CN105722502A - 经皮吸收胶体型液体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种经皮吸收液体制剂，其中，药物或其盐及磷脂酰胆碱在丙二醇或含丙二醇的溶剂中呈胶体分散，具有优异的药物经皮渗透性，并降低了对皮肤刺激的问题。本发明的液体制剂的众数粒径在100nm附近，平均粒径在50至500nm范围内。本发明的液体制剂，通过进一步含有三乙醇胺等吸收促进剂而使皮肤渗透性得到飞跃性的提升。

Description

经皮吸收胶体型液体制剂
技术领域
本发明涉及一种新型的经皮吸收液体制剂。具体而言，本发明是涉及含有药物和磷脂酰胆碱的一种外用制剂。
背景技术
使药物经皮吸收，有多种方法存在。一般方法，使药物完全溶解在溶剂中，利用该溶剂的浓度梯度或吸收促进剂的效果来确保药物的吸收性。其他替代方法，目前已知可使用磷脂酰胆碱来形成载药胶束，促使药物经皮吸收(非专利文献1和2)。已知的含有磷脂酰胆碱的经皮外用液体制剂中，有以L-肉碱用于实现磷脂酰胆碱的优异吸收性的液体制剂(专利文献1)、有罗匹尼罗盐酸盐的水包油乳剂型液体制剂(专利文献2)。
经皮吸收制剂因其药物种类的不同而有出现皮肤刺激的情形。因此，剂型设计时应考虑降低皮肤刺激性。例如，有建议使用胆固醇作为多奈哌齐的皮肤刺激抑制剂(专利文献3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：WO2011/024354
专利文献2：WO2011/111384
专利文献3：WO2011/136288
非专利文献
非专利文献1：P.桑托斯等，皮肤药理学生理学2008；21：246-259(P.Santosetal,SkinPharmacolPhysiol2008；21:246-259)。
非专利文献2：阿德南·阿齐姆等，药物开发与工业制药学，35:252-547,2009(AdenanAzeemetal,DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy,35:252-547,2009)。
发明内容
鉴于以上问题，发明要解决的技术问题：
本发明的目的是，提供一种增强皮肤药物渗透性且降低皮肤刺激的经皮吸收液体制剂。
解决问题的技术方案：
本发明人发现，药物及磷脂酰胆碱在丙二醇或含丙二醇的溶剂中以50～500nm的粒子呈胶体分散时，相比于药物完全溶解并呈分子状态时更能显示出极高的皮肤渗透性，同时经皮吸收性可持续。本发明人进一步发现，该效果可通过添加链烷醇胺增强一倍。
本发明的技术方案如下：
(1)一种经皮吸收胶体型液体制剂，其中，药物或其盐在有磷脂酰胆碱的存在下呈胶体分散于丙二醇或含丙二醇的溶剂中，不含疏水性溶剂。
(2)上述(1)所记载的经皮吸收胶体型液体制剂中，更进而含有链烷醇胺。
(3)上述(1)或(2)所记载的经皮吸收胶体型液体制剂中，链烷醇胺是三乙醇胺。
(4)上述(1)～(3)中任一项所记载的经皮吸收胶体型液体制剂中，药物的结构含有六元环骨架及具有含氮基团。
(5)(6)上述(1)～(5)中任一项所记载的经皮吸收胶体型液体制剂中，胶体液的平均粒径为50～500nm。
(7)上述(1)～(6)中任一项所述的经皮吸收胶体型液体制剂中，磷脂酰胆碱的含量为0.1至5w/w％。
(8)上述(1)～(7)中任一项所记载的经皮吸收胶体液体制剂中，磷脂酰胆碱是一种不饱和磷脂酰胆碱。
(9)上述(2)～(8)中任一项所记载的经皮吸收胶体型液体制剂中，链烷醇胺的含量为0.01～10w/w％。
