物进料的第一部分中。同样，如由表17中的31PNMR结果所示，随着时间形成类似量(28mmol)的结构IXa的酸性含磷化合物。然而，与实施例30相比，生成POP的转化显著更慢，并且在联芳化合物的添加时段中存在更高量的据推测具有结构XIa的酸性含磷化合物。尽管使用相同的过量三乙胺，但是与在添加联芳化合物之前添加水的实验相比，约10倍那么多的单亚磷酸酯中间体转化为环亚磷酸酯(9.9％的总磷)，并且这导致二亚磷酸酯选择性下降97％至85％。尽管不希望受到理论的约束，但是一种可能的解释是：除了结合酸性物种以外，三乙胺还通过将酸性含磷化合物如结构IXa的那些转化为非酸性POP类结构延缓单亚磷酸酯中间体的分子内反应，因此抑制了酸性催化。如果从联芳化合物进料发生水污染，则形成POP的失活过程更缓慢，因为在增加氯代亚磷酸酯转化率时，氯代亚磷酸酯浓度低。在联芳添加过程中游离酸以更高的浓度存在，历时更长的时间，因此，增加了所观察到的单亚磷酸酯中间体转化为环亚磷酸酯的比率。将联芳化合物的水污染保持低于1％并且保持联芳化合物的甲苯溶液的水污染低于0.1％，例如按重量计介于0ppm至300ppm水之间，避免了显著的二亚磷酸酯选择性下降，即使在二亚磷酸酯合成过程中使用1.4摩尔当量的三乙胺时。
在存在较少的过量三乙胺情况下，对水污染的要求更严格。在表18中，补充了来自表14的一些结果并且将其与来自表16和17的水污染被控制的实施例的结果比较。故意水污染但是具有更过量的三乙胺的实验说明了在联芳化合物的添加过程中存在的结构IXa的酸性含磷化合物和三乙胺的量的复合影响(compoundseffect)。使用更高量的酸性含磷化合物的实验显示出更高量的环亚磷酸酯(表18，实施例31，24和25，与实施例30，21和22相比)，但是过量的有机叔胺如三乙胺，可以对更多的酸进行部分地补偿(实施例30和31，与实施例24和25相比)。作为从表18得到的估算值，在等于或低于1.02摩尔当量三乙胺/当量A2PCl的三乙胺量，联芳化合物进料的水污染应当少于300ppm水以避免在二亚磷酸酯合成的联芳添加阶段中二亚磷酸酯选择性的显著下降。
进行实验以解决在水解产物的存在下反应物的浓度对在联芳化合物添加过程中二亚磷酸酯选择性的影响。实施例30和31在20℃采用按每当量氯代亚磷酸酯计1.4摩尔当量的三乙胺并且在逐份进行联芳化合物的添加的情况下进行。对于实施例30，31以及其它相关实施例，包括表示为“H”的酸性含磷化合物的磷物种的分布(％P)在表19给出。实施例32最初像实施例30和31那样进行，但是在添加三乙胺之前，反应器内容物，反应混合物被分为2份，一份为未分开反应混合物的1/4体积(实施例32A)并且另一份为3/4体积(实施例32B)。1/4体积份保留在反应器中并且被无水甲苯稀释至与未稀释的3/4体积份相同的体积。在将相同摩尔当量的三乙胺添加至稀释(32A)和未稀释(实施例32B)反应混合物中之后，实施例32A和32B两份都显示出等价于约20mmol水的氯代亚磷酸酯的外来水解，唯一的区别在于反应溶液浓度相差3倍。向实施例32A和32B的两种氯代亚磷酸酯溶液，以与表16中所述相同的方式添加相同的相对当量的1M联芳化合物甲苯溶液。尽管在更浓的实施例32B(表21)中侵入的水分的量似乎更高，但是发现只有2.4％的总磷为环亚磷酸酯形式，而更稀的实施例32A(表20)显示了11.1％的总磷为环亚磷酸酯形式。同时，在更稀的条件下，观察到酸性水解产物的更高的相对量(实施例32A，与实施例32B相比)。基于31PNMR测量估算的酸性含磷化合物浓度[H浓度(mmol/Kg)]总体上是很类似的。
在表22中的结果是更显著的，其中反应溶液中的浓度为对于标准条件得到的值的约1/4。尽管这些实验(表22，实施例34-36)显示出显著更少的水污染和酸性含磷化合物的更低量，但是对于联芳化合物的更快的进料速率(0.23至5.1当量/小时)，所形成的环亚磷酸酯的量在20-30％的范围内。令人惊奇地，更缓慢的和逐份的联芳添加(表22，实施例37-39)导致环亚磷酸酯形成的显著减少，仅仅为总磷的5％至8％。
实验部分
在该部分中提供其它实验细节。除非另外指出，否则所有实验在标准的带夹套和挡板500mL圆柱形圆底玻璃反应器(ID51/4”；H＝91/2)中进行，所述反应器具有三颈玻璃盖。顶部搅拌器叶轮成形为加符号(+)形，由在交叉点安装到轴上的两个面板形成(所有角度为90度)。两个面板中的每一个长58mm，高20mm且厚3mm。三乙胺、百里酚和2，4-二甲苯酚在甲苯中的所有溶液在干燥箱中制备并且储存在分子筛上。将所有玻璃器皿在烘箱中加热过夜，并且在干燥箱前室中在真空下冷却并且最终用干燥N2冲洗。
