CN105726943A - 一种治疗室性早搏的药物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种治疗室性早搏的药物，该药物由有效成份和医学上可接受的赋形剂组成，其中所述的有效成份由以下重量百分比的原料药制成：丹参25～35％、酸枣仁12～18％、三七8～12％、黄连8～12％、苦参8～12％、栝楼皮8～12％、麦冬12～18％。本发明所述的药物可以是颗粒剂、胶囊剂或片剂等口服制剂，经临床验证具有改善症状快、疗程短的优点。

Description

一种治疗室性早搏的药物及制备方法

技术领域

本发明涉及中药领域，具体涉及一种中药材原料药制成的中药组合物。

背景技术

室性早搏是临床最常见的心律失常。心律失常可由冠心病、高血压性心脏病、心力衰竭，病毒性心肌炎、甲亢、植物神经功能紊乱等多种疾病引起。其临床上常表现为心中动悸不宁，自觉心中跳动，惊慌不安，不能自主，呈阵发性或持续不止，伴有胸闷，心烦易激动，气短乏力，甚或心胸疼痛，喘促肢冷汗出，晕厥。属于中医“心悸”范畴。随着生活节奏快、工作压力大、心理应激强、如再加上烟酒嗜好多、体力活动少等因素，导致室性早搏等心律失常逐步年轻化，室性早搏等心律失常的发生率呈显著增加趋势。从当前临床实践看，室性早搏的中医病机大多因瘀血及痰湿热内阻，引起心神不宁所致。因此治疗的重点，一方面要宁心安神，另一方面还应活血化瘀、清热化湿祛痰。

室性早搏的临床表现常见乏力、头晕、心悸、胸闷、心绞痛、呼吸困难甚至晕厥等。目前，对于室性早搏总的治疗策略包括药物与非药物疗法。非药物疗法主要针对药物治疗无效、发作频繁或可导致严重血流动力学不良后果的快速性心律失常，其费用较高，并且具有严格的适应症和禁忌症，难以普及。药物治疗仍然是室性早搏的治疗主线。但目前临床使用的几类抗心律失常药物均存在着共同的不足，如治疗心律失常时，往往又诱发新的心律失常的发生，甚至还能导致传导阻滞和心力衰竭，且对某些顽固性恶性心律失常往往无效。

目前欧洲及美国每年消费传统草药600亿美元，世界其他地方至少是这个数字，特别是在远东国家，如中国，这些是主流药物。因此，研究抗心律失常的中药，不但有助于在国内具有广泛市场前景，在国际范围内也具有非常大的市场空间。但是由于中药剂型不固定，药理研究不深入明了，服用不便利等限制了其优势的发挥。进一步研究与开发疗效稳定的抗室性早搏中成药，将成为未来心血管药物治疗学的新热点。

目前尚缺乏治疗室性早搏的良效药物，相对而言，中药效果一般优于西药，且具有毒副作用小，适合长期服用，成本低的优点。目前治疗该病的中药(含有效成份、单方、复方等)，多以中药多为以益气养阴、活血化瘀药物为主，如党参、黄精、三七、琥珀、甘松、人参、麦冬、山茱萸、丹参、酸枣仁、桑寄生、赤芍、土鳖虫、黄连、南五味子、龙骨等，以及以具有益气养阴、活血化瘀功效的药物为主组成的复方及其制剂，如复方丹参滴丸，稳心颗粒，参松养心胶囊等。这些中药以及中药组合物治疗室性早搏虽有一定疗效，但却存在着疗程较长，疗效低等问题，由于上述药物均以补益药物为主，对于相当一部分兼夹湿热证者，容易产生不适症状。因此，发掘中医药宝库，创新和完善室性早搏治疗理论，寻找治疗室性早搏更为有效的中药制剂，不仅具有较高的学术价值，而且市场前景广阔，能够取得良好的社会与经济效益。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的治疗室性早搏的药物，该药物具有改善症状快、疗程短的优点。

