CN105705488B - 乙酰胆碱酯酶抑制剂和5-羟色胺受体4激动剂的化合物，其制备方法及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)化合物：

Description

乙酰胆碱酯酶抑制剂和5-羟色胺受体4激动剂的化合物，其制 备方法及其药物组合物
本发明涉及3-(哌啶-4-基)-1-(4’-氨基苯基)丙-1-酮的新衍生物以及将它们作为治疗记忆障碍性神经系统疾病药物的使用。
本发明出乎意料的发现：催化抑制剂、周边乙酰胆碱酯酶以及5-HT4型血清素受体激动剂的混合物具有抗记忆错误作用，特别是“anti-Alzheimer，抗阿尔茨海默”的作用。
多种疾病和意外事故可能导致失忆症：
-与痴呆症相关的渐进失忆，如阿尔茨海默氏病(MA)和血管性痴呆等；
-头部创伤(永久或暂时性的创伤后失忆症)；
-脑血管意外；
-科尔萨科夫(Korsakoff)综合征；
-脑肿瘤或脑病变；
-与例如癫痫等复发性和长期性疾病相关的其他原因。
阿尔茨海默氏病(MA)已成为工业化国家造成死亡的第四大原因，而目前市场上似乎并没有任何药物能够达到治愈效果。事实上对于大多数药物，乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChE)的功效很小且耐受性差。如今看来针对这种症状，有必要结合多功用化合物(MultiTarget Directed Ligands或MTDL，多目标导向配体药物)的治愈疗效。
针对MA的各种MTDL的研究工作正在进行中。然而这些研究工作暂且没有将抗乙酰胆碱酯酶(anti-AChE)活性和5-HT4激动剂活性结合在相同的结构中，即便乙酰胆碱酯酶抑制剂和5-HT41激动剂这些成分，彼此独立或相结合地2显示了抗记忆错误特性。但是这种双重效应对于MA的MTDL化疗极具前景。事实上，该方法能够用单一活性成分起到与通过AChE3乙酰胆碱酯酶的催化抑制作用恢复胆碱能传递相关的对症效果，以及潜在的双重疗效。所述双重疗效一方面是由于促进了前体蛋白β-A的非淀粉样裂解，和由此形成与5-HT44激动剂效用相关的sAPPα神经营养蛋白质。所述治疗效果另一方面还归因于最近鉴定出的AChE第二种作用的抑制作用，AChE第二种作用通过蛋白β-A与周边酶的外周围相互作用，促进淀粉样蛋白聚集。
本发明涉及新型药物的开发，尤其通过催化剂和周边乙酰胆碱酯酶的抑制作用以及5-HT4羟色胺受体激动剂的同时作用，该新型药物能够达到真正的抗记忆错误功效，因此对包括阿尔茨海默氏病在内的疾病带来了新的治疗可能。已经发现，如以下定义的式(I)化合物可实现所述目的。
按发明人的理解，以下定义的式(I)化合物至今从未被描述过，且以新产品名义作为本发明的一部分。所述式(I)化合物具有结合了催化剂和周边AChE的抑制作用和5-HT4受体刺激作用的原始作用机理。可治疗包括阿尔茨海默氏病在内疾病的作用机理的独特性，也是本发明的组成部分。
因此，根据第一方面，本发明涉及总式(Ⅰ)化合物：
Figure GDA0002269405670000021
其中：
X表示
氢原子或
(Hal)卤原子，(Hal)指示氟、氯、溴或碘，或
直链或支链多卤代烷基官能团CpHal2p+1，其中p＝1、2、3或4(Hal)具有与上述定义相同的含义；
Y表示
氧原子；或
硫原子；或
N-R”基，其中R”表示氢原子、–OH基、直链或支链烷基CqH2q+1，其中q
＝1、2、3或4，或
–OR”’基，其中R”’表示直链或支链基CqH2q+1，其中q＝1、2、3或4；
Z表示
直链或支链C1-C6烷基，或
N-R”基，其中R”表示氢原子、直链或支链烷基CqH2q+1，其中q＝1、2、3或4，或
氧原子，或
硫原子；
()m表示m个亚甲基基团，其中m的值为1、2或3
()n表示n个亚甲基基团，其中n的值为0、1、2或3
()r和()s分别表示r个和s个亚甲基基团，其中r和s的值为：r＝s＝0；或r＝s＝1；或r＝s＝2；或r＝0和s＝1；或r＝0和s＝2；
R表示
氢原子或
直链或支链C1-C5烷基，含有一个或多个原子FR’表示
直链或支链C1-C6烷基，或
C3-C10环烷基基团或C5-C12双环基团，可含有一个或多个官能团R且可拥有一个氧原子、或一个可被R取代的氮原子、或硫原子或-SO2-或–SO-基，或
CH2NHSO2R””基，其中R””表示直链或支链烷基C1-C5，可含有一个或多个原子F，或者
R’表示
4-哌啶基；
以及其对映异构体和外消旋体、酸盐、水合物或溶剂化物。
从以下的实例可见，根据本发明的式(I)化合物呈现出治疗包括阿尔茨海默氏病在内的健忘症状特别有利的特性。
根据一种实施方式，在式(I)中，X表示卤原子。
根据另一种实施方式，在式(I)中，Y表示氧原子。
根据另一种实施方式，在式(I)中，Z表示亚甲基基团或CH-CH3基团。
根据另一种实施方式，在式(I)中，所有参数m、n、r和s的值为1。
根据另一种实施方式，在式(I)中，R表示H、CH3、CH2CH3或CH2-CH2F。
根据另一种实施方式，在式(I)中，R’表示在由基正丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4-哌啶、–CH2NHSO2CH3形成的组合中的基。
根据另一种实施方式，在式(I)中，R表示甲基自由基，R’表示环烷基C4-C7。
本发明还包括式(I)化合物的多种制备方法。
因此本发明还涉及式(I)的化合物的第一种制备方法，其中R＝CH3、Y＝0，Z、X、m、n、r、s和R’具有前面对式(I)定义的含义，其特征在于
a)将羰基、以及钾丙二酸二乙酯，在有氯化镁与4-氨基-2-甲氧基苯甲酸的四氢呋喃中反应，以得到总式(II)化合物
Figure GDA0002269405670000041
式中的X具有与式(I)中所示X相同的含义；
b)将得到的化合物(II)与4-(卤代烷基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在有碳酸钾的二甲基甲酰胺中反应，然后在乙醇/水的水合物中与氢氧化钾反应，以得到总式(III)化合物
Figure GDA0002269405670000042
式中的Z表示亚甲基基团，X、m、r和s具有与式(I)中所示X、m、r和s相同的含义；
c)将前一步骤中得到的式(III)化合物与三氟乙酸在二氯甲烷中反应，然后在二甲基甲酰胺中与含有过量碳酸钾的卤代烷或N-取代的4-烷基吡啶卤化物反应，这样能够得到所期望的式(I)化合物。
本发明还涉及第二种方式，其特征在于
a)将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸与4-(氨基烷基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在含有羟基苯、乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺和三乙胺的二甲基甲酰胺中反应，得到式(III)化合物，其中Z表示仲氨基，X、m、r和s具有与式(I)中所示X、m、r和s相同的含义；
b)根据上述第一种方法的步骤c)中的说明，将在上述步骤a)中得到的式(III)化合物进行反应，以得到所期望的式(I)化合物。
本发明还涉及式(I)化合物的第三种制备方法，在式中，R＝CH3，Y＝＝Z＝0，X、m、n、r、s和R’具有式(I)指示的含义，其特征在于，将4-氨基-3-甲氧基苯甲酸与1-烯丙基-4-(羟基烷基)哌啶在有羰和碳酸钾的四氢呋喃中反应，以得到所期望的式(I)化合物。
本发明还涉及式(I)化合物的第四种制备方法，其中R＝H和X、Y、Z、m、n、r、s、和R’具有式(I)指示的含义，其特征在于，将其中R表示甲基的式(I)化合物与氯化铝在存在碘化钠的乙腈中反应，以得到所期望的式(I)化合物。
本发明还涉及式(I)化合物的第五种制备方法，式中的R表示直链或支链的C1-C3烷基，可含有一个或多个氟原子，X、Y、Z、m、n、r、s、和R’具有式(I)指示的含义，其特征在于，将其中R＝H，X、Y、Z、m、n、r、s、和R’具有前面式(I)指示含义的式(I)化合物，与可带有一个或多个氟原子的直链或支链卤化物或C1-C3烷基甲苯磺酸盐在有碳酸钾的适当溶剂中反应。
本发明还涉及式(I)化合物的第六种制备方法，式中的Y可能为O-取代肟基，Z表示可由直链或支链的C1-C3烷基取代的亚甲基，X、m、n和R’具有式(I)指示的含义，其特征在于，将其中Z、X、m、n和R’具有上述含义的式(I)化合物与O-取代的羟胺盐在有碳酸钙的乙醇/水混合物中反应，以得到所期望的式(I)化合物。
本发明还涉及完成上述第一种制备方式的步骤a)时得到的式(II)化合物和完成所述相同制备方法的步骤b)时得到的式(III)化合物。
最后本发明涉及一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含作为活性成分的至少一种式(I)化合物。
根据本发明的第一方面，所定义的组合物含有药学上可接受的赋形剂。
根据本发明的另一方面，含有所述组合物的所述式(I)化合物为药学上可接受的化合物。
根据本发明的另一方面，所述组合物含有具乙酰胆碱酯酶抑制作用的至少一种主要活性成分，且选自如下集合：
a)1、2、3、4-四氢吖啶-9-胺
b)(RS)-2-[(1-苄基-4-哌啶)甲基-5、6-二甲氧基-2、3-二氢茚-1-酮
c)(S)-N-乙基-N-甲基-3-[(1-二甲基氨基)乙基]苯基氨基甲酸叔丁酯和
d)4aS，6R，8AS)-5、6、9、10、11、12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-4aH-[1]苯并呋喃并[3a、3、2-EF][2]苯并氮杂-6-醇