(10)上述(1)～(9)中任一项所记载的经皮吸收胶体型液体制剂中，磷脂酰胆碱至少从蛋黄磷脂酰胆碱或大豆磷脂酰胆碱中选择一种。
(11)一种经皮吸收胶体型液体制剂的制备方法，该方法包括把在丙二醇或含丙二醇的溶剂中呈溶解状态的药物或其盐，与在丙二醇或含丙二醇的溶剂中呈溶解状态的磷脂酰胆碱进行混合的工序；且该经皮吸收胶体型液体制剂中，药物或其盐与磷脂酰胆碱在丙二醇或含丙二醇的溶剂中呈胶体分散，不含疏水性溶剂。
(12)上述(11)所记载的经皮吸收胶体型液体制剂的制备方法中，更进而包括链烷醇胺添加工序。
(13)上述(11)或(12)所记载的经皮吸收胶体型液体制剂的制备方法中，链烷醇胺是三乙醇胺。
(14)上述(11)～(13)中任一项所记载的经皮吸收胶体型液体制剂的制备方法中，胶体液的平均粒径为50-500nm。
(15)上述(11)～(14)中任一项所记载的经皮吸收胶体型液体制剂的制备方法中，磷脂酰胆碱的含量为0.1～5w/w％。
(16)上述((11)～(15)中任一项所记载的经皮吸收胶体型液体制剂的制备方法中，磷脂酰胆碱是一种不饱和磷脂酰胆碱。
(17)上述(11)～(16)中任一项所记载的经皮吸收胶体型液体制剂的制备方法中，链烷醇胺的含量为0.01～10w/w％。
(18)上述(11)～(17)中任一项所记载的经皮吸收胶体型液体制剂的制备方法中，磷脂酰胆碱至少从蛋黄磷脂酰胆碱或大豆磷脂酰胆碱中选择一种。
(19)上述(1)～(10)中任一项所记载的液体制剂，是含浸于泡沫基质制备而成的液体型贴剂。
(20)上述(19)所记载的液体型贴剂中，泡沫基质是聚氨酯泡沫。
(21)为了让药物或其盐在丙二醇或含丙二醇的溶剂中呈胶体分散，使用了磷脂酰胆碱。
(22)上述(21)所述磷脂酰胆碱至少从蛋黄磷脂酰胆碱或大豆磷脂酰胆碱中选择一种。
发明的效果
本发明的胶体型液体制剂，通过让药物呈胶体分散而使皮肤渗透性得到显著改善，实现了快速和持久的经皮吸收性。因此，可实现与口服制剂给药同等的高血药浓度。而即使已知引起皮肤刺激的药物，通过本发明的胶体型液体制剂经皮给药，也可显著降低皮肤刺激。
附图说明
图1是采用参考制备例所制备的溶液的粒度分布图；
图2是采用实施例1c所制备的含有氢溴酸加兰他敏的胶体型液体制剂的粒度分布图；
图3是采用实施例1b和1c所制备的含有加兰他敏的胶体型液体制剂的血药浓度评价试验结果示意图；
图4是采用实施例2a所制备的含有雷美尔通的胶体型液体制剂的粒度分布图；
图5是采用实施例2a所制备的含有雷美尔通的胶体型液体制剂的血药浓度评价试验结果示意图；
图6是采用实施例3所制备的含有雷沙吉兰的胶体型液体制剂的粒度分布图；
图7是采用实施例5所制备的含有吲哚美辛的胶体型液体制剂的粒度分布图；
图8是采用实施例6所制备的含有多奈哌齐的胶体型液体制剂的血药浓度评价试验结果示意图；
图9是用于血药浓度评价试验的液体型贴剂的照片。
具体实施方式
本发明涉及一种经皮吸收胶体型液体制剂及其制备方法；该液体制剂中，药物及磷脂酰胆碱在丙二醇或含丙二醇的溶剂中呈胶体分散，更进而含有链烷醇胺。本说明书中的术语“含丙二醇的溶剂”，是指溶解混合了水等溶解辅助剂以及/或亲水性溶剂的丙二醇，详述如下。
本说明书中的“胶体分散液”，是指在红色激光照射下表现出清晰的丁达尔现象的液体。本发明所述胶体分散液中的分散质(胶体粒子)的平均粒径为0.05至0.5μm，最佳粒径为0.05到0.2μm之间。众数粒径在0.1μm附近(0.04至0.15μm之间)。此胶体分散液具有稳定性，并未见一段时间后发生凝集的现象。.