本发明实现上述目的的技术解决方案是：

一种治疗室性早搏的药物，该药物由有效成份和医学上可接受的赋形剂组成，其中所述的有效成份由以下重量百分比的原料药制成：

丹参25～35％、酸枣仁12～18％、三七8～12％、黄连8～12％、苦参8～12％、栝楼皮8～12％、麦冬12～18％。

本发明药物，其中所述的有效成份的最佳配比为：

丹参30％、酸枣仁15％、三七10％、黄连10％、苦参10％、栝楼皮10％、麦冬15％。

本发明药物为口服剂，如颗粒剂、胶囊剂或片剂。

本发明所述的药物可以采用各种常见的制备方法获得，其中一种简便易行的方法由以下步骤组成：

(1)上述处方中，按配比称取丹参、苦参、黄连，共同加8倍量70％乙醇加热回流提取3次，每次1.5小时，收集合并醇提液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩得醇提物浸膏，备用；

(2)其余药物按配比称取原料药，加水煎煮3次，第一次煮沸后武火煎30分钟，第二次煮沸后武火煎1小时，第三次煮沸后武火煎1.5小时；

(3)合并煎液，过滤后在80℃下将滤液浓缩至清膏，与(1)醇提物浸膏共同置烘箱内于75℃烘成干膏，粉碎成细粉；

(4)加入适量的医学可接受的赋形剂，按常规方法制成常用的固体口服剂。

本发明所述的药物以丹参为主药，配以酸枣仁、三七、黄连、苦参、栝楼皮、麦冬制成。其中，丹参活血祛瘀、除烦安神为君药；辅以酸枣仁加强君药安神宁心，再以三七辅助君药活血祛瘀，二者合而为臣药；以黄连、苦参、栝楼皮三药合而发挥清热化湿祛痰作用为佐药；以麦冬之甘味养阴润肺清心而调和诸药为使药。全方活血祛瘀、清心安神，祛邪而不伤正。

本发明药物能有效地治疗室性早搏的胸闷、心悸心慌、心烦失眠等症状，并能改善患者的血脂、心电图等客观指标，且无明显的毒副作用。经过3年多对300例室性早搏的临床应用，取得了较好的疗效，总有效率为89.9％。

本发明药物对室性早搏的治疗效果，可通过下述临床病例观察得到进一步证实。

1、病人概况：选择2010～2013年符合室性早搏诊断标准的患者，共300例。其中男性141例，女性159例；病程1年～5年，平均2.2年；年龄19～75岁，平均55.7岁；全部患者在接受本发明药物治疗前均有间断服用中西药治疗史，但均未控制早搏。中药多为以益气养阴、活血化瘀为主组成的汤剂，以及中成药制剂，如复方丹参滴丸，冠心丹参滴丸、心通颗粒、参松养心胶囊、稳心颗粒等；西药多为美托洛尔片、美西律片、胺碘酮片等。在接受本发明药物治疗前全部患者已停服原治疗药物2周以上，且均有不同程度的胸闷、心悸心慌、心烦失眠等室性早搏的主要症状，患者的室性早搏达到Lown2-4A级。

2、病人来源：病例来自南方医科大学南方医院、南方医科大学中西医结合医院、广州市中医医院、南昌市中西医结合医院的门诊与住院病人。

3、病例选择标准：

(1)西医诊断标准：

①中西医结合诊断标准参照1979年9月全国中西医结合防治冠心病、心绞痛、心律失常研究座谈会修订标准制定；

②室性早搏诊断标准参照《实用内科学》第11版制定；

③室性早搏分级采用LownWoff分级方法

(2)中医诊断标准：心悸中医诊断标准、辨证标准及临床症状、体征分析计分方法参照1995年卫生部颁布的“中药新药治疗心悸的临床研究指导原则”制定；

(3)纳入标准：

①符合室性早搏Lown2-4A级；

②符合中医心悸诊断标准

③性别不限，年龄在18周岁以上，75周岁以下；

④受试者知情，自愿签署知情同意书。

(4)排除标准:

①病因不明导致的室性早搏；

②急性心肌梗死3个月以内者；

③室性早搏Lown分级在4B级以上者及其他恶性心律失常；

④合并脑、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病及心功能IV级者；

⑤高血压3级或属高危以上者；

⑥精神病患者,大量饮酒、吸烟患者；

⑦停用与治疗室性早搏有关的中药未到2周、西药未满5个半衰期者；

⑧孕妇、哺乳期妇女；

⑨有严重的其它系统疾病需要治疗者。

4、中止试验标准

①依从性差，没有按规定接受治疗，发生特殊生理病理变化不宜继续接受试验者；

②对试验药物耐受、过敏，或在使用时因不良反应停药者；

③治疗期间可能怀孕者。

5、剔除标准和脱落病例的处理

(1)剔除标准不应入组但已入组的受试者应予剔除，包括：①误纳；②误诊；③一次药未用；④无任何检测记录者。剔除的病例应说明原因，其CRF表应保留备查。不作疗效统计分析，但至少接受一次治疗，且有至少一次安全记录者，可参加安全性分析。

(2)病例脱落分析及脱落标准：已入组但未完成临床方案的病例，在下列情况应视为脱落：①病人自行退出；②失访；③依从性差；④夹杂症及病情变化由医师令其退出。

(3)脱落病人的处理：

①当受试者脱落后，研究者应采取登门、预约随访、电话等方式，尽可能与受试者联系，询问理由、记录最后一次治疗的时间，完成能完成的评估项目。

②填写CRF的“治疗总结表”、“脱落原因表”。

③凡是入选的病人，无论是否脱落，均应记录和保留病例报告表。

6、治疗方法

(1)分组资料：将符合病例选择标准的病人，按照随机分组方法，随机分为3组。

对照1组(稳心颗粒)：100例，男性48例，女性52例；病程1年～5年，平均2.2年；年龄20～75岁，平均56.3岁。

对照2组(参松养心胶囊)：100例，男性47例，女性53例；病程1年～5年，平均2.1年；年龄19～75岁，平均55.6岁。

治疗组：100例，男性46例，女性54例；病程1年～5年，平均2.3年；年龄19～75岁，平均55.2岁。

(2)服药方法：

①参松养心胶囊对照组：参松养心胶囊，每次1.2g，每天3次，温开水送服，餐后顿服。连续服药4周。

②稳心颗粒对照组：稳心颗粒，每次9g，温开水冲服。每天3次，连续服药4周。

③治疗组：治疗用药为下述实施例1的颗粒剂，每次9g，温开水冲服。每天3次，连续服药4周。

7、观察指标及评价

(1)有效性评价指标

①主要疗效指标：主要疗效指标采用室性早搏有效率来进行评价，有效率＝(显效人数+有效人数)/总人数×100％。其中显效，有效，无效的判别标准如下：

显效:室性早搏次数较治疗前减少>90％；

有效:室性早搏次数较治疗前减少50％～90％以上；

无效:室性早搏次数减少<50％、无变化或加重。

②次要疗效指标：观察比较中医证候疗效。

采用[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分×100％],以百分数表示。

临床痊愈:原有症状、体征基本消失,总积分减少>90％；

显效:原有症状、体征大部分消失或明显减轻,总积分减少>70％；

有效:原有症状、体征较治疗前减轻,总积分减少70％～30％；

无效:原有症状、体征无好转,总积分减少<30％。

(2)安全性评价

安全性评价主要考虑不良事件发生率。不良事件判断标准，研究期间，研究者根据自己的临床判断，对每起不良事件进行评估，并记录在原始病历中。不良事件出现的时间与用药时间吻合。不良事件与该药的已知不良反应有关。不良事件不能用其它原因解释。不良事件在停药后消失。不良事件在给药后再现。

(3)其他评价

①实验室指标评价：观察治疗前后一般体检项目情况,血常规(红细胞、白白细胞、血红蛋白及血小板)、尿常规(尿蛋白、尿葡萄糖、尿白细胞)、血生化(LDH、CPK、α-HBD、C反应蛋白、BUN、Cr、尿酸、总胆固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、FT3、FT4)等。

②研究完成情况评价：依从性观察：能否按时、按量用药；是否自行服用其他药物。脱落的病例：试验中记录。

8、统计分析

统计分析采用SAS9.2统计软件进行，所有统计推断均采用双侧检验，具有统计学意义的检验水准α＝0.05，参数的可信区间估计采用95％的可信区间。尽可能采用参数方法，当数据不满足参数方法条件时，可采用数据转换方法使其满足条件，若仍不满足，可考虑用非参数方法。