根据本发明的另一方面，所述化合物包含至少一种选自如下组的5-HT4受体的部分激动剂：
a)1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-[1-丁基-4-哌啶基]丙-1-酮，
b)N-(2-(4-(3-(4-氨基-5-氯-3-甲氧基苯基)-3-氧丙基)哌啶-1-基)乙基)甲磺酰胺，
所述激动剂相对于由至少一种式(I)化合物构成的主要活性成分比例，在10/90和90/10之间。
根据本发明的另一方面，所述药物组合物可被施用给哺乳动物，且具有抗记忆错误的功效，可用于治疗记忆力障碍性神经系统疾病中。
根据本发明的另一方面，组合物可用于人类阿尔茨海默病的治疗。
根据本发明的另一方面，被用于式(I)的所述组合物活性成分的每天服用剂量，为待治疗哺乳动物体重的1至20mg/kg之间，优选值为2mg/kg。
根据本发明的另一方面，每天给药所述组合物的剂量为10到1000mg，所述式(I)的化合物给药优选值为0.2至2mg，每天一到五次。
根据本发明的另一方面，所述组合物为口服给药，尤其以片剂、胶囊、微胶囊、粉末、颗粒、糖浆、在口腔或舌下服用溶液或悬浮液，或皮下肌肉或静脉注射的形式给药。
根据本发明的另一方面，以与分散剂、润湿剂、悬浮剂、甜味剂或味道增强剂相混合的形式包装主要活性成分。
根据本发明的另一方面，将所述组合物以水性悬浮液、盐水、无菌溶液或可注射溶液的形式，非肠道给药。
为了更好地理解本发明和以非限制性方式说明本发明，以下将描述几种实例。为了便于标记实例中举例说明的不同化合物，提供了对应化合物式(I)的表1、对应化合物式(II)的表2、对应化合物式(III)的表3，并在各个表格中给出下文提供的各种实例的各种取代基的含义。实例中出现的标号分别对应具有相同标号的化合物。图1提供了为改善小鼠记忆能力所得到的结果。
表1：化合物式(I)
Figure GDA0002269405670000061
Figure GDA0002269405670000062
Figure GDA0002269405670000071
表2：化合物式(II)
Figure GDA0002269405670000072
化合物n° X
25 H
26 F
27 Cl
28 Br
29 I
表3：化合物式(III)
Figure GDA0002269405670000081
化合物n° X Z m r s
30 H CH<sub>2</sub> 1 1 1
31 Cl CHCH3 1 1 1
32 F CH<sub>2</sub> 1 1 1
33 Br CH<sub>2</sub> 1 1 1
34 I CH<sub>2</sub> 1 1 1
35 Br NH 1 1 1
36 I NH 1 1 1
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Kaspi，J.；Lerman，O.；Arad，O.；Alnabari，M.；Sery，Y.《欧洲专利申请(Eur.Pat.Appl.)》2004年，1386607)
实例1
1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-3-[1-丁基-4-哌啶基]丙-1-酮
将1mA的TFA加入至含有184mg叔丁基4-[3-(4-氨基-2-甲氧基)-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.51mmol)的1ml的DCM溶液中。将反应介质在室温下搅拌15分钟，然后在低压旋转蒸发器中浓缩。将余留物溶解在饱和的NaHCO3中，然后用AcOEt萃取3次。合并有机相并用盐水洗涤。接下来蒸干并浓缩有机相以得到42mg的脱保护产物。将产物直接参与烷基化反应并溶解在3ml的DMF中，并加入28mg的K2CO3(0.21mmol)和20μL的碘丁烷(0.18mmol)。新生成的反应介质被放置于110℃下2小时。在AcOEt中稀释之后，用盐水洗涤混合物4次，经MgSO4干燥然后浓缩。在硅胶柱上纯化得到的余留物(DCM/AcOEt为10/0至0/10，且MeO为5％)。所得产物的产率为22％。
C19H30N2O2
PF＝80℃
RMN 1H(CDCl3)：0.89(t，J＝7.3Hz，3H，CH3)，1.27(m，5H，3CH，CH2 BUT)，
1.45(m，2H，CH2 BUT)，1.56(m，2H)，1.68(m，2H)，1.85(m，2H，2CHN)，2.27(m，2H，CH2N)，2.90(m，4H，CH2,2CHN)，3.83(s，3H，CH3)，4.03(s，2H，NH2)，6.13(d，J＝2.0Hz，1H，HAr)，6.24(dd，J＝8.7Hz，J＝2.0Hz，1H，HAr)，7.69(d，J＝8.7Hz，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3438.2，3255.4，3228.4，2952.1，2926.8，2932.8，2856.9，1726.5，1640.7，1594.1，1468.1，1434.3，1272.4，1259.8，1212.6，1177.1，1030.2。
实例2
1-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯基)-3-[1-丁基-4-哌啶基]丙-1-酮根据上面描述的实例1的操作模式制备化合物3，并考虑如下配量：
叔丁基4-[3-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基)-3-氧代丙基]哌啶-1-羧酸：90mg(0.19mmol)
三氟乙酸：1ml
DCM：1ml
碘丁烷：26L(0.23mmol)
K2CO3：34mg(0.25mmol)
DMF：4ml
所得化合物具有50％的产率，且呈浅黄色粉末形态。
所述化合物具有如下特性：
C19H29BrN2O2
PF＝205℃
RMN 1H(CDCl3)：0.91(t，J＝7.3Hz，3H，CH3)，1.29(m，5H，3CH，CH2 BUT)，
1.48(m，2H，CH2 BUT)，1.58(m，2H)，1.70(m，2H)，1.89(m，2H，2CHN)，2.31(m，2H，CH2N)，2.91(m，4H，CH2,2CHN)，3.84(s，3H，CH3)，4.55(s，2H，NH2)，6.27(s，1H，HAr)，7.93(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3436.2，3255.8，3156.4，2961.4，2932.8，2873.5，2633.0，2516.0，1725.7，1655.3，1619.3，1584.6，1461.4，1417.0，1300.1，1253.4，1216.2，1179.2，1044.2。
实例3
1-(4-氨基-5-碘-2-甲氧基苯基)-3-[1-丁基-4-哌啶基]丙-1-酮
根据上面描述的实例1的操作模式制备化合物4，并考虑如下配量：
叔丁基4-[3-(4-氨基-5-碘-2-甲氧基)-3-氧代丙基]哌啶-1-羧酸：124mg
(0.25mmol)
三氟乙酸：1ml
DCM：1ml
碘丁烷：28μL(0.25mmol)
K2CO3：37mg(0.27mmol)
DMF：4ml
所得化合物具有45％的产率，且呈浅黄色粉末形态。
所述化合物具有如下特性：
C19H29IN2O2
PF＝130℃
RMN 1H(CDCl3)：0.91(t，J＝7.8Hz，3H，CH3)，1.27(m，5H，3CH，CH2 BUT)，
1.47(m，2H，CH2 BUT)，1.59(m，2H)，1.70(m，2H)，1.87(m，2H，2CHN)，2.29(m，2H，CH2N)，2.91(m，4H，CH2，2CHN)，3.84(s，3H，CH3)，4.49(s，2H，NH2)，6.25(s，1H，HA)，8.11(s，1H，HA)。
IR(KBr，cm-1)：3453.8，3342.7，3209.3，2952.1，2927.6，2860.0，1621.7，1577.9，1468.1，1450.2，1412.1，1262.9，1216.4，1177.1，1040.6。
实例4
1-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-3-[1-(环己基甲基)-4-哌啶基]丙-1-酮根据上面描述的实例1的操作模式制备化合物1，并考虑如下配量：
叔丁基4-[3-(4-氨基-2-甲氧基)-3-氧代丙基]哌啶-1-羧酸：310mg(0.86mmol)三氟乙酸：2ml
DCM：2ml
(碘甲基)环己烷：87μL(0.63mmol)
K2CO3：102mg(0.74mmol)
DMF：5ml
所得化合物具有39％的产率，且呈黄色粉末形态。
所述化合物具有如下特性：
PF＝90℃
C22H34N2O2
RMN 1H(CDCl3)：0.87(m，2H，2CH)，1.18(m，6H，6CH)，1.47(m，1H，CH)，1.64(m，7H，5CH，CH2)，1.75(m，2H，2CH)，1.81(m，2H，2CHN)，2.08(d，J＝7,1Hz，2H，CH2N)，2.85(m，2H，2CHN)，2.90(m，2H，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，4.09(s，2H，NH2)，6.16(d，J＝2,0Hz，1H，HAr)，6.25(dd，J＝8,5Hz，J＝2,0Hz，1H，HAr)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H，HAr,)。