中性药物、碱性药物和酸性药物均可用作“药物”；本说明书中的术语“药物”，也包括这些药物在药理上允许的加成盐。“中性药物”是指非离子型药物，如具有羟基或酰胺基的药物。“碱性药物”是指具有伯、仲或叔氨基，并且作为化合物整体呈碱性的药物。“酸性药物”是指具有羧基或类似基团，并且作为化合物整体显示酸性的药物。中性药物或碱性药物为优选药物，因为它们使本发明所具有的优异的皮肤渗透性和液体制剂的稳定性等效果特别显著。
药物结构中具有六元环骨架和含氮基团的化合物，可以优选作为药物。当药物具有这样的结构时，可以形成稳定的胶体，使本发明提高皮肤渗透性的效果更显著。该六元环骨架中的六元环可以是碳环也可以是杂环。该六元环可以具有芳香族特征的环、也可以是具有架桥结构的饱和或不饱和脂环。六元碳环例示如(a)至(c)，六元杂环例示如(d)至(f)。
[表1]
含氮集团，例如有氨基、亚氨基、酰氨基、氰基、硝基等。含氮基团可经由任意的有机基团结合到上述六元环骨架中。
药物中含有吡啶、哌啶、哌嗪和吗啉等含氮六元环时，该六元环也可以识别为含氮基团。换句话说，如果六元环骨架的构成元素之一含有氮，则该药物无需再含有其它含氮基团。
由于六元环骨架中至少两个相邻的碳原子具有一个取代基，因此，该六元环骨架构成下述化学式I-a或I-b所示的结构为优选形式。
[化学式1]
(式中，Y表示相同或不同的碳原子、氮原子、氧原子或硫原子，n表示3-5的整数。Y所代表的各原子通过单键或双键相互结合。)
[化学式2]
(式中，R1和R2表示相同或不同的、相互结合成环或与其他取代基结合成环的有机基团或氢原子。)
药物含有式I-a所示结构时n的值优选为3或4，最优选为3。
n为3时，式I-a式所示的结构，可以是如表2所示的由六元环和五元环构成的稠环结构。具体如，二氢化茚、茚等碳环；苯并弗林(benzofurin)、异苯并弗林(isobenzofurin)、苯并呋喃、异苯并呋喃等含有一个氧原子的杂环；苯并二氧杂环戊烯(benzodioxole)等含有两个氧原子的杂环；二氢吲哚、吲哚、异吲哚等含有一个氮原子的杂环；吲唑、苯并咪唑啉等含两个氮原子的杂环；苯并噻吩等含有硫原子的杂环；苯并恶唑、苯并异恶唑等含有氧原子和氮原子的杂环；苯并噻二唑等含有氮原子和硫原子的杂环。
[表2]
含有式I-a所示结构并且n为3的药物可例示如下：雷美尔通等含有二氢化茚结构的中性药物；雷沙吉兰、多奈哌齐等含二氢化茚结构的碱性药物；依他普仑、加兰他敏等含有异苯并弗林(isobenzofurin)结构的碱性药物；雷美尔通等含有苯并弗林(benzofurin)结构的中性药物；吗啡、羟考酮等含有苯并弗林(benzofurin)结构的碱性药物；帕罗西汀等含有苯并二氧杂环戊烯(benzodioxole)结构的碱性药物；罗匹尼罗等含有二氢吲哚结构的碱性药物；吲哚美辛等含有吲哚结构的酸性药物；培高利特、溴隐亭、昂丹司琼等含有吲哚结构的碱性药物；格拉司琼等含有吲唑结构的碱性药物；雷洛昔芬、齐留通等含有苯并噻吩结构的碱性药物；鲁拉西酮等含有苯并异噻唑结构的碱性药物；替扎尼定等含有苯并噻二唑结构的碱性药物。
n为4时，式I-a所示结构具有两个六元环缩合的结构。具体可例示如下：萘骨架、喹诺酮骨架、异喹啉骨架、噌啉骨架、喹唑啉骨架、喹喔啉骨架、二氮杂萘骨架、苯并二氢吡喃骨架等。含有这种结构的药物，可例示如下：阿朴吗啡、吗啡、羟考酮、培高利特、溴隐亭、普萘洛尔、布托啡诺、罗替戈汀、阿立哌唑、多沙唑嗪、喹那普利、乙磺普隆、丙卡特罗、氮卓斯汀、氯丙嗪等。
n为5时，式I-a所示结构是由六元环和七元环组成的稠环结构。含有这种结构的药物有，伊米普伦(imipuran)、氟西泮、地尔硫、酮替芬等。
含有式I-b所示结构的药物，可例示如下：R1和R2均为氢原子的碱性药物，例如阿朴吗啡、多巴胺、异丙肾上腺素等；R1和R2均为脂肪烃基的碱性药物，例如多奈哌齐、维拉帕米、奥昔哌汀等；R1是氢原子或脂肪烃基，R2是脂肪烃基、R1和R2与构成六元环的至少两个碳原子一起形成环的碱性药物，例如加兰他敏、吗啡、羟考酮等。