对于定量NMR分析，将0.250mL不含有机叔胺盐酸盐固体的有机层和0.600mL的0.01摩尔三苯基氧化膦(TPPO)的C6D6溶液合并，并且用31PNMR分析(T1＝5秒)。
联芳化合物IIIa可以通过本领域内已知的任何适合的合成手段制备，例如，如美国专利申请公布2003/0100802中所公开的，其中在含分子氧的气体和铜二胺催化剂的存在下氧化偶联2-异丙基-4，5-二甲基苯酚，以提供所需的联芳化合物。
铜二胺催化剂的制备描述于TetrahedronLetters，1994，35，7983。将卤化铜如CuCl，CuBr，CuI或CuCl2添加至醇如甲醇和水的混合物中，并且缓慢地添加二胺。在添加二胺之后，在剧烈搅拌的情况下，使空气鼓泡通过混合物。过滤固体催化剂产物。可用的二胺的实例包括四甲基乙二胺，N，N，N’，N’-四乙基-1，3-丙二胺和N，N，N’，N’-四乙基甲烷二胺。备选地，催化剂可以通过使卤化铜和二胺在用于偶联反应的溶剂中接触而原位制备。
氧化偶联可以通过以下方式进行：使苯酚与二胺的铜配合物在惰性的、优选非质子溶剂中且在5℃至100℃之间、例如约30℃的温度下接触，所述溶剂为例如二氯甲烷、甲苯、氯苯或饱和烃，优选为闪点高于反应温度的溶剂。该产物的分离方法通常包括：用饱和烃溶剂稀释，过滤，以及任选地通过用无机酸或铜螯合试剂如乙二胺四乙酸(EDTA)的钠盐的水溶液洗涤而纯化。产物可以任选地通过重结晶而纯化。
取代的苯酚2-异丙基-4，5-二甲基苯酚可以通过本领域中已知的任何适合的合成手段制备，例如通过百里酚或3，4-二甲苯酚的烷基化制备。Houben-Weyl，Vol.6/1C(第955-985页)，GThiemeVerlag，Stuttgart1976教导了使用均相和非均相酸催化剂用烯烃将苯酚烷基化的通用方法。例如，美国专利3,037,052公开了使用含有磺酸基的大网络离子交换树脂作为用于用烯烃将苯酚烷基化的催化剂。
实施例15在2升带挡板和夹套的反应器中进行，所述反应器具有顶部搅拌器，N2覆盖层，和来自蠕动泵的2根进料管线。使用套管和N2正压将200mL的2.0MPCl3甲苯溶液装入到反应器中；将溶液冷却至+5℃。在剧烈搅拌下，通过蠕动泵以1mL/分钟的进料速率分开且同时添加202mL的2.0M三乙胺的甲苯溶液和200mL的2.0M2，4-二甲苯酚的甲苯溶液。将三乙胺进料传送至表面下面，而将2，4-二甲苯酚进料传送至表面上。在添加时段中，将反应温度保持在约+5℃。通过蠕动泵以与之前相同的进料速率分开且同时添加第二个各自为200mL的2.0M三乙胺的甲苯溶液和2.0M2，4-二甲苯酚的甲苯溶液。基于反应混合物的31PNMR分析，根据需要添加三乙胺甲苯溶液和2，4-二甲苯酚甲苯溶液的修正进料。进行有机相的定量31PNMR分析以确定氯代亚磷酸酯mol％。然后将反应温热至20℃并且搅拌被设定为900rpm；且以1mL/分钟添加200mL的2.0M三乙胺。然后通过蠕动泵将195mL的1.0M联芳化合物甲苯溶液以1.5mL/分钟添加到表面上面。反应后处理(workup)是用300mL的H2O猝灭，同时剧烈搅拌10分钟。分离有机层并用300mL的1.0MNaOH水溶液洗涤。然后用300mL饱和盐水溶液洗涤有机层，并且进行有机相的定量31PNMR分析。
实施例16在2升带挡板和夹套的反应器中进行，所述反应器具有顶部搅拌器，N2覆盖层，和来自蠕动泵的2根进料管线。使用套管和N2正压将200mL的2.0MPCl3甲苯溶液装入到反应器中；将溶液冷却至+5℃。在剧烈搅拌下，通过蠕动泵以1mL/分钟的进料速率分开且同时添加200mL的4.0M三乙胺的甲苯溶液和101mL的4.0M2，4-二甲苯酚的甲苯溶液。将三乙胺进料传送至表面下面，而将2，4-二甲苯酚进料传送至表面上。在添加时段中，将反应温度保持在约+5℃。通过蠕动泵以与之前相同的进料速率分开且同时添加第二个200mL的4.0M三乙胺的甲苯溶液和101mL的4.0M2，4-二甲苯酚的甲苯溶液。基于反应混合物的31PNMR分析，根据需要添加三乙胺甲苯溶液和2，4-二甲苯酚甲苯溶液的修正进料。进行有机相的定量31PNMR分析以确定氯代亚磷酸酯mol％。然后将反应温热至20℃并且搅拌被设定为900rpm；且以1mL/分钟添加62mL的7.2M三乙胺。然后通过蠕动泵将338.5mL的0.5M联芳化合物甲苯溶液以0.1mL/分钟添加到表面上面。反应后处理是用300mL的H2O猝灭，同时剧烈搅拌10分钟。分离有机层并用300mL的1.0MNaOH水溶液洗涤。然后用300mL饱和盐水溶液洗涤有机层，并且进行有机相的定量31PNMR分析。