IR(KBr，cm-1)：3447.7，3366.5，3245.1，2922.8，2847.0，2809.3，2770.5，1590.7，1601.8，1508.7，468.1，1448.3，1429.4，1347.3，1310.9，1272.3，1257.2，1218.0，1206.9，1134.0，1122.8，1031.4，823.1。
实例5
1-(4-氨基-5-氟-2-甲氧基苯基)-3-[1-(环己基甲基)-4-哌啶基]丙-1-酮将1ml的TFA加入至含有72mg叔丁基的4-[3-(4-氨基-5-氟-2-甲氧基)-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.19mmol)的1ml的DCM溶液中。将反应介质在室温下搅拌15分钟，然后在低压旋转蒸发器中浓缩。将余留物溶解在3ml的DMF中，并加入262mg的K2CO3(1.89mmol)和35μL碘甲基环己烷(0.25mmol)。新生成的反应介质被放置于110℃下3小时。在AcOEt中稀释之后，用盐水洗涤混合物4次，经MgSO4干燥然后浓缩。在硅胶柱上纯化得到的余留物(梯度洗脱：DCM/AcOEt为10/0至0/10，且DCM+2％Et3N)。所得产物的产率为56％。
外观：黄色固体
PF＝97℃
C22H33FN2O2
RMN 1H(CDCl3)：0.86(m，2H，2CH)，1.20(m，6H，6CH)，1.48(m，1H，CH)，1.64(m，7H，5CH，CH2)，1.74(m，2H，2CH)，1.82(m，2H，2CHN)，2.08(d，J＝7.1Hz，2H，CH2N)，2.85(m，2H，2CHN)，2.91(m，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，4.14(s，2H，NH2)，6.27(d，JH-F＝7.1Hz，1H，HAr)，7.55(d，JH-F＝12.2Hz，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3352.5，3220.5，2921.4，2849.5，2801.2，2768.3，1626.5，1601.8，1520.8，1467.2，1449.7，1428.3，1357.0，1310.9，1250.5，1207.2，1171.0，1148.3，1028.9，823.8。
实例6
1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-(环丙基甲基)-4-哌啶基]丙-1-酮根据上面描述的实例5的操作模式制备化合物6，并考虑如下配量：
叔丁基4-[3-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基)-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：5159mg(0.40mmol)
三氟乙酸：2ml
DCM：2ml
(碘甲基)环丙烷：43mg(0.48mmol)
K2CO3：553mg(4.00mmol)
DMF：4ml
所得化合物具有39％的产率，且呈黄色粉末形态。
PF＝162℃
C19H27ClN2O2
RMN 1H(CD3OD)：0.18(m，2H)，0.58(m，2H)，0.94(m，1H)，1.34(m，3H)，1.61(m，2H)，1.79(m，2H)，2.10(m，2H)，2.33(m，2H)，2.95(m，2H)，3.15(m，2H)，3.89(s，3H，CH3)，6.31(s，1H，HAr)，7.51(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3466.5，3349.8，2923.7，2849.4，2804.8，2779.7，1644.0，1621.5，1586.4，1500.8，1465.2，1419.9，1376.9，1313.2，1252.0，1215.3，1177.9，1118.6，825.7。
实例7
1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-(环丁基甲基)-4-哌啶基]丙-1-酮根据上面描述的实例5的操作模式制备化合物7，并考虑如下配量：
叔丁基4-[3-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基)-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：159mg(0.40mmol)
三氟乙酸：2ml
DCM：2ml
(碘甲基)环丁烷：34μL(0.30mmol)
K2CO3：45mg(4.00mmol)
DMF：4ml
所得化合物具有45％的产率，且呈黄色粉末形态。
PF＝143℃
C20H29ClN2O2
RMN 1H(CDCl3)：1.25(m，3H，3CH)，1.57(m，2H，CH2)，1.78(m，8H，4CHBUT，2CH，2CHN)，2.06(m，2H，2CHBUT)，2.37(d，J＝6.6Hz，2H，CH2N)，2.54(m，1H，CHBUT)，2.83(m，2H，2CHN)，2.90(m，2H，CH2)，3.85(s，3H，CH3)，4.42(s，2H，NH2)，6.25(s，1H，HAr)，7.78(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3484.7，3226.9，2923.5，2852.3，2804.8，2763.1，1642.3，1623.5，1574.6，1453.8，1420.7，1397.2，1306.3，1257.4，1214.1，1175.4，1011.2，830.4。
实例8
1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-(环戊基甲基)-4-哌啶基]丙-1-酮
根据上面描述的实例1的操作模式制备化合物8，并考虑如下配量：
叔丁基4-[3-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基)-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：134mg(0.34mmol)
三氟乙酸：2ml
DCM：2ml
(碘甲基)环戊烷：57mg(0.27mmol)
K2CO3：41mg(0.29mmol)
DMF：3ml
所得化合物具有35％的产率，且呈黄色粉末形态。
PF＝142℃
C21H31ClN2O2
RMN 1H(CDCl3)：1.21(m，5H，2CHPENT，3CH)，1.50(m，2H，2CHPENT)，1.60(m，6H，2CHPENT，CH2，2CH)，1.76(m，2H，2CHPENT)，1.86(m，2H，2CHN)，2.05(m，1H，CHPENT)，2.24(d，J＝7,1Hz，2H，CH2N)，2.90(m，4H，CH2，2CHN)，3.85(s，3H，CH3)，4.44(s，2H，NH2)，6.26(s，1H，HAr)，7.79(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3485.6，3332.1，2936.2，2923.8，2860.0，2799.7，2768.0，1643.8，1622.7，1599.5，1574.2，1453.4，1421.6，1310.5，1266.0，1214.2，1175.8，1018.4，831.0。
实例9
1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-(环己基)-4-哌啶基]丙-1-酮
根据上面描述的实例1的操作模式制备化合物9，并考虑如下配量：
叔丁基4-[3-(4-氨基-2-甲氧基)-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：953mg(2.41mmol)
三氟乙酸：2ml
DCM：2ml
(溴甲基)环己烷：262μL(1.88mmol)
K2CO3：281mg(2.03mmol)
DMF：4ml
所得化合物具有44％的产率，且呈浅黄色固体形态。
所述化合物具有如下特性：
PF＝154℃
C22H33ClN2O2
RMN 1H(CDCl3)：0.85(m，2H，2CH)，1.20(m，6H，6CH)，1.47(m，1H，CH)，1.68(m，11H，7CH，2CHN，CH2)，2.08(d，J＝6.8Hz，2H，CH2N)，2.84(m，2H，2CHN)，2.89(m，2H，CH2)，3.85(s，3H，CH3)，4.44(s，2H，NH2)，6.26(s，1H，HAr)，7.79(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3484.8，3229.8，2920.7，2850.0，2803.0，2768.0，1640.7，1623.0，1575.0，1452.8，1420.9，1313.8，1255.6，1214.3，1177.2，1012.7，831.0。
实例10
1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-(环己基)-4-哌啶基]-2-甲基丙-1-酮
根据上面描述的实例5的操作模式制备化合物10，并考虑如下配量：
叔丁基4-[3-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基)-2-甲基-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：50mg(0.12mmol)
三氟乙酸：500L
DCM：2ml