此外，含有六元环骨架和含氮基团的药物，可例示如下：含吡啶结构的碱性药物，例如烟胺乙酯、倍他司汀等；含有哌啶骨架的碱性药物，例如地芬尼多、芬太尼、吗啡、羟考酮、阿朴吗啡、多奈哌齐、哌醋甲酯、乙哌立松、普立地诺、苯海索、吡哆醛等；含二氢吡啶骨架的碱性药物，例如尼卡地平、贝尼地平、依福地平等；含哌啶结构的碱性药物，例如氟桂嗪等；含有吗啉骨架的碱性药物，例如噻吗洛尔等；含金刚烷骨架的碱性药物，例如金刚烷胺、美金刚、维格列汀等；含有苯环和含氮环的碱性药物，例如妥拉唑林、氯马斯汀、利马扎封等；含苯环和仲氨基的碱性药物，例如比索洛尔、美托洛尔、阿普洛尔、甲基苯丙胺、妥洛特罗等；含苯环和仲氨基的中性药物，例如甲苯磺丁脲、格列本脲、醋磺等；含苯环和叔氨基的碱性药物，例如奥昔布宁、新斯的明、利多卡因等；含苯环和伯氨基的碱性药物，例如普鲁卡因等。
药物的含量可在0.1至10w/w％的范围内，0.5至5w/w％为优选。
磷脂酰胆碱是由式(II)所示化合物的总称，通常，以含有R1及R2的不同种类及组合的混合物形式提供。
[化学式3]
(式中，R1和R2是相同或不同的C12-22烃基)
本发明中，R1和R2中至少有一个是不饱和烃基，可使用不饱和磷脂酰胆碱。虽然R1和R2也可以是含有棕榈基(16：0)、硬脂基(18：0)等的饱和烃基，但本发明中可使用的不饱和磷脂酰胆碱中，这些饱和烃基的含有量少于80％，优选小于70％，更优选小于60％，最优选小于50％。不饱和烃基可例示如下：棕榈酰基(16：1)，油基(18：1)，亚油基(18：2)，亚麻基(18：3)。本发明中不饱和磷脂酰胆碱所含的不饱和烃基，具有18个碳原子，例如油基、亚油基、亚麻基等，该不饱和烃基的含有率在20％以上为优选，更优选等于或大于30％，最优选为40％以上。使用不饱和磷脂酰胆碱，可制备出具有优异皮肤渗透性的稳定的胶体分散液。
本发明优选使用含有量为95％以上的高纯度磷脂酰胆碱，该磷脂酰胆碱从大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂中天然提取。不优选使用经化学和/或生物修饰的磷脂酰胆碱，例如经加氢处理得到的氢化磷脂酰胆碱或酶分解等得到的溶血磷脂酰胆碱，可能无法获得稳定的胶体分散液。然而，天然来源的磷脂酰胆碱的部分氢化产物等，即使经化学或生物修饰的磷脂酰胆碱的，具有高不饱和度和高纯度(例如，碘值为20以上，以及溶血磷脂酰胆碱的含量小于10％)，可以用作本发明的“不饱和磷脂酰胆碱”。如果未形成胶体，增强药物经皮吸收性改善效果有限的。
磷脂酰胆碱的含量通常在0.1～5w/w％范围内选择，优选0.2～3.0w/w％，更优选0.3至3.0w/w％，特别优选为0.3～1.5w/w％。如果磷脂酰胆碱的含量小于0.1w/w％，可能无法形成稳定的胶体分散液，因此不作为优选。加入磷脂酰胆碱含量超过5w/w％，皮肤渗透性不会随磷脂酰胆碱含量的增加而提高。
本发明的液体制剂，其中所含的药物和磷脂酰胆碱呈胶体分散在丙二醇或含丙二醇的溶剂中，表现出优异的稳定性和皮肤渗透性。此外，通过进一步加入链烷醇胺作为吸收促进剂，药物的皮肤渗透性显著地提高。链烷醇胺可使用碳原子数为2至12的伯、仲或叔链烷醇胺。其中，优选仲、叔链烷醇胺，叔链烷醇胺是特别优选的。比如，二乙醇胺、三乙醇胺、二异丙醇胺和三异丙醇胺。三乙醇胺是特别优选的，因为其具有优异的促进皮肤渗透促进效果。
根据药物的性质，链烷醇胺的含量从0.01至10w/w％的范围内适当选择。大部分的药物在1至8w/w％的范围内，特别是2至5w/w％的范围内表现出显著的皮肤渗透促进效果。但是，如后述的多奈哌齐盐酸盐的例子，在某些情况下，不希望添加烷醇的含量超过100w/w％。
本发明的液体制剂的性质将依赖于被溶解的药物或其盐的性质和链烷醇胺的添加量。虽然本发明的液体制剂的优选的性质是弱碱性的，但一些药物在碱性条件下是不稳定的。因此，链烷醇胺的添加量可以适当调整。例如，如果是盐酸多奈哌齐，因添加1％以上时可见结晶和凝集，所以，三乙醇胺的添加量希望在0.01～0.5w/w％范围。这样，根据药物的稳定性，通过调整链烷醇胺的添加量来调节适宜液体制剂的PH值。