对于实施例26-29，使用下列通用程序。周期性地用31PNMR分析反应混合物的样品以确定反应的程度。通过N2压力和双头针在温控的500mL配备有顶部搅拌器的带挡板反应器中装入200mL(200mmol)的1.0MPCl3甲苯溶液。在剧烈搅拌下，通过蠕动泵以2.22mL/min的进料速率分开且同时添加100mL(200mmol)的2.0M三乙胺的溶液和100mL(200mmol)的2.0M百里酚的甲苯溶液。在添加时段中，将反应温度保持在5℃，且将三乙胺添加至表面下面，而将百里酚添加至表面上。在剧烈搅拌下，通过蠕动泵以2.22mL/min分开且同时添加100mL(200mmol)的2.0M三乙胺的溶液和100mL(200mmol)的2.0M2，4-二甲苯酚的甲苯溶液。取得反应样品用于31PNMR分析，并且下面对每一个实施例提供了进一步的细节。
对于实施例26，31PNMR分析表明：需要进料的3.1％修正以将未反应的二氯代亚磷酸酯(BPCl2)转化为二氯代亚磷酸酯(ABPCl2)。分开且同时添加三乙胺和2，4-二甲苯酚两者在甲苯中的溶液3.1mL(6.2mmol)，然后将253.8mmol的三乙胺添加至表面下面，历时约5分钟。将反应温度冷却至-20℃。在表15中给出的条件下通过蠕动泵添加91mL(91mmol，29.709g的联芳化合物)的1.0M联芳化合物的溶液。在添加100％的联芳化合物之后，在2分钟之内，取得另一个反应样品。将混合物搅拌，经过周未，并且再次取样。搅拌速度上升至约500rpm，历时1小时，并且取样。使用150mLH2O洗涤反应混合物并且搅拌5分钟。在分离有机相之后，使用150mL的1NNaOH水溶液将其进行洗涤。在分离有机相之后，使用150mL的盐水将其进行洗涤。
对于实施例27，将260mmol的三乙胺添加至反应混合物表面下面，历时约5分钟。将反应温度冷却至-20℃。在表15中给出的条件下通过蠕动泵添加91mL(91mmol，29.709g的联芳化合物)的1.0M联芳化合物的甲苯溶液。在添加100％的联芳化合物之后，在2分钟之内，取得另一个反应样品。将混合物搅拌3小时，并且再次取样。使用150mLH2O洗涤反应混合物并且搅拌5分钟。在分离有机相之后，使用150mL的1NNaOH水溶液将其进行洗涤。在分离有机相之后，使用150mL的盐水将其进行洗涤。通过在45℃蒸发而浓缩最终的有机层。
对于实施例28，将260mmol的三乙胺添加至反应混合物表面下面，历时约5分钟。将反应温度温热至+20℃。在表15中给出的条件下通过蠕动泵添加93mL(93mmol，30.36g的联芳化合物)的1.0M联芳化合物的甲苯溶液，历时6小时。在添加100％的联芳化合物之后，在2分钟之内，取得另一个反应样品。将混合物搅拌，经过周未，并且再次取样。使用150mLH2O洗涤反应混合物并且搅拌5分钟。在分离有机相之后，使用150mL的1NNaOH水溶液将其进行洗涤。在分离有机相之后，使用150mL的盐水将其进行洗涤。
对于实施例29，31PNMR分析表明需要进料的2％修正，并且添加适量的三乙胺和二甲苯酚。然后将246mmol的三乙胺添加至反应混合物表面下面，历时约5分钟。将反应温度温热至+20℃。在表15中给出的条件下通过蠕动泵添加91mL(91mmol，29.709g的联芳化合物)的1.0M联芳化合物的甲苯溶液。在添加100％的联芳化合物之后，在2分钟之内，取得另一个反应样品。将混合物搅拌1.5小时，并且再次取样。使用150mLH2O洗涤反应混合物并且搅拌5分钟。在分离有机相之后，使用150mL的1NNaOH水溶液将其进行洗涤。在分离有机相之后，使用150mL的盐水将其进行洗涤。通过在45℃蒸发而浓缩最终的有机层。