①描述统计量：计量资料给出均数、标准差和可信区间，必要时给出最小值、最大值、P25、中位数和P75等；配对计量资料还要给出差值的均数和标准差；用非参数方法时，给出中位数和平均秩次。计数资料给出频数分布及相应的百分数。等级资料给出频数分布及相应的百分数，以及中位数和平均秩次。

②基线数据的均衡性分析：包括人口学指标、干预前的一般情况和主次要指标。计量资料用ONE-WAYANOVA分析，方差不齐时采用Welch方法校正；计数资料用Pearsonχ²检验；等级资料用Kruskal-WallisH检验。

③依从性分析：根据服药量、服药时间进行依从性分析。

④有效性分析：

主要疗效评价：指标为疗效有效率，采用差异验证。采用Pearsonχ²检验推断三组是否存在差异，采用二分类的Logistic回归进行组间的两两比较。

次要疗效评价：指标为中医证候疗效。采用差异性检验。统计推断计量资料采用ONE-WAYANOVA分析，同时考虑中心效应，等级变量采用Kruskal-WallisH检验，定型变量采用Pearsonχ²，考虑其他因素时采用二分类的logistic回归。

⑤安全性分析：用Pearsonχ²检验比较三组不良事件发生率，并列表描述本次试验所发生的不良事件；描述实验室检验结果在试验前后正常/异常的变化情况以及发生异常改变时与试验药物的关系，并列表描述本次试验所发生的“正常/异常”的变化情况。

9、观察结果

入组观察病例300例，其中脱落或剔除病例共5例，295例完成试验。其中参松养心胶囊对照组脱落2例，稳心颗粒对照组脱落2例，治疗组脱落1例。上述3组病例在性别、病程、年龄等方面经统计学处理，差异均无显著性意义(P＞0.05)，具有可比性。所有受试者均无不配合或配合不良记录。

(1)主要有效性评价指标

评价指标采用室性早搏有效率(由于治疗观察时间为4周，各组均未达到显效级别)，表1是室性早搏有效率的描述统计及疗效比较结果。由表1结果可见，稳心颗粒组室性早搏有效率为68.4％，参松养心组为69.4％，治疗组为89.9％，三组整体比较差异有统计学意义(P<0.01)，治疗组与稳心颗粒组、与参松养心组比较均有统计学差异(P<0.05)。

(2)次要有效性评价指标

主要观察中医证候的疗效。表2是中医证候疗效的描述统计及疗效比较结果。由表中结果可见，稳心颗粒组中医证候疗效临床痊愈为18.4％，显效为27.6％，有效为22.4％，无效为31.6％；参松养心组临床痊愈为19.4％，显效为28.6％，有效为21.4％，无效为30.6％；治疗组临床痊愈为40.4％，显效为37.4％，有效为15.1％，无效为7.1％，三组整体比较差异有统计学意义(P<0.01)，治疗组与稳心颗粒组、参松养心组比较均有统计学差异(P<0.01)。

表1治疗组与对照组的室性早搏有效率比较

表2治疗组与对照组的中医证候疗效比较

(3)安全性评价：

实验室检查指标包括血常规，尿常规和血生化指标，治疗前后无显著性变化。观察试验中三组均无不良事件发生。

10、结果分析

表1和表2显示，本发明药物能够较为有效地治疗室性早搏，改善室性早搏的中医证候，按照公认的疗效标准，总体治疗室性早搏具有较好的临床疗效，并且与对照组药物稳心颗粒、参松养心胶囊比较，差异性具有显著性意义(P＜0.05或P＜0.01)。综合上述有效性评价指标，主要有效性评价指标室性早搏有效率以及次要评价指标中医证候疗效显示，本发明药物临床疗效优于稳心颗粒、参松养心胶囊。