本发明中使用的“丙二醇”没有特别的限制，可以使用市场销售的产品。本发明的胶体分散液通过混合溶解于丙二醇的药物和溶解于丙二醇的磷脂酰胆碱来制备，详述如下。例如，一些碱性药物的盐在丙二醇中溶解度低(例如不到1％)，因此，该药物在丙二醇中无法达到需要的溶解量。这种情况下，在丙二醇中加入水、聚乙二醇等溶解辅助剂，得到含丙二醇的溶剂；然后，将药物溶解于所述的含丙二醇的溶剂中，来制备溶解状态的药物。溶解辅助剂的添加量可在以下范围选择，即含丙二醇的溶剂中，丙二醇的含量在50w/w％以上，优选为60w/w％以上，特别优选为65w/w％以上。如果溶解辅助剂的添加量多，丙二醇的含量少，就无法形成表现良好药物皮肤渗透性的稳定的胶体，这不是优选。
含丙二醇的溶剂可根据需要进一步加入混合丙二醇的亲水性溶剂。例如甘油、1,3-丁二醇等多元醇。这种亲水性溶剂在含丙二醇的溶剂中的含量不到10w/w％。
虽然甘油或丁二醇等多元醇可少量加入丙二醇中，但这些多元醇不宜替代丙二醇使用于本发明的胶体液。例如，在甘油中加入磷脂酰胆碱，就可观察到液体白色浑浊，磷脂酰胆碱向液体表面聚集，磷脂酰胆碱自身也趋向于形成一个交联胶体；进而添加药物后，有凝胶化倾向。另一方面，若使用1,3-丁二醇，虽然磷酯酰胆碱会与溶解于丙二醇时同样，呈分子状态完全溶解于1,3-丁二醇；但添加药物后，有在短时间内发生聚集和沉淀的倾向，而不同于使用丙二醇时的情况。
本发明的液体制剂不含有疏水性溶剂。在本说明书中的“疏水溶剂”是指，不以任意比率溶解于丙二醇的油性溶剂。具体例示如下：液体石蜡、角鲨烯等烃类；油酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸等高级脂肪酸；鲸蜡醇、硬脂醇、肉豆蔻醇等高级醇；肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯等脂肪酸酯；橄榄油、山茶油、霍霍巴油等植物油。
本发明的胶体型液体制剂中，丙二醇含量等于或大于60w/w％，并且仅由可溶于丙二醇或含丙二醇的成分组成。
用于外用制剂或化妆品的各种添加剂，可根据需要追加入本发明的胶体液体制剂中。追加可能的添加剂有，香料、抗氧化剂、防腐剂、着色剂、缓冲剂、PH调节剂等。香料如乙醇、橙香精等。抗氧化剂如生育酚乙酸酯、乙二胺四乙酸钠、异抗坏血酸、1,3-丁二醇、焦亚硫酸钠等。防腐剂如山梨酸、牛磺酸等。pH调节剂中，有机酸如柠檬酸、乙酸、止血苦荞等；无机酸如磷酸、盐酸盐等。此外，可以根据目的添加紫外线吸收剂或抗菌剂。
本发明中的胶体分散液，可通过把在丙二醇或含丙二醇的溶剂中呈溶解状态的药物，与在丙二醇或含丙二醇的溶剂中呈溶解状态的磷脂酰胆碱进行混合来制备。当药物或磷脂酰胆碱溶解时，它成为真溶液，观察不到10nm以上的粒径。药物溶液和磷脂酰胆碱溶液均观察不到丁达尔现象。然而，当溶解状态的药物与溶解状态的磷脂酰胆碱混合时，会成为显示丁达尔现象的胶体分散液，并且可观察到粒径众数在100nm附近。
将溶解状态的药物和溶解状态的磷脂酰胆碱进行混合的方法中，例示以下方法，但没有特别限制。即：分别制备两种溶液，即药物被溶解在丙二醇或含丙二醇的溶剂中(溶液I)以及磷脂酰胆碱溶解在丙二醇或含丙二醇的溶剂中(溶液II)，再将上述溶液I和溶液II混合的方法；将磷脂酰胆碱加入上述溶液I并混合的方法；将药物加入上述溶液II并混合的方法；将磷脂酰胆碱和药物同时加入丙二醇或含丙二醇的溶剂中的方法。分别制备溶液I和溶液II再将其混合的方法，其优点在于这样能可靠地确认磷脂酰胆碱和药物都呈溶解状态。通过混合呈溶解状态的药物和溶解状态的磷脂酰胆碱并加以搅拌，可以得到平均粒径为50至500纳米的稳定的胶体分散液。
链烷醇胺和其它添加剂可以在任意时点加入。
将本发明的液体制剂适应于皮肤的方法没有特别的限定，如涂布或喷雾法、或将液体制剂负载于合适的载体敷贴在皮肤上给药的方法等。其中，敷贴负载有液体制剂的发泡基质的方法为优选，因为它具有调整剂量容易、可处理性良好的特点。“泡沫基质”是指，通过物理或化学方法将树脂类发泡而获得的多孔体。具体可举聚氨酯泡沫塑料为例。“聚氨酯泡沫塑料”是指，多元醇与聚异氰酸酯反应聚合时，混合添加膨胀剂、泡沫稳定剂、催化剂、着色剂等进行树脂化反应，经发泡而成。聚氨酯泡沫塑料，根据发泡方法的不同大致分为以下三种。泡孔相互联通、柔软、具有弹性的是“软质聚氨酯泡沫塑料”；泡孔相互独立分隔、硬度高、无弹性的是“硬质聚氨酯泡沫塑料”；性能居其间的是“半硬质聚氨酯泡沫塑料”。泡孔联通少、不连续型的硬质聚氨酯泡沫是优选的，因为它携带药液时渗漏少。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不受这些实施例的任何限制。