实施例30以如下方式进行，其中将2M三乙胺溶液、2M2，4-二甲苯酚溶液和联芳化合物溶液在干燥箱中制备并且在使用它们之前在筛子上干燥。反应混合物的样品周期性地通过31PNMR分析以确定反应的程度。通过N2压力和双头针在温控的500mL配备有顶部搅拌器的带挡板反应器中装入200mL(200mmol)在甲苯中的1.0MPCl3。在剧烈搅拌下，通过蠕动泵以2.22mL/min分开且同时添加100mL(200mmol)的2.0M三乙胺的溶液和100mL(200mmol)的2.0M2，4-二甲苯酚的甲苯溶液。在添加时段中，将反应温度保持在5℃，且将三乙胺添加至表面下面，而将2，4-二甲苯酚添加至表面上。在剧烈搅拌下，通过蠕动泵以2.22mL/min分开且同时添加100mL(200mmol)的2.0M三乙胺的溶液和100mL(200mmol)的2.0M的2，4-二甲苯酚的甲苯溶液。此时，添加30mmol的水并且将混合物搅拌30分钟。将三乙胺(260mmol)添加至反应混合物表面下面，历时约5分钟。将反应混合物温热至+20℃，并且在480rpm搅拌下通过蠕动泵间歇地添加65g(71.7mmol，23.4g的联芳化合物)的1.0M联芳化合物IIIa的溶液。添加40g这种1.0M联芳化合物溶液，历时2小时，然后添加另外20g，历时4小时，并且将混合物搅拌过夜。历时2小时添加另外5g这种1.0M联芳化合物溶液。然后用150mL水洗涤反应混合物，并且搅拌5分钟。在分离有机相之后，使用150mL的1MNaOH水溶液将其进行洗涤。在分离有机相之后，使用150mL的盐水将其进行洗涤。
实施例31如实施例30那样进行，不同之处在于，在温热至+20℃之前不将水添加至反应混合物中。而是将30mmol的水添加至65g(71.7mmol，23.4g的联芳化合物)的1.0摩尔联芳化合物IIIa的溶液，其通过蠕动泵间歇地添加。
实施例32A如实施例30那样通过分开并且同时添加三乙胺和2，4-二甲苯酚来进行。此时，通过31PNMR分析确定需要三乙胺和2，4-二甲苯酚的3％进料修正，并且进行这种进料修正。然后使用套管除去约3/4的反应混合物并且转移至干燥的1升容器，其中将混合物储存在冷冻器中(要在实施例32B中使用，参见下面)。将留在反应器中的混合物取样用于31PNMR分析，然后用无水甲苯稀释回到与通过套管除去之前相同的体积。将三乙胺(65mmol)添加至反应表面下面，历时约5分钟；通过搅拌，该混合物变成浅棕色。将反应混合物温热至+20℃，并且通在480rpm搅拌下过蠕动泵间歇地添加13.4g(14.8mmol，4.82g的联芳化合物)的1.0M联芳化合物IIIa甲苯溶液。添加8.4g这种1.0M联芳化合物溶液，历时2小时，添加另外5g，历时2小时。用75mL水洗涤反应混合物，并且搅拌5分钟。在分离有机相之后，使用75mL的1MNaOH水溶液将其进行洗涤。在分离有机相之后，使用75mL的盐水将其进行洗涤。
对于实施例32B，将通过套管从实施例32A移除并且储存在冷冻器内的溶液，通过套管在N2下装入温控的500mL配备有顶部搅拌器的带挡板反应器中。将三乙胺(195mmol)添加至反应混合物表面下面，历时约5分钟。然后将反应混合物温热至+20℃，并且在480rpm搅拌下间歇地添加31g(34.2mmol，11.2g的联芳化合物)的1.0M联芳化合物IIIa溶液。添加26g的1.0M联芳化合物溶液，历时2小时，另外添加5g，历时2小时，此时使混合物搅拌2小时。然后用150mL水洗涤反应混合物，并且搅拌5分钟。后处理与实施例32A一样。
对于实施例34-39，使用下列通用程序。周期性地通过31PNMR分析反应混合物的样品以确定反应的程度。通过N2压力和双头针在温控的500mL配备有顶部搅拌器的带挡板反应器中装入200mL(50mmol)的0.25MPCl3甲苯溶液。在剧烈搅拌下，通过蠕动泵以2.2mL/min的进料速率分开且同时添加100mL(50mmol)的0.5M三乙胺甲苯溶液和100mL(50mmol)的2，4-二甲苯酚甲苯溶液。在添加时段中，将反应温度保持在5℃，且将三乙胺添加至反应混合物表面下面，而将2，4-二甲苯酚添加至表面上。在剧烈搅拌下，通过蠕动泵以2.22mL/min分开且同时添加100mL(50mmol)的0.5M三乙胺甲苯溶液和100mL(50mmol)的0.5M2，4-二甲苯酚溶液。然后将65mmol的三乙胺添加至表面下面，历时约5分钟。将反应温度冷却至-20℃，并且在270rpm搅拌下通过蠕动泵添加93mL(23.3mmol，7.607的联芳化合物)的0.25M联芳化合物IIIa溶液。在添加所有的联芳化合物之后，将反应混合物搅拌3小时。用75mL水洗涤反应混合物，并且搅拌5分钟。在分离有机相之后，使用75mL的1MNaOH水溶液将其进行洗涤。在分离有机相之后，使用盐水将其进行洗涤。