(溴甲基)环己烷：20μL(0.15mmol)
K2CO3：168mg(1.22mmol)
DMF：1ml
所得化合物具有42％的产率，且呈黄色油状物形态。
C23H35ClN2O2
RMN 1H(CDCl3)：0.86(m，2H，2CH)，1.05(d，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.19(m，6H，6CH)，1.49(m，1H，CH)，1.60(m，7H，5CH，CH2)，1.73(m，2H，2CH)，1.86(m，2H，2CHN)，2.15(d，J＝6.6Hz，2H，CH2N)，2.85(m，2H，2CHN)，3.57(qd，J＝6.8Hz，1H，CH)，3.81(s，3H，CH3)，4.42(s，2H，NH2)，6.24(s，1H，HAr)，7.67(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3477.5，3351.5，2922.4，2851.8，2801.6，2766.2，1650.4，1621.4，1590.8，1464.5，1450.3，1417.3，1305.1，1255.8，1214.8，1178.2，1007.6。
实例11
1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-〔1-〔(2-甲基环己基)甲基]-4-哌啶基]丙-1-酮
根据上面描述的实例5的操作模式制备化合物11，并考虑如下配量：
叔丁基4-[3-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基)-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：175mg(0.44mmol)
三氟乙酸：1.5ml
DCM：3ml
(碘甲基)-2-甲基环己烷：127mg(0.53mmol)
K2CO3：610mg(4.42mmol)
DMF：4ml
所得化合物具有45％的产率，且呈黄色固体形态。
PF＝111℃
C23H35ClN2O2
RMN 1H(CDCl3)：0.83(d，J＝7.1Hz，3H，CH3)，1.28(m，7H，7CH)，1.60(m，8H，6CH，CH2)，1.66(m，2H，2CH)，1.86(m，2H，2CHN)，2.13(d，J＝6.8Hz，2H，CH2N)，2.89(m，4H，CH2，2CHN)，3.84(s，3H，CH3)，4.49(s，2H，NH2)，6.27(s，1H，HAr)，7.78(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3482.4，3336.7，3209.3，2921.4，2850.5，2803.8，2771.2，1640.7，1618.5，1585.3，1466.1，1453.4，1421.6，1310.5，1253.4，1215.0，1180.3，1018.4。
实例12
1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-(环戊基甲基)-4-哌啶基]丙-1-酮
根据上面描述的实例5的操作模式制备化合物12，并考虑如下配量：
叔丁基4-[3-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基)-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：152mg(0.38mmol)
三氟乙酸：1ml
DCM：2ml
(碘甲基)环戊烷：110mg(0.46mmol)
K2CO3：535mg(3.84mmol)
DMF：4ml
所得化合物具有42％的产率，且呈黄色固体形态。
PF＝148℃
C23H35ClN2O2
RMN 1H(CDCl3)：1.12(m，2H，2CH)，1.50(m，18H，CH2，16CH)，1.95(m，2H，2CHN)，2.15(m，2H，CH2N)，2.89(m，4H，CH2，2CHN)，3.85(s，3H，CH3)，4.49(s，2H，NH2)，6.27(s，1H，HAr)，7.78(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3481.0，3247.7，2919.6，2850.2，2800.8，2768.1，1637.6，1621.7，1582.3，1453.6，1419.5，1307.1，1252.8，1214.4，1176.1，1012.6。
实例13
1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-[(哌啶-4-基)甲基]-4-哌啶基]丙-1-酮根据上面描述的实例1的操作模式制备生成化合物13的介质，并考虑如下配量：
叔丁基4-[3-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基)-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：212mg(0.53mmol)
三氟乙酸：1ml
DCM：2ml
叔丁基4-(碘甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：124mg(0.38mmol)
K2CO3：62mg(0.45mmol)
DMF：4ml
所得化合物具有24％的产率，且呈黄色油状物形态。
40mg的所述介质(0.09mmol)之后被溶解在添加有300ml浓盐酸的5ml的EtOH中。在室温下搅拌3小时后，在旋转蒸发器中浓缩溶液。溶液中加入甲苯以形成含有微量余留水的共沸混合物。所得到的干燥残留物被接下来加到乙醚中然后过滤。所得到的30mg产物具有80％的产率。
PF>260℃
C21H34Cl3N3O2
RMN 1H(DMSO-d6)：1.38(m，2H，2CH)，1.46(m，3H，CH，CH2)，1.63(m，2H，2CH)，1.76(m，2H，2CH)，1.96(m，2H，2CH)，2.11(m，1H，CH)，2.81(m，6H，4CHN，CH2)，2.91(m，2H，CH2N)，3.22(m，2H，2CHN)，3.45(m，2H，2CHN)，3.79(s，3H，CH3)，6.46(s，1H，HAr)，7.53(s，1H，HAr)，9.03(m，2H，2NH)，10.2(m，1H，NH)。
IR(KBr，cm-1)：3390.0，3295.6，3194.0，2938.4，2731.7，1660.0，1625.1，1592.8，1464.5，1449.1，1417.2，1316.4，1262.8，1249.0，1212.0，1180.4。
实例14
1-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯基)-3-[1-(环己基)-4-哌啶基]丙-1-酮根据上面描述的实例1的操作模式制备生成化合物14，并考虑如下配量：
叔丁基4-[3-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基)-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：65mg(0.19mmol)
三氟乙酸：1ml
DCM：1ml
(溴甲基)环己烷：32μL(0.23mmol)
K2CO3：34mg(0.25mmol)
DMF：4ml
所得化合物具有60％的产率，且呈浅黄色粉末形态。
PF＝148℃
C22H33BrN2O2
RMN 1H(CDCl3)：0.87(m，2H，2CH)，1.20(m，6H，6CH)，1.48(m，1H，CH)，1.60(m，7H，5CH，CH2)，1.74(m，2H，2CH)，1.81(m，2H，2CHN)，2.09(d，J＝6.8Hz，2H，CH2N)，2.87(m，4H，2CHN，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，4.51(s，2H，NH2)，6.26(s，1H，HAr)，7.93(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3471.6，3224.0，2920.9，2851.8，2801.6，2766.2，1634.4，1621.5，1580.7，1449.7，1417.3，1302.3，1260.8，1216.5，1178.2，1042.4。
实例15
1-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯基)-3-[1-(环己基)-4-哌啶基]丙-1-酮
根据上面描述的实例1的操作模式制备生成化合物15，并考虑如下配量：
叔丁基4-[3-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基)-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：110mg(0.23mmol)
三氟乙酸：2ml
DCM：2ml
(溴甲基)环己烷：36μL(0.26mmol)
K2CO3：33mg(0.24mmol)
DMF：2ml
所得化合物具有42％的产率，且呈浅黄色粉末形态。
所述化合物具有如下特性：
PF＝178-180℃
C22H33IN2O2