[参考制备例]
磷脂酰胆碱(0.5重量份)溶解到丙二醇(94.5重量份)，进一步加入三乙醇胺(5重量份)并搅拌，以获得澄明液体。用红色激光照射该液体，未观察到丁达尔现象。用泽塔纳米粒径电位仪(MalvernInstruments,Ltd.英国马尔文公司制造)测量粒度分布，未观察到粒径1nm以上的粒度分布。粒度分布的测定结果如图1所示。[含加兰他敏的液体制剂的制备]
实施例1a～1c和比较例1a～1c
制备如表3所示成分的液体制剂。得到的澄明液体制剂用红色激光束照射以观察是否有丁达尔现象。此外，对所得到的液体制剂用弗兰茨扩散池(Franzdiffusioncel1)法来评价加兰他敏的皮肤渗透性。用作试验的皮肤是5周龄的无毛大鼠(雄性)腹部切下的皮肤，受体溶剂是(水：乙醇＝9：1)的溶液。结果见表3。
表3
备注：PG是丙二醇，PEG是聚乙二醇，PC是磷脂酰胆碱，TEA是三乙醇胺。
与比较例1a中不含磷脂酰胆碱的液体制剂相比，实施例1a中含有磷脂酰胆碱的液体制剂表现出优异的皮肤渗透性。实施例1b中进一步含有乙醇胺的液体制剂与实施例1a的液体制剂相比表现出更好的皮肤渗透性。比较例1b中以溶血卵磷脂代替磷脂酰胆碱的液体制剂，未观察到丁达尔现象，没有表现出更好的皮肤渗透性。氢溴酸加兰他敏在丙二醇中的溶解度较低，因此，将其溶于加入了纯净水作为溶解辅助剂的含丙二醇的溶剂中，从而，采用与不含加兰他敏的实施例相同的步骤制备了胶体液(实施例1c)。所得到的液体制剂表现出优异的皮肤渗透性。比较例1c液体制剂中以聚乙二醇代替丙二醇，未观察到丁达尔现象，并未显示出皮肤渗透性的改善。
实施例1c的液体制剂的粒度分布由泽塔纳米粒径电位仪(MalvernInstruments,INC制造)测量。观测到粒径众数在70nm附近。测定结果如图2所示。实施例1b和实施例1c的液体制剂(0.08克)含浸于聚氨酯泡沫(面积：2cm2厚度：0.5mm毫米。堆积密度：0.2g/cm3)以制备液体型贴剂。所制备的液体型贴剂粘附到大鼠(5周龄，雄性)背部，按照常规方法评价大鼠体内的血药浓度。结果如图3所示。含有加兰他敏的实施例1b液体制剂和含有加兰他敏氢溴酸盐的实施例1c液体制剂均显示出良好的皮肤渗透性，并且吸收后的血药浓度没有差异。
[含有雷美尔通的液体制剂的制备]
实施2a和比较例2a～2e
制备表4所示成分(w/w％)的液体制剂。对得到的液体制剂用弗兰茨扩散池(Franzdiffusioncel1)法来评价雷美尔通的皮肤渗透性。结果也表示于表4中。用泽塔纳米粒径电位仪(MalvernInstrumentsLtd.英国马尔文公司制造)测定实施例2a液体制剂的粒度分布。观测到粒径众数在110nm附近。结果如图4所示。用于弗兰茨扩散池试验的皮肤是5周龄的无毛大鼠(雄性)腹部切下的皮肤，受体溶液是(水：乙醇＝9：1)的溶液。
表4
备注：PG是丙二醇，PC是磷脂酰胆碱，
HCO40是聚氧乙烯硬化蓖麻油，TEA是三乙醇胺。
不含磷脂酰胆碱的比较例2a到2e的液体制剂，均未形成胶体液，皮肤渗透性差。比较例2a和2b包含吐温80和HCO40以代替磷脂酰胆碱。在具有表面活性这一点上他们与磷脂酰胆碱相同，但是这两个比较例2a和2b没有形成胶体分散，没有表现出皮肤渗透性的显著改善。因此，磷酯酰胆碱具有与通常的表面活性剂不同的一种特异的经皮吸收促进活性。
将实施例2a的液体制剂(0.3克)含浸于聚氨酯泡沫(面积：9cm2厚度：0.5mm堆积密度：0.2g/cm3)，以制备液体型贴剂。所制备的液体型贴剂粘附到大鼠(5周龄，雄性)的背部，按照常规方法评价大鼠体内的血药浓度的推移。结果如图5所示。收集大鼠粘贴6小时后的贴剂，测量残留在贴剂及皮肤表面的雷美尔通的量。雷美尔通的残留比约65％。即，制剂中含有的雷美尔通有约35％转移到了血液中。雷美尔通的排出速率为约5.5mg/片。
[考察磷脂酰胆碱和吸收促进剂的含量]
制备成分如表5所示的液体制剂(w/w％)。用弗兰茨扩散池(Franzdiffusioncel1)法来评价各液体制剂的皮肤渗透性。结果也列于表5中。用于弗兰茨扩散池试验的皮肤为5周龄的无毛大鼠(雄性)的腹部切除皮肤，受体溶液为(水：乙醇＝9：1)溶液。