对于实施例35，31PNMR分析表明需要进料的3.3％修正(三乙胺和2，4-二甲苯酚两者)并且进行该添加。然后将63.5mmol的三乙胺添加至表面下面，历时约5分钟。代替冷却反应混合物的是，将反应混合物温热至+20℃。如实施例34那样添加91mL(22.75mmol，7.427的联芳化合物)的0.25M联芳化合物IIIa溶液。在添加该联芳化合物之后，将反应混合物搅拌2小时，取样，然后允许将其搅拌过周末。如实施例34后处理反应混合物。将最终的有机层在45℃蒸发并且在真空下抽吸过夜。获得了22.2g的粘性黄色固体。
对于实施例36，遵循实施例35的通用程序。对进料进行2.3％修正。在添加64mmol的三乙胺并且温热至+20℃之后，在480rpm搅拌的同时添加93mL(23.25mmol，7.59g的联芳化合物)的0.25M联芳化合物IIIa溶液，历时4小时。在完成联芳化合物添加之后，将反应混合物搅拌过夜，然后如实施例34那样后处理。在45℃蒸发最终的有机层，并且在真空下抽吸过夜。获得了21.8g的粘性黄色固体。
对于实施例37，遵循实施例35的通用程序。无需对进料进行修正。将反应混合物温热至+20℃。在480rpm搅拌下间歇地添加72.49g(20.79mmol，6.79g的联芳化合物)的0.25M联芳化合物IIIa甲苯溶液。添加29g这种0.25M联芳化合物溶液，历时2小时10分钟；将反应混合物另外搅拌18小时。添加另外20g的这种0.25M联芳化合物溶液，历时4小时，并且将混合物搅拌过夜，然后经过周末。添加另外10g的这种0.25M联芳化合物溶液中，历时2.5小时，并且将混合物搅拌过夜。添加另外5g的这种0.25M联芳化合物溶液中，历时1小时，并且添加这种溶液的其余部分，历时2小时。
对于实施例38，在干燥箱中制备反应溶液，并且将0.5M三乙胺(100mmol)甲苯溶液、2，4-二甲苯酚甲苯溶液和联芳化合物甲苯溶液在合成反应中使用它们之前在筛子上干燥3天。遵循实施例35的通用程序。在同时并且分开添加2，4-二甲苯酚和三乙胺之后，进行三乙胺和2，4-二甲苯酚的3.3％修正。然后将64.35mmol的三乙胺添加至溶液表面下面，历时约5分钟。将反应混合物温热至+20℃。在480rpm搅拌下通过蠕动泵间歇地添加75g(21.5mmol，7.023g的联芳化合物)的0.25M联芳化合物IIIa甲苯溶液。添加40g这种0.25M联芳化合物溶液，历时2小时20分钟，添加另外20g这种0.25M联芳化合物溶液，历时4小时，并且将混合物搅拌过夜。添加另外5g这种0.25M联芳化合物溶液，历时2小时，并且将混合物搅拌过夜。然后添加另外5g这种0.25M联芳化合物溶液，历时2小时，并且添加另外5g这种0.25M联芳化合物溶液，历时2小时。与实施例34一样后处理反应混合物。
对于实施例39，在干燥箱中制备反应溶液，并且将0.5M三乙胺(100mmol)甲苯溶液、2，4-二甲苯酚甲苯溶液和联芳化合物甲苯溶液在合成反应中使用它们之前在筛子上干燥3天。遵循实施例35的通用程序。在同时并且分开添加2，4-二甲苯酚和三乙胺之后，对实施例39进行1.0％进料修正。然后将65.5mmol的三乙胺添加至溶液表面下面，历时约5分钟。将反应混合物温热至+20℃。在480rpm搅拌下通过蠕动泵间歇地添加70g(20.1mmol，6.55g的联芳化合物)的0.25M联芳化合物IIIa甲苯溶液。添加40g这种0.25M联芳化合物溶液，历时2小时，然后添加另外20g这种0.25M联芳化合物溶液，历时4小时，并且将混合物搅拌过夜。添加另外5g这种0.25M联芳化合物溶液，历时2小时，然后添加另外5g这种溶液，历时2小时，然后添加另外5g这种溶液，历时2小时。此时，添加1.23g的三乙胺，并且将反应混合物搅拌2小时。
实施例40：在55℃的温度研究
遵循在WO2004/050588中公开的方法合成2，4-二甲苯酚的氯代亚磷酸酯，A2PCl，其中A为2，4-二甲基苯醚，以制备0.34M氯代亚磷酸酯甲苯溶液(89％A2PCl，2％APCl2，8％A3P)。
对于氯代亚磷酸酯，将约1.3摩尔当量的无水三乙胺添加至容纳0.34M氯代亚磷酸酯溶液的反应烧瓶中，然后将所得的混合物加热至约55℃。在历时约2小时机械搅拌反应混合物的情况下，将1M的联芳化合物IIIa的甲苯溶液在约55℃的反应混合物温度加入到反应烧瓶中。预先确定并且计算要进料的联芳化合物的总量以允许在反应的最终阶段的氯代亚磷酸酯转化率为100％。磷物种的分布由31PNMR测量得到并且在表23中列出。
实施例41：在35℃的温度研究