RMN 1H(CDCl3)：0.85(m，2H，2CH)，1.20(m，6H，6CH)，1.47(m，1H，CH)，1.69(m，11H，7CH，2CHN，1CH2)，2.07(d，J＝7.1Hz，2H，CH2N)，2.84(m，2H，2CHN)，2.88(m，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，4.49(s，2H，NH2)，6.25(s，1H，HAr)，8.11(s，1H，HAr)。IR(KBr，cm-1)：3323.7，3212.5，2919.4，2847.4，2799.7，2768.1，1634.4，1624.9，1574.7，1448.8，1412.1，1262.9，1215.3，1177.1，1040.6，834.2。
实例16
1-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯基)-3-[1-(环己基)-4-哌啶基]丙-1-酮根据上面描述的实例5的操作模式制备生成化合物16，并考虑如下配量：
叔丁基4-[3-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基)-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：145mg(0.37mmol)
三氟乙酸：2ml
DCM：2ml
(碘甲基)环己烷：140mg(0.44mmol)
K2CO3：506mg(3.66mmol)
DMF：5ml
所得化合物具有40％的产率，且呈浅黄色粉末形态。
所述化合物具有如下特性：
PF＝170℃
C23H35ClN2O2
RMN 1H(CDCl3)：0.90(m，2H，2CH)，1.20(m，7H，7CH)，1.36(m，2H，CH2)，1.61(m，9H，7CH，CH2)，1.83(m，2H，2CHN)，2.28(m，2H，CH2N)，2.89(m，4H，2CHN，CH2)，3.82(s，3H，CH3)，4.42(s，2H，NH2)，6.23(s，1H，HAr)，7.76(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3480.5，2921.3，2851.8，1639.6，1624.0，1575.6，1453.0，1420.3，1383.6，1306.2，1256.9，1213.7，1174.9，1022.2，830.2。
实例17
4-氨基-5-氯-N-[[1-(甲基环己基)-4-哌啶基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰
根据上面描述的实例5的操作模式制备生成化合物17，并考虑如下配量：
叔丁基4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：666mg(0.17mmol)
三氟乙酸：1ml
DCM：2ml
(溴甲基)环己烷：39mg(0.22mmol)
K2CO3：232mg(1.68mmol)
DMF：3ml
所得化合物具有38％的产率，且呈浅白色固体形态。
所述化合物具有如下特性：
PF＝154-155℃
C21H32ClN3O2
RMN 1H(CDCl3)：0.90(m，2H，2CH)，1.16(m，4H，4CH)，1.34(m，2H，2CH)，1.47(m，1H，CH)，1.68(m，7H，7CH)，1.88(m，2H，2CHN)，2.11(d，J＝7,1Hz，2H，CH2N)，2.89(m，2H，2CHN)，3.29(m，2H，CH2N)，3.88(s，3H，CH3)，4.35(s，2H，NH2)，6.27(s，1H，HAr)，7.73(t，J＝5,2Hz，1H，NH)，8.03(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3399.9，2925.1，2853.7，1621.7，1593.0，1536.1，1497.9，1453.4，1418.5，1313.7，1256.5，1212.0，1145.4，989.8，729.5。
实例18
4-氨基-5-氯-N-[[1-(甲基环己基)-4-哌啶基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰
根据上面描述的实例1的操作模式制备生成化合物18，并考虑如下配量：
叔丁基4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：250mg(0.56mmol)
三氟乙酸：4ml
DCM：4ml
(溴甲基)环己烷：68μL(0.72mmol)
K2CO3：92mg(0.66mmol)
DMF：6ml
PF＝162℃
C21H32BrN3O2
RMN 1H(CD3OD)：0.93(m，2H)，1.23(m，5H)，1.41(m，2H)，1.61(m，1H)，1.70(m，8H)，2.21(m，2H)，2.36(m，2H)，3.09(m，2H)，3.90(s，3H，CH3)，6.27(s，1H，HAr)，7.94(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3450.5，3406.0，3319.5，3195.6，2918.3，2847.5，2763.4，2417.3，1634.8，1593.8，1543.1，1496.2，1463.1，1448.0，1309.8，1255.6，1210.2，1179.1，1134.8，1041.2，979.1，838.9。
实例19
4-氨基-5-氯-N-[[1-(甲基环己基)-4-哌啶基]甲基]-2-甲氧基苯甲酰
根据上面描述的实例5的操作模式制备生成化合物19，并考虑如下配量：
叔丁基4-[[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯：138mg(0.28mmol)
三氟乙酸：1ml
DCM：2ml
(溴甲基)环己烷：60mg(0.34mmol)
K2CO3：390mg(2.82mmol)
DMF：3ml
所得化合物具有40％的产率，且呈黄色粉末形态。
所述化合物具有如下特性：
PF＝174℃
C21H32IN3O2
RMN 1H(CDCl3)：0.85(m，2H，2CH)，1.20(m，4H，4CH)，1.34(m，2H，2CH)，1.47(m，1H，CH)，1.67(m，7H，7CH)，1.86(m，2H，2CHN)，2.10(d，J＝7.1Hz，2H，CH2N)，2.88(m，2H，2CHN)，3.31(m，2H，CH2N)，3.90(s，3H，CH3)，4.40(s，2H，NH2)，6.27(s，1H，HAr)，7.69(t，J＝4,8Hz，1H，NH)，8.45(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3451.5，3407.6，3313.5，3196.4，2916.7，2845.4，2792.0，1636.2，1582.8，1551.4，1490.2，1446.1，1408.6，1302.1，1267.0，1211.3，1182.3，1143.0，1043.1，977.6，836.4。
实例20
[1-(甲基环己基)-4-吡啶基]甲基4-氨基-5-氯-2-甲氧
用N2将89mg的CDI(0.55mmol)加入至含有4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(101mg)悬浮液的新蒸馏的3mlTHF(四氢呋喃)。将反应介质在室温下搅拌24小时，然后加入新蒸馏2mlTHF的106mg的(1-(环己基甲基)哌啶-4-基)甲醇(0.50mmol)溶液，然后加入21mgNaH(0.55mmol)。在室温下搅拌一个周末后，THF蒸发。将残余物溶于AcOEt中，用水洗涤，然后用MgSO4干燥。浓缩后，在硅胶柱上纯化残余物(梯度洗脱：DCM100％比AcOEt100％)，所得产物的产率为31％。
外观：乳白色固体
PF＝129℃
C21H31ClN2O3
RMN 1H(CDCl3)：0.86(m，2H，2CH)，1.19(m，4H，4CH)，1.39(m，2H，2CH)，1.48(m，1H，CH)，1.69(m，7H，7CH)，1.86(m，2H，2CHN)，2.10(d，J＝7.1Hz，2H，CH2N)，2.88(m，2H，2CHN)，3.84(s，3H，CH3)，4.08(d，J＝6.0Hz，2H，CH2O)，4.45(s，2H，NH2)，6.29(s，1H，HAr)，7.81(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3472.9，3329.8，2919.7，2850.5，1694.9，1621.3，1600.1，1449.3，1316.9，1275.6，1234.3，1109.2，1072.4，1053.3，983.4。
实例21
1-(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)-3-[1-(环己基甲基)-4-哌啶基]丙-1-酮将72mgAlCl3(0.54mmol)和81mgNaI(0.54mmol)加入至含有140mg的1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-(环己基甲基)-4-哌啶基]丙-1-酮(实例6中，0.36mmol)溶液的10mlCH3CN中。然后将反应介质加热至回流4小时。稀释DCM后，用水，然后用饱和NaHCO3洗涤有机相。在用MgSO4干燥及过滤和浓缩后，在硅胶柱上纯化残余物(梯度洗脱：DCM比DCM/MeOH(9/1))，所得109mg的1-(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)-3-[1-(环己基甲基)-4-哌啶基]丙-1-酮的产率为81％。
外观：浅黄色固体