表5
备注：PG是丙二醇，PC是磷脂酰胆碱，TEA是三乙醇胺，DEA是二乙醇胺，
DIPA是二异丙醇胺。
皮肤渗透量随磷脂酰胆碱的含量增加而增加。但加入磷脂酰胆碱超过0.5w/w％后未观察到皮肤渗透量有明显增加。因此，磷脂酰胆碱的含量通常在0.1～5w/w％的范围内选择，优选0.3～2.0w/w％。与二乙醇胺、二异丙醇胺等其他吸收促进剂相比，三乙醇胺短时间内呈现出显著的吸收促进效果。
[吸收促进剂的含量的考察]
实施例2g至2j
制备成分如表6所示的液体制剂(w/w％)。采用弗兰茨扩散池(Franzdiffusioncel1)评价各液体制剂的皮肤渗透性。结果也如表6所示。用作试验的皮肤是5周龄的无毛大鼠(雄性)的腹腔切除皮肤，受体溶液是(水：乙醇＝9：1)的溶液。
表6
备注：PG是丙二醇，PC是磷脂酰胆碱，TEA是三乙醇胺。
皮肤渗透量随三乙醇胺含量的增加而增加。但因为含量超过5w/w％后未观察到皮肤渗透量有明显增加，因此，三乙醇胺的含量可以在0.01～10w/w％中选择。为了获得充分的吸收促进效果，优选1～8w/w％，特别优选2.5～5.5w/w％。
[含有多种药物的液体制剂的制备]
实施例3～7b和比较例3～7
制备成分如表7和表8所示的液体制剂。用弗兰茨扩散池(Franzdiffusioncel1)法评价每种液体制剂的皮肤渗透性。结果如表7和表8所示。粒度分布由泽塔纳米电位仪(MalvernInstruments，INC制造)测量。结果如图6和图7所示。用作弗兰茨扩散池试验的皮肤是5周龄的无毛大鼠(雄性)的腹腔切除皮肤，受体溶液是(水：乙醇＝9：1)的溶液。
表7
备注：PG是丙二醇，PC是磷脂酰胆碱，TEA是三乙醇胺。
表8
备注：PG是丙二醇，PC是磷脂酰胆碱，TEA是三乙醇胺。
对于上述所有药物，与不含有磷脂酰胆碱的液体制剂相比，含有磷脂酰胆碱的胶体液体制剂的皮肤渗透量显著增加；通过加入三乙醇胺，皮肤渗透量进一步飞跃性增加。本发明的胶体液体制剂对碱性药物、中性药物以及酸性药物均显示出优异的皮肤渗透性。
将实施例6的液体制剂(0.18g)含浸于聚氨酯泡沫(面积：6cm2厚度：0.5mm，堆积密度：0.2g/cm3)以制备液体型贴剂。所制备的液体型贴剂粘附到大鼠的背部(5周龄，雄性)，按照常规方法评价大鼠体内的血药浓度的推移。结果如图8所示。虽然已有报告称多奈哌齐引起皮肤刺激，但贴剂剥离后的大鼠皮肤未见任何如红斑等异常症状。推测是由于磷脂酰胆碱的皮肤保护作用。
工业实用性
本发明的胶体型液体制剂，可用作多种药物经皮给药的液体制剂。

Claims (9)

1.一种经皮吸收胶体型液体制剂，其特征在于，所述液体制剂中药物或其盐在磷脂酰胆碱存在下呈胶体分散在丙二醇或含丙二醇的溶剂中，不含疏水性溶剂。
2.根据权利要求1所述的液体制剂，其特征在于，还含有链烷醇胺。
3.根据权利要求2所述的液体制剂，其特征在于，所述链烷醇胺是三乙醇胺。
4.根据权利要求1至3任一所述的液体制剂，其特征在于，所述药物的结构中具有六元环骨架和含氮基团。
5.根据权利要求1至4任一所述的液体制剂，其特征在于，胶体液的平均粒径为50～500nm。
6.根据权利要求1至5任一所述的液体制剂，其特征在于，所述磷脂酰胆碱的含量为0.1～5w/w％。
7.根据权利要求1至6任一所述的液体制剂，其特征在于，所述磷脂酰胆碱是不饱和磷脂酰胆碱。
8.根据权利要求2至7任一所述的液体制剂，其特征在于，所述链烷醇胺的含量为0.01～10w/w％。
9.根据权利要求1至8任一所述的液体制剂，其特征在于，所述磷脂酰胆碱至少从蛋黄磷脂酰胆碱和大豆磷脂酰胆碱中选取一种。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11660344B2 (en) 2013-11-17 2023-05-30 Medrx Co., Ltd. Transdermal colloidal solution agent
CN116966166A (zh) * 2016-07-27 2023-10-31 考里安有限责任公司 碳酸氢钠原位转化驱动胺药物的透皮递送
WO2018190313A1 (ja) * 2017-04-11 2018-10-18 株式会社メドレックス メマンチン含有経皮吸収型液剤