遵循在WO2004/050588中公开的方法合成2，4-二甲苯酚的氯代亚磷酸酯，A2PCl，其中A为2，4-二甲基苯醚，以制备0.35M氯代亚磷酸酯甲苯溶液(89％A2PCl，1％APCl2，9％A3P)。
使用这种0.35M氯代亚磷酸酯溶液和1.3摩尔当量的三乙胺重复实施例40。不同在于在联芳化合物的1M溶液的添加过程中的反应混合物的温度为35℃。磷物种的分布由31PNMR测量得到并且在表24中列出。
实施例42：在15℃的温度研究
遵循在WO2004/050588中公开的方法合成2，4-二甲苯酚、A2PCl的氯代亚磷酸酯，其中A为2，4-二甲基苯醚，以制备0.34M氯代亚磷酸酯甲苯溶液(87％A2PCl，2％APCl2，10％A3P)。
使用这种0.4M氯代亚磷酸酯溶液和1.2摩尔当量的三乙胺重复实施例40。不同在于在联芳化合物的0.6M溶液的添加过程中的反应混合物的温度为15℃。磷物种的分布由31PNMR测量得到并且在表25中列出。
实施例43：在10℃的温度研究
遵循在WO2004/050588中公开的方法合成2，4-二甲苯酚、A2PCl的氯代亚磷酸酯，其中A为2，4-二甲基苯醚，以制备0.4M氯代亚磷酸酯甲苯溶液(85％A2PCl，4％APCl2，11％A3P)。
使用这种0.4M氯代亚磷酸酯溶液和1.2摩尔当量的三乙胺重复实施例40，但是对于实施例43，在联芳化合物的0.6M溶液的添加过程中的反应混合物的温度为10℃。磷物种的分布由31PNMR测量得到并且在表26中列出。
实施例40-43的温度研究表明，通过本方法由联芳化合物生成二亚磷酸酯Ia的选择性不随温度的增加而下降。
实施例44：烃溶剂研究
在上面的一些实施例中，反应混合物还包含甲苯作为芳族烃溶剂。在实施例44中，使用饱和烃溶剂环己烷代替实施例40的甲苯。即，遵循WO2004/050588中公开的方法在环己烷中合成2，4-二甲苯酚的氯代亚磷酸酯，并且将溶解在环己烷中的联芳化合物IIIa在三乙胺的存在下进料至该氯代亚磷酸酯中，以制备二亚磷酸酯Ia。与芳族烃溶剂相比，在相同的搅拌器rmp速度下，从包含环己烷的反应混合物中沉淀的三乙胺盐酸盐固体更难以搅拌。
实施方案的实施例
下面是所公开的方法的实施方案的其它实施例。
实施例45：
制备结构I的二亚磷酸酯，
所述方法包括以下步骤：
将结构II的氯代亚磷酸酯，
与选自结构III、结构IV和结构V中的联芳化合物
以及包含碱性氮原子或多个氮原子的有机叔胺接触，以制备包含结构I的二亚磷酸酯的反应混合物；
其中，
所述接触通过选自以下各项中的至少一种接触方法进行：
(i).将联芳化合物进料至氯代亚磷酸酯和有机叔胺的混合物中，和
(ii).将联芳化合物和有机叔胺分开地或以混合物的形式进料至氯代亚磷酸酯中；
并且所述接触步骤通过以下方式进行：控制所述进料使得：
在所述接触的所有阶段中第一摩尔比为至少2.0，其中第一摩尔比被定义为所述反应混合物中的氯代亚磷酸酯的摩尔数除以进料至所述反应混合物中的联芳化合物的摩尔数，并且
在所述接触的所有阶段中第二摩尔比为至少1.0，其中第二摩尔比被定义为来自进料至所述反应混合物中的有机叔胺的碱性氮原子的摩尔数除以所述反应混合物中的氯代亚磷酸酯的摩尔数；
所述方法的特征在于，所述接触在约10℃至约110℃的温度进行，从而由联芳化合物以介于70％至100％之间的选择性制备所述反应混合物中的二亚磷酸酯；
其中，
所述选择性等于在所述反应混合物中制备的二亚磷酸酯的摩尔数除以接触氯代亚磷酸酯的联芳化合物的总摩尔数；
其中在结构I至V中，
R1和R2是相同或不同的、取代或未取代的一价芳基；R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12中的每一个独立地选自氢，烷基，芳基，杂芳基，芳氧基，杂芳氧基，烷氧基，烷氧基烷基，缩醛基，芳氧羰基，烷氧羰基，芳基羰基，烷基羰基，唑基，胺基，酰胺基，腈基，巯基，以及卤素基团；并且O-Q-O为联芳化合物的二价阴离子。
实施例46：
重复实施例45，其中所述反应混合物还包含至少一种芳族烃溶剂。
实施例47：
重复实施例45，其还包括在其中氯代亚磷酸酯转化率介于90％至100％之间的接触阶段中控制所述进料使得第一摩尔比介于2.1至2.7之间。
实施例48：
重复实施例45，其还包括在其中氯代亚磷酸酯转化率为0％至90％的接触阶段中控制所述进料使得反应混合物中的氯代亚磷酸酯浓度大于或等于0.02摩尔/升。
实施例49：
重复实施例48，其中在其中氯代亚磷酸酯转化率为0％至90％的接触阶段中，在反应混合物中的氯代亚磷酸酯浓度介于0.02至2.0摩尔/升之间。