PF＝124℃
C21H31ClN2O2
RMN 1H(CDCl3)：0.86(m，2H，2CH)，1.22(m，6H，6CH)，1.48(m，1H，CH)，1.71(m，9H，7CH，CH2)，1.85(m，2H，2CHN)，2.10(d，J＝6.8Hz，2H，CH2N)，2.85(m，4H，CH2，2CHN)，4.65(s，2H，NH2)，6.23(s，1H，HAr)，7.61(s，1H，HAr)，12.72(s，1H，OH)。
IR(KBr，cm-1)：3471.8，3368.2，2920.9，2849.0，2800.3，2766.4，1636.8，1521.4，1505.8，1448.7，1424.0，1379.3，1352.3，1320.5，1270.7，1230.6，1212.4，1112.0，812.5。
实例22
1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-(环己基甲基)-4-哌啶基]丙-1-酮将27mgK2CO(0.20mmol)和8.5μL碘甲烷(0.11mmol)加入至含有37mg的1-(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)-3-[1-(环己基甲基)-4-哌啶基]丙-1-酮(0.10mmol)溶液的2mlDMF中。然后将反应介质在110℃下搅拌2.5小时。接下来将溶液用AcOEt稀释，然后用饱和NaCl溶液洗涤4次。接下来用MgSO4干燥有机相，过滤和浓缩。在硅胶柱上纯化残余物(制备：DCM+2％Et3N；洗脱：DCM(9/1))，所得33mg产物
(rdt＝84％)为白色固体。
PF＝147℃
C23H35ClN2O2
RMN 1H(CDCl3)：0.81(m，2H，2CH)，1.20(m，6H，6CH)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，1.47(m，1H，CH)，1.68(m，11H，7CH，2CHN，CH2)，2.05(d，J＝6,8Hz，2H，CH2N)，2.82(m，2H，2CHN)，2.92(t，J＝6.8Hz，2H，CH2)，4.03(qd，J＝7.1Hz，2H，CH2O)，4.39(s，2H，NH2)，6.21(s，1H，HAr)，7.76(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3441.1，3214.2，2926.3，2853.7，1651.8，1621.7，1586.1，1501.8，1434.3，1383.5，1307.3，1259.7，1205.7，1132.7，1028.4，802.5。
实例23
1-[4-氨基-5-氯-2-(2-氟)苯基]-3-[1-(环己基甲基)-4-哌啶基]丙-1-酮
根据上面描述的实例22的操作模式制备生成化合物23，并考虑如下配量：
1-(4-氨基-5-氯-2-羟基苯基)-3-[1-(环己基甲基)-4-哌啶基]丙-1-酮：44mg(0.12mmol)
2-氟乙基甲苯磺酸酯：28mg(0.13mmol)
K2CO3：32mg(0.23mmol)
DCM：3ml
所得化合物的产率为86％且呈现白色固体形态。
所述化合物具有如下特性：
PF＝144-146℃
C23H34ClFN2O2
RMN 1H(CDCl3)：0.82(m，2H，2CH)，1.18(m，6H，6CH)，1.44(m，1H，CH)，1.66(m，11H，7CH，CH2，2CHN)，2.05(d，J＝7.1Hz，2H，CH2N)，2.81(m，2H，2CHN)，2.94(m，2H，CH2)，4.17(m，&H，CH)，4.24(m，1H，CH)，4.43(s，2H，NH2)，4.69(m，1H，CH)，4.82(m，1H，CH)，6.20(s，1H，HAr)，7.78(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3431.6，3266.5，2926.7，2853.7，2675.9，1644.3，1618.5，1586.8，1501.0，1450.2，1434.3，1383.5，1342.3，1310.5，1256.5，1205.7，1183.5，1164.4，1072.4，1047.3，1018.4，812.0。
实例24
2-氯-4-[[2-[1-(环己基甲基)-4-哌啶基]乙基]-N-甲氧基亚氨甲酰基(carbonimidoyl)]-5-甲氧基苯胺将69mg盐酸甲氧明(0.82mmol)加入至含有90mg的1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-[1-(环己基甲基)-4-哌啶基]丙-1-酮(0.23mmol)溶液的2ml吡啶。然后将反应介质在室温下搅拌24小时。接下来用水稀释，用AcOEt萃取水相3次。合并有机相，然后用盐水洗涤5次，用MgSO4干燥，然后浓缩。在硅胶柱上纯化残余物(制备：DCM+2％Et3N；梯度洗脱：DCM/AcOEt：10/0至9/1)，所得41mg产物(立体异构体E)为浅黄色油状物(rdt＝42％)。
C23H36ClN3O2
RMN 1H(CDCl3)：0.83(m，2H，2CH)，1.22(m，8H，6CH，CH2)，1.44(m，1H，CH)，1.65(m，9H，7CH，2CHN)，2.04(d，J＝6.8Hz，2H，CH2N)，2.63(m，2H，CH2)，2.79(m，2H，2CHN)，3.72(s，3H，CH3)，3.89(s，3H，CH3)，4.09(s，2H，NH2)，6.25(s，1H，HAr)，7.12(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3475.2，3385.4，2921.3，2849.7，2800.7，2766.8，1621.2，1506.2，1463.8，1450.4，1411.0，1337.9，1257.8，1212.9，1176.3，1051.6，984.8，877.6。
实例257
3-(2-甲氧基-4-甲基苯基)-3-氧代丙酸乙酯
将320mgCDI(1.98mmol)小心地加入至含有300mg4-氨基-2-甲氧基苯甲酸(1.78mmol)的悬浮液的被蒸馏的15mlTHF中。将混合物在室温下搅拌4小时。接下来，每份加入366mg的3-乙基-3-氧代丙酸乙酯钾盐(2.16mmol)和205mg的MgCl2(2.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。用30mlEt2O扩展溶液后，依次用水、NaHCO3饱和溶液和NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，蒸发有机相，在硅胶柱上纯化粗制产物(梯度洗脱：DCM比DCM/AcOEt95/5)，所得195mg的3-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的产率为46％。
外观：无色油
C12H15NO4
RMN 1H(CDCl3)：1.24(t，J＝7.8Hz，3H，CH3)，3.82(s，3H，CH3)，3.88(s，2H，CH2)，4.17(q，J＝7.8Hz，2H，CH2)，4.18(s，2H，NH2)，6.12(d，J＝2.1Hz，1H，HAr)，6.27(dd，J＝8.8Hz，J＝2.1Hz，1H，HAr)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3460.2，3365.2，3228.0，2980.7，1729.3，1640.7，1592.1，1471.0，1433.6，1322.6，1253.2，1215.2，1129.9，1026.2，830.3。
实例2610
3-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯基)-3-氧代丙酸乙酯
将533mg的CDI(3.29mmol)加入至含有603mg的4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸(2.99mmol)的悬浮液的被蒸馏的30mlTHF中。10将混合物在室温下搅拌6小时。接下来，每份加入611mg的3-乙基-3-氧代丙酸乙酯钾盐(3.59mmol)和342mg的MgCl2(3.59mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌2天。用30mlEt2O扩展溶液后，依次用水、NaHCO3饱和溶液和NaCl饱和溶液洗涤。用MgSO4干燥后，蒸发有机相，在硅胶柱上纯化粗制产物(梯度洗脱：CH/AcOEt 8/2至7/3)，所得507mg的3-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯的产率为62％。
外观：白色固体
PF＝124℃
C12H14ClNO4
RMN 1H(CDCl3)：1.24(t，J＝7.3Hz，3H，CH3)，3.82(s，3H，CH3)，3.87(s，2H，CH2)，4.17(q，J＝7.3Hz，2H，CH2)，4.56(s，2H，NH2)，6.23(s，1H，HAr)，7.92(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3463.0，3362.5，3222.9，2982.6，1725.0，1647.9，1621.7，1572.8，1468.9，1456.6，1422.8，1325.5，1261.6，1221.0，1155.4，1024.0，836.8。
实例27