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3313891B2 (ja) * 1994-06-21 2002-08-12 ポーラ化成工業株式会社 経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤
WO2010126501A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-04 University Of Kentucky Research Foundation Cannabinoid-containing compositions and methods for their use

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003077861A2 (en) * 2002-03-13 2003-09-25 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Water-based delivery systems
JP4311728B2 (ja) * 2003-12-10 2009-08-12 ニチバン株式会社 経皮吸収型貼付剤
ITMI20060122A1 (it) * 2006-01-25 2007-07-26 Polichem Sa Composizioni per uso vaginale
EP2344198B1 (en) * 2008-09-27 2020-11-04 Jina Pharmaceuticals Inc. Lipid based pharmaceutical preparations for topical application
CN102481305B (zh) * 2009-08-25 2015-08-19 美德阿利克斯株式会社 磷脂酰胆碱的经皮组合物及其制备方法
WO2011111384A1 (ja) * 2010-03-11 2011-09-15 株式会社メドレックス パーキンソン病治療薬を含有する経皮用組成物
ES2547888T3 (es) 2010-04-28 2015-10-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparación que contiene donepezilo absorbible por vía transdérmica
JP5820207B2 (ja) * 2011-09-13 2015-11-24 日東電工株式会社 経皮吸収促進用組成物および貼付製剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3313891B2 (ja) * 1994-06-21 2002-08-12 ポーラ化成工業株式会社 経皮吸収促進剤及び皮膚外用剤
WO2010126501A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-04 University Of Kentucky Research Foundation Cannabinoid-containing compositions and methods for their use

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JUN-BOM PARK ET.AL: "Enhanced transdermal delivery and optimization of nano-liposome preparation using hydrophilic drug", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL INVESTIGATION》 *
刘蜀宝: "《药剂学》", 31 July 2007, 河南科学技术出版社 *

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