实施例50：
重复实施例45，其还包括在接触的任何阶段中将第二摩尔比控制为1.0至1.5。
实施例51：
重复实施例45，其还包括以相对于经历接触的氯代亚磷酸酯的总摩尔数介于0.04至10摩尔当量/小时的进料速率下，将联芳化合物进料至氯代亚磷酸酯中。
实施例52：
重复实施例45，其还包括将联芳化合物以包含联芳化合物和烃溶剂的联芳溶液的形式进料至氯代亚磷酸酯中。
实施例53：
重复实施例52，其中反应混合物还包括上液面，所述接触还包括设置搅拌轴，所述搅拌轴包括安装到搅拌轴上的至少一个叶轮，其中至少一个叶轮位于所述上液面下面，并且所述进料还包括将转动能提供给所述搅拌轴以将所述反应混合物进行机械搅拌。
实施例54：
重复实施例53，其还包括通过选自以下各项中的至少一种混合方法将联芳溶液进料至氯代亚磷酸酯中：
通过使联芳溶液流过至少一个将联芳溶液分散到上液面的至少一部分上的液体分布器，将联芳化合物进料到所述反应混合物的上液面上面；
通过使联芳溶液流过至少一个将联芳溶液分散到上表面的至少一部分上的液体分布器，将联芳化合物进料到所述反应混合物的上液面上面，并且将有机叔胺进料到所述反应混合物的上液面的下面；
通过使联芳溶液流过至少一个将联芳溶液引向位于上液面下面的叶轮的进料管线，将联芳化合物进料到所述反应混合物中；
通过使联芳溶液流过至少一个将联芳溶液引向位于上液面下面的叶轮的进料管线，将联芳化合物进料到所述反应混合物中，并且通过使有机叔胺流过至少一个将有机叔胺引向位于上液面下面的叶轮的进料管线，将有机叔胺进料到所述反应混合物中；以及
联芳溶液还包含进料至所述反应混合物中的有机叔胺的至少一部分，并且通过使还包含有机叔胺的联芳溶液流过至少一个将联芳溶液引向位于上液面下面的叶轮的进料管线，将联芳化合物进料至所述反应混合物中。
实施例55：
重复实施例45，其中接触氯代亚磷酸酯的联芳化合物、有机叔胺、或联芳化合物和有机叔胺的组合还包含按重量计总共0ppm至300ppm的水。
实施例56：
重复实施例45，其还包括在所述接触中使有机叔胺盐酸盐从所述反应混合物中沉淀。
实施例57：
重复实施例45，其还包括在反应混合物中产生至少一种含磷副产物，所述至少一种含磷副产物选自P(OR1)(OR2)2，P(OR1)2(OR2)，P(OR1)3，P(OR2)3，结构VIa的化合物和结构VIb的化合物，
其中，
所述反应混合物中少于30％的总磷为由接触产生的至少一种含磷副产物的形式。
在前述说明书中，已经参考具体实施方案描述了构思。然而，本领域技术人员应理解，可以在不偏离如权利要求中所述的本发明的范围的情况下进行各种修改和改变。因此，本说明书应被视为说明性的，而非限制性的，并且所有这些修改意在被包括在本发明的范围内。
已经在上面描述了许多方面和实施方案，它们仅仅是示例性的，而非限制性的。在阅读本说明书之后，技术人员应理解，在不偏离本发明的范围的情况下，其它方面和实施方案是可以的。
已经在上面就具体实施方案描述了优点，其它益处，以及问题的解决方案。然而，可能导致任何优点，益处或解决方案产生或变得更显著的优点，益处，问题的解决方案和任何特征不应被解释为任何或所有权利要求的关键的、必需或必要的特征。
要理解，某些特征在本文中是为了清除起见而在单独的实施方案的上下文中描述的，也可以在单个实施方案中以组合的形式提供。相反地，为了清除起见而在单个实施方案的上下文中描述的各个特征也可以单独地或以任何子组合的形式提供。此外，所提及的以范围陈述的值包括在该范围内的所有每一个值。

Claims (14)

1.一种用于制备结构I的二亚磷酸酯的方法，
所述方法包括以下步骤：
将结构II的氯代亚磷酸酯
与选自结构III、结构IV和结构V中的联芳化合物
以及包含碱性氮原子或多个氮原子的有机叔胺接触，以制备反应混合物，所述反应混合物包含结构I的二亚磷酸酯；
其中
所述接触步骤通过选自以下各项中的至少一种接触方法进行：
(i).将联芳化合物进料至氯代亚磷酸酯和有机叔胺的混合物中，和
(ii).将联芳化合物和有机叔胺分开地或以混合物的形式进料至氯代亚磷酸酯中；
并且所述接触步骤是通过控制所述进料而进行的，使得：
在所述接触步骤的至少初始阶段和最后阶段中第一摩尔比为至少2.0，其中第一摩尔比被定义为所述反应混合物中的氯代亚磷酸酯的摩尔数除以进料至所述反应混合物中的联芳化合物的摩尔数，