3-(4-氨基-5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-氧代丙酸乙酯
根据上面描述的实例26的操作模式制备生成化合物27，并考虑如下配量：
4-氨基-5-氟-2-甲氧基苯甲酸：272mg(1.47mmol)
CDI：262mg(1.62mmol)
3-乙基-3-氧代丙酸乙酯钾盐：300mg(1.76mmol)
MgCl2：168mg(1.76mmol)
THF：30ml
所得化合物的产率为65％，且呈现白色固体形态。
PF＝83-85℃
C12H14FNO4
RMN 1H(CDCl3)：1.24(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)，3.82(s，3H，CH3)，3.88(s，2H，CH2)，4.17(q，J＝7.1Hz，2H，CH2)，4.26(s，2H，NH2)，6.24(d，J＝7,1Hz，1H，HAr)，7.65(d，J＝11.9Hz，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3469.7，3464.2，3231.6，2981.7，1729.6，1652.9，1628.0，1604.2，1522.4，1469.6，1431.7，1366.9，1319.2，1250.2，1211.3，1189.8，1139.2，1026.3，829.9。
实例28
3-(4-氨基-5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-氧代丙酸乙酯
根据上面描述的实例26的操作模式制备生成化合物28，并考虑如下配量：
4-氨基-5-氟-2-甲氧基苯甲酸：500mg(2.03mmol)
CDI：362mg(2.23mmol)
3-乙基-3-氧代丙酸乙酯钾盐：414mg(2.44mmol)
MgCl2：232mg(2.44mmol)
THF：30ml
所得化合物的产率为50％且呈现白色粉末形态。
所述化合物具有如下特性：
PF＝128℃
C12H14BrNO4
RMN 1H(CDCl3)：1.24(t，J＝7.8Hz，3H，CH3)，3.83(s，3H，CH3)，3.87(s，2H，CH2)，4.18(q，J＝7.8Hz，2H，CH2)，4.59(s，2H，NH2)，6.23(s，1H，HAr)，8.08(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3456.3，3358.0，3217.6，2981.0，1724.9，1647.4，1620.4，1578.0，1468.2，1454.3，1420.4，1321.5，1265.7，1221.2，1153.7，1023.7，835.0。
实例29
3-(4-氨基-5-氟-2-甲氧基-苯基)-3-氧代丙酸乙酯
根据上面描述的实例26的操作模式制备生成化合物29，并考虑如下配量：
4-氨基-5-氟-2-甲氧基苯甲酸：355mg(1.21mmol)
CDI：216mg(1.33mmol)
3-乙基-3-氧代丙酸乙酯钾盐：247mg(1.45mmol)
MgCl2：138mg(1.45mmol)
THF：30ml
所得化合物的产率为55％且呈现白色粉末形态。
所述化合物具有如下特性：
PF＝140℃
C12H14INO4
RMN 1H(CDCl3)：1.24(t，J＝7.8Hz，3H，CH3)，3.82(s，3H，CH3)，3.87(s，2H，CH2)，4.17(q，J＝7.8Hz，2H，CH2)，4.65(s，2H，NH2)，6.22(s，1H，HAr)，8.25(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3454.0，3350.0，3212.1，2976.2，1732.2，1645.6，1619.0，1569.6，1467.0，1454.5，1421.4，1325.2，1264.7，1225.9，1190.5，1153.4，1031.9，831.2。
实例308
4-[3-(4-氨基-2-甲氧基苯基)-3-氧代丙基]哌啶-1-羧酸叔丁基
将437mg的K2CO3(3.16mmol)和617mg叔丁基4-(碘甲基)哌啶-1-羧酸(1.89mmol)加入至含有实例22组合物(1.58mmol)379mg溶液的30mlDMF中。将反应混合物在室温下搅拌1个星期。在水中稀释后，用Et2O(3X 40ml)萃取产物。合并有机相，用水洗涤3次，用盐水洗涤一次，然后用MgSO4干燥。浓缩后，将残余物溶解于加有407mgKOH(7.27mmol)的10ml二元混合物EtOH/H2O(5/1)中。新的反应介质加热回流4小时。用旋转蒸发器除去EtOH，然后用水稀释所得水相，用DCM萃取。合并有机相，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，然后浓缩。在硅胶柱上纯化粗制产物(梯度洗脱：DCM比DCM/AcOEt 6/4)，所得469mg叔丁基4-[3-(4-氨基-2-甲氧基)-3-氧代丙基]哌啶-1-羧酸的产率为82％。
外观：黄色油状物
C20H30N2O4
RMN 1H(CDCl3)：1.11(m，2H，2CH)，1.45(m，10H，3CH3，CH)，1.61(m，2H，CH2)，1.68(m，2H，2CH)，2.67(m，2H，2CHN)，2.90(m，2H，CH2)，3.86(s，3H，CH3)，4.07(m，2H，2CHN)，4.62(s，2H，NH2)，6.16(d，J＝2.0Hz，1H，HAr)，6.27(dd，J＝8.6Hz，J＝2.0Hz，1H，HAr)，7.71(d，J＝8.6Hz，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3442.8，3355.8，3240.2，2974.2，2930.5，2851.3，1675.9，1642.3，1595.9，1468.4，1431.1，1365.6，1277.7，1212.9，1162.6。
实例31
叔丁基4-[3-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
在N2、-10℃下，将含有909 L LIHMDS 1M的THF(0.909mmol)加入含有300mg叔丁基4-[3-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯基)-2-甲基-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.76mmol)溶液的新蒸馏3ml THF中。在-10℃下搅拌反应介质15分钟，然后加入57ml碘甲烷(0.909mmol)。3小时后在室温下静置，将溶液在低压下浓缩。用AcOEt萃取残余物并用水洗涤2次。用MgSO4干燥有机相然后浓缩。在硅胶柱上纯化粗制产物(梯度洗脱：DCM比DCM/AcOEt 95/5)，以得到76mg产物(rdt＝25％)。
外观：浅黄色油状物
C21H31ClN2O4
RMN 1H(CDCl3)：1.00(m，2H，2CH)，1.06(d，J＝7.1Hz，3H，CH3).，1.18
(m，1H，1CH)，1.46(m，10H，3CH3，CH)，1.55(m，2H，2CH)，1.68(m，1H，1CH)，2.62(m，2H，2CHN)，2.90(m，2H，2CHN)，3.58(sext，J＝7.1Hz，1H，CH)，3.81(s，3H，CH3)，4.01(m，,2H，2CHN)，4.44(s，2H，NH2)，6.24(s，1H，HAr)，7.67(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3471.8，3350.1，3240.2，2973.9，2927.8，2849.4，1673.2，1622.4，1590.1，1465.1，1419.2，1365.5，1278.3，1250.5，1215.6，1174.8。
实例32
叔丁基4-[3-(4-氨基-5-氟-2-甲氧基苯基)-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯根据上面描述的实例30的操作模式制备生成化合物32，并考虑如下配量：
3-(4-氨基-5-氟-2-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯：185mg(0.72mmol)
4-(碘甲基)哌啶-1-羧酸叔丁基：283mg(0.87mmol)
K2CO3：200mg(1.45mmol)
DMF：5ml
KOH：187mg(3.33mmol)
EtOH：10ml
H2O：2ml
所得化合物的产率为70％且呈现白色粉末形态。
所述化合物具有如下特性：
PF＝171℃
C20H29FN2O4
RMN 1H(CDCl3)：1.11(m，2H，2CH)，1.43(m，1H，CH)，1.45(s，9H，3CH3)，1.59(m，2H，CH2)，1.67(m，2H，2CH)，2.67(m，2H，2CH)，2.92(m，2H，CH2)，3.84(s，3H，CH3)，4.08(m，,2H，2CHN)，4.15(s，2H，NH2)，6.27(d，JH-F＝7.1Hz，1H，HAr)，7.94(s，JH-F＝11.9Hz，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3438.0，3350.6，3229.9，2974.2，2927.4，2853.0，1675.1，1628.6，1604.4，1467.6，1428.0，1365.6，1311.5，1249.4，1168.8。