在临床观察过程中，未发现本发明药物有任何不良毒副反应，表明本药物为一安全有效制剂。

具体实施方式

实施例1(颗粒剂)：

称取丹参1800g、炒酸枣仁900g、三七600g、黄连600g、苦参600g、栝楼皮600g、麦冬900g。其中丹参、苦参、黄连，共同加8倍量70％乙醇加热回流提取3次，每次1.5小时，收集合并醇提液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩得醇提物浸膏，备用；其余加水煎煮3次，第一次煮沸后武火煎30分钟，第二次煮沸后武火煎1小时，第三次煮沸后武火煎1.5小时。然后合并煎液，过滤后80℃下将滤液浓缩至相对密度为1.25的清膏，与醇提物浸膏混匀置烘箱内于75℃烘成干膏，粉碎成细粉。在获得的干膏细粉中加入适量糊精和淀粉至1000g，再加水制成颗粒，然后干燥、整粒，分装成9g/包(每包含药物干粉约5.4g)。

实施例2(颗粒剂)

称取丹参1760g、炒酸枣仁969g、三七480g、黄连529g、苦参587g、栝楼皮705g、麦冬970g。其中丹参、苦参、黄连，共同加8倍量70％乙醇加热回流提取3次，每次1.5小时，收集合并醇提液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩得醇提物浸膏，备用；其余加水煎煮3次，第一次煮沸后武火煎30分钟，第二次煮沸后武火煎1小时，第三次煮沸后武火煎1.5小时。然后合并煎液，过滤后80℃下将滤液浓缩至相对密度为1.25的清膏，与醇提物浸膏混匀置烘箱内于75℃烘成干膏，粉碎成细粉。在获得的干膏细粉中加入适量糊精和淀粉至1000g，再加水制成颗粒，然后干燥、整粒，分装成15g/包(每包含药物干粉约5.4g)。

实施例3(颗粒剂)

称取丹参2012g、炒酸枣仁776g、三七633g、黄连575g、苦参480g、栝楼皮575g、麦冬949g。其中丹参、苦参、黄连，共同加8倍量70％乙醇加热回流提取3次，每次1.5小时，收集合并醇提液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩得醇提物浸膏，备用；其余加水煎煮3次，第一次煮沸后武火煎30分钟，第二次煮沸后武火煎1小时，第三次煮沸后武火煎1.5小时。然后合并煎液，过滤后80℃下将滤液浓缩至相对密度为1.25的清膏，与醇提物浸膏混匀置烘箱内于75℃烘成干膏，粉碎成细粉。在获得的干膏细粉中加入适量糊精和淀粉至1000g，再加水制成颗粒，然后干燥、整粒，分装成13.8g/包(每包含药物干粉约5.4g)。

实施例4(胶囊剂)

将按照实施例1的方法制备成的药物颗粒，装入明胶胶囊，制成胶囊剂。

实施例5(片剂)

将按照实施例1的方法制备成的药物颗粒，采用常规方法压片，制成片剂。

Claims (4)

1.一种治疗室性早搏的药物，该药物由有效成份和医学上可接受的赋形剂组成，其中所述的有效成份由以下重量百分比的原料药制成：

丹参25～35％、酸枣仁12～18％、三七8～12％、黄连8～12％、苦参8～12％、栝楼皮8～12％、麦冬12～18％。

2.根据权利要求1所述的一种治疗室性早搏的药物，其特征是所述的有效成份的配比为：丹参30％、酸枣仁15％、三七10％、黄连10％、苦参10％、栝楼皮10％、麦冬15％。

3.根据权利要求1、2或3所述的一种治疗室性早搏的药物，其特征是所述的药物为颗粒剂、胶囊剂或片剂。

4.根据权利要求3所述的一种治疗室性早搏的药物的制备方法，该方法由以下步骤组成：

(1)上述处方中，按配比称取丹参、苦参、黄连，共同加8倍量70％乙醇加热回流提取3次，每次1.5小时，收集合并醇提液，滤过，滤液减压回收乙醇并浓缩得醇提物浸膏，备用；

(2)其余药物按配比称取原料药，加水煎煮3次，第一次煮沸后武火煎30分钟，第二次煮沸后武火煎1小时，第三次煮沸后武火煎1.5小时；

(3)合并煎液，过滤后在80℃下将滤液浓缩至清膏，与(1)醇提物浸膏共同置烘箱内于75℃烘成干膏，粉碎成细粉；

(4)加入适量的医学可接受的赋形剂，按常规方法制成常用的固体口服剂。