在所述接触步骤的至少初始阶段和最后阶段中第二摩尔比为至少1.0，其中第二摩尔比被定义为来自进料至所述反应混合物中的有机叔胺的碱性氮原子的摩尔数除以所述反应混合物中的氯代亚磷酸酯的摩尔数；并且
所述方法的特征在于，所述接触在10℃至110℃的温度下进行，从而由联芳化合物以介于70％至100％之间的选择性制备所述反应混合物中的二亚磷酸酯，
其中，
所述选择性等于在所述反应混合物中所制备的二亚磷酸酯的摩尔数除以接触氯代亚磷酸酯的联芳化合物的总摩尔数；
其中在结构I至V中，
R1和R2是相同或不同的、取代或未取代的一价芳基；R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11和R12中的每一个独立地选自氢，烷基，芳基，杂芳基，芳氧基，杂芳氧基，烷氧基，烷氧基烷基，缩醛基，芳氧羰基，烷氧羰基，芳基羰基，烷基羰基，唑基，胺基，酰胺基，腈基，巯基和卤素基团；并且O-Q-O是联芳化合物的二价阴离子。
2.权利要求1所述的方法，其中所述反应混合物还包含至少一种芳族烃溶剂。
3.任一项前述权利要求所述的方法，所述方法还包括：在所述接触步骤的其中氯代亚磷酸酯转化率在90％至100％的阶段中控制所述进料，使得第一摩尔比在2.1至2.7之间。
4.任一项前述权利要求所述的方法，所述方法还包括：在所述接触的其中氯代亚磷酸酯转化率为0％至90％的阶段中控制所述进料，使得所述反应混合物中的氯代亚磷酸酯浓度大于或等于0.02摩尔/升。
5.权利要求4所述的方法，其中，在所述接触步骤的其中氯代亚磷酸酯转化率为0％至90％的阶段中，在所述反应混合物中的氯代亚磷酸酯浓度在0.02至2.0摩尔/升之间。
6.任一项前述权利要求所述的方法，所述方法还包括：在所述接触步骤的任何阶段中控制第二摩尔比为1.0至1.5。
7.任一项前述权利要求所述的方法，所述方法还包括：以相对于经历所述接触步骤的氯代亚磷酸酯的总摩尔数介于0.04至10摩尔当量/小时之间的进料速率，将联芳化合物进料至氯代亚磷酸酯中。
8.任一项前述权利要求所述的方法，所述方法还包括：将联芳化合物以包含联芳化合物和烃溶剂的联芳溶液的形式进料至氯代亚磷酸酯中。
9.权利要求8所述的方法，其中所述反应混合物还包括上液面，所述接触还包括设置搅拌轴，所述搅拌轴包括安装到所述搅拌轴上的至少一个叶轮，其中至少一个叶轮位于所述上液面的下面，并且所述进料还包括将转动能提供给所述搅拌轴以将所述反应混合物进行机械搅拌。
10.权利要求9所述的方法，所述方法还包括通过选自以下各项中的至少一种混合方法将联芳溶液进料至氯代亚磷酸酯中：
通过使联芳溶液流过至少一个将联芳溶液分散到上液面的至少一部分上的液体分布器，将联芳化合物进料到所述反应混合物的上液面上面；
通过使联芳溶液流过至少一个将联芳溶液分散到上液面的至少一部分上的液体分布器，将联芳化合物进料到所述反应混合物的上液面上面，并且将有机叔胺进料到所述反应混合物的上液面的下面；
通过使联芳溶液流过至少一个将联芳溶液引向位于上液面下面的叶轮的进料管线，将联芳化合物进料到所述反应混合物中；
通过使联芳溶液流过至少一个将联芳溶液引向位于上液面下面的叶轮的进料管线，将联芳化合物进料到所述反应混合物中，并且通过使有机叔胺流过至少一个将有机叔胺引向位于上液面下面的叶轮的进料管线，将有机叔胺进料到所述反应混合物中；以及
联芳溶液还包含进料至所述反应混合物中的有机叔胺的至少一部分，并且通过使还包含有机叔胺的联芳溶液流过至少一个将联芳溶液引向位于上液面下面的叶轮的进料管线，将联芳化合物进料至所述反应混合物中。
11.任一项前述权利要求所述的方法，其中接触氯代亚磷酸酯的联芳化合物、有机叔胺、或联芳化合物和有机叔胺的组合还包含按重量计总共0ppm至300ppm的水。
12.任一项前述权利要求所述的方法，所述方法还包括：在所述接触步骤中使有机叔胺盐酸盐从所述反应混合物中沉淀。
13.任一项前述权利要求所述的方法，所述方法还包括：在所述反应混合物中产生至少一种含磷副产物，所述至少一种含磷副产物选自P(OR1)(OR2)2，P(OR1)2(OR2)，P(OR1)3，P(OR2)3，结构VIa的化合物和结构VIb的化合物，
其中，
所述反应混合物中的总磷的不到30％为产生自所述接触的所述至少一种含磷副产物的形式。
14.任一项前述权利要求所述的方法，其中在所述接触步骤的所有阶段中，第一摩尔比保持大于2.0，并且其中在所述接触步骤的所有阶段中，第二摩尔比保持大于1.0。
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