实例33
叔丁基4-[3-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯基)-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯
根据上面描述的实例30的操作模式制备生成化合物33，并考虑如下配量：
3-(4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯：250mg(0.79mmol)
叔丁基4-(碘甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：309mg(0.95mmol)
K2CO3：218mg(158mmol)
DMF：5ml
KOH：204mg(3.63mmol)
EtOH：8ml
H2O：2ml
所得化合物的产率为68％且呈现白色粉末形态。
所述化合物具有如下特性：
PF＝146-148℃
C20H29BrN2O4
RMN 1H(CDCl3)：1.07(m，2H，2CH)，1.43(m，10H，3CH3，CH)，1.57(m，2H，CH2)，1.64(m，2H，2CH)，2.64(m，2H，2CH)，2.88(m，2H，CH2)，3.81(s，3H，CH3)，4.06(m，2H，2CHN)，4.61(s，2H，NH2)，6.25(s，1H，HAr)，7.91(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3469.7，3353.1，3225.2，2977.5，2928.4，2853.7，1688.8，1672.5，1621.6，1584.9，1419.6，1365.8，1311.6，1250.4，1218.0，1172.8。
实例34
叔丁基4-[3-(4-氨基-5-碘-2-甲氧基苯基)-3-氧代丙基]哌啶-1-甲酸叔丁酯根据上面描述的实例30的操作模式制备化合物33，并考虑如下配量：
3-(4-氨基-5-碘-2-甲氧基苯基)-3-氧代丙酸乙酯：172mg(0.47mmol)
叔丁基4-(碘甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：169mg(0.52mmol)
K2CO3：131mg(0.95mmol)
DMF：5ml
KOH：122mg(2.18mmol)
EtOH：8ml
H2O：2ml
所得化合物具有65％的产率，且呈白色粉末形态。
所述化合物具有如下特征：
PF＝152℃
C20H29IN2O4
RMN 1H(CDCl3)：1.10(m，2H，2CH)，1.45(m，10H，3CH3，CH)，1.59(m，2H，CH2)，1.67(m，2H，2CH)，2.67(m，2H，2CHN)，2.90(m，2H，CH2)，3.85(s，3H，CH3)，4.08(m，,2H，2CHN)，4.51(s，2H，NH2)，6.25(s，1H，HAr)，8.13(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3459.4，3341.2，3219.9，2972.8，2928.5，2850.1，1672.7，1621.3，1578.9，1451.4，1415.0，1365.2，1265.5，1217.3，1164.6。
实例35
叔丁基4-[[(4-氨基-5-溴-2-甲氧基苄基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯将269ml的Et3N(1.93mmol)和414mg的4-(氨基甲基)-1-哌啶羧酸叔丁酯(1.93mmol)9加入至含有474mg叔丁基4-氨基-5-溴-2-甲氧基苯甲酸(1.93mmol)溶液的4mlDMF中。溶液置于5℃下，加入261mg的HOBT(1.93mmol)和371mg的EDCI.HCl(1.93mmol)。接下来将反应介质加入TA并放置过夜。将溶液用水稀释然后用AcOEt萃取3次。合并有机相然后用水洗涤4次。用MgSO4干燥有机相、过滤然后浓缩。在硅胶柱上纯化粗制产物(梯度洗脱：DCM比DCM/AcOEt7/3)，以得到630mg产物(rdt＝74％)。
PF＝125℃
C19H28BrN3O4RMN 1H(CDCl3)：1.17(m，2H，2CH)，1.45(m，9H，3CH3)，1.75(m，3H，3CH)，2.69(m，2H，2CHN)，3.32(m，2H，CH2N)，3.89(s，3H，CH3)，4.10(m，,2H，2CHN)，4.53(s，2H，NH2)，6.32(s，1H，HAr)，7.76(t，J＝5,6Hz，1H，NH)，8.24(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3448.2，3337.2，3206.8，2970.9，2927.7，2854.9，1689.0，1631.6，1593.5，1559.2，1491.2，1465.4，1430.2，1364.5，1247.0，1179.2，1147.3。
实例36
叔丁基4-[[(4-氨基-5-碘-2-甲氧基苄基)氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁基
根据上面描述的实例34的操作模式制备化合物35，并考虑如下配量：
4-氨基-5-碘-2-甲氧基苯甲酸：342mg(1.16mmol)
叔丁基4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯：214mg(1.16mmol)
Et3N：162μL(1.16mmol)
EDCI.HCl：223mg(1.16mmol)
HOBT：157mg(1.16mmol)
DMF：5ml
所得化合物具有80％的产率，且呈浅黄色粉末形态。
所述化合物具有如下特征：
PF＝135℃
C19H28IN3O4
RMN 1H(CDCl3)：1.18(m，2H，2CH)，1.45(m，9H，3CH3)，1.73(m，3H，3CH)，2.69(m，2H，2CHN)，3.32(m，2H，CH2N)，3.90(s，3H，CH3)，4.12(m，2H，2CHN)，4.42(s，2H，NH2)，6.28(s，1H，HAr)，7.72(t，J＝5.8Hz，1H，NH)，8.45(s，1H，HAr)。
IR(KBr，cm-1)：3408.0，3333.5，3209.0，2973.8，2927.4，2850.1，1679.3，1627.9，1586.5，1536.2，1491.2，1465.4，1425.6，1365.3，1251.7，1212.4，1171.3，1142.5。
测试根据上述本发明化合物的生物学性质以确定：
-它们对5-HT4受体的亲和性
-它们对5-HT4受体的激动剂作用效果的强度
-它们对乙酰胆碱酯酶的抑制作用(Ellman测试)
-它们与乙酰胆碱酯酶周边的相互作用(丙啶的位移测试)
-在对啮齿动物进行的模拟情景记忆(物体的性质)的物体识别测试中，它们在啮齿动物体内(物体识别测试)增加记忆痕迹消光时间段的能力。
A)对5-HT4受体的亲和性
材料和方法
纹状体组织取样和膜制品
在本章中描述的程序组来自Grossman等人的研究工作(1993)。简单地说，将动物(雄性豚鼠：300-350g，IFFA CREDO，法国)断头处死，然后在+4℃下迅速摘取脑。仔细解剖和重组纹状体区。将所有纹状体放置在50mM、pH7.4、+4℃下的10体积的HEPES缓冲液中。在+4℃下的均质处理(Ultra-Turrax、最大速度、15秒)、超速离心处理(23000g、60分钟、+4℃)后，将沉淀物重新悬浮于50mM、pH7.4、+4℃下的HEPES缓冲液中，以得到值为15mg.ml-1的组织浓度(Lowry等提供的使用牛血清白蛋白作为标准的方法得到的蛋白质剂量，1951年)。
产物竞争性研究，以研究对[3H]-GR113808的竞争性
竞争性研究之前，完成一系列饱和曲线，以确认在我们的实验条件下得到的[3H]-GR113808的药理学参数Kd、Bmax和Hill系数与出版文献一致。为此，+37℃下、30分钟期间将7.5μg/μL的膜制备样本孵育成两份(在50mM、pH7.4、+37℃下的HEPES缓冲液)，并呈现有7种渐增浓度(最终体积0.05-1.5nM，200μl)的[3H]-GR113808(Grossman等，1993年)。利用CellHarvester半自动细胞收集系统(Brandel)，通过在聚乙烯亚胺(水中的PEI 0.5％)里的预孵育带式过滤器(FP-100WHATMAN GF/B)上的孵育介质的快速过滤，终止放射性配体和蛋白质的结合；过滤之后，用50mM、pH7.4、+4℃下的HEPES缓冲液冲洗3次。在30μM血清素存在下，量化[3H]-GR113808的非特异性结合，特异性结合被估算为差值：(无血清素的结合)-(血清素存在下的结合)。
用0.1nM的[3H]-GR113808完成的竞争性研究，在有10-6或10-8M、或n浓度的Ki，配位体研究的情况下进行，普卢卡必利(prucalopride)被用作参考5-HT4激动剂。孵育后，过滤和冲洗程序与上面描述的相同。
以举例的方式，根据本发明的多种化合物与5-HT4受体的亲合性被示于表4。表4：多种化合物与5-HT4受体的亲合性，采用普卢卡必利(prucalopride)作为参考(Ki的单位为nM)。
Figure GDA0002269405670000291
Figure GDA0002269405670000301
B)5-HT4受体的激动剂特性
材料和方法
通过测量细胞内环状AMP的积累,确定根据本发明的多种化合物的5-HT4受体激动剂特性。为此，转染的稳定细胞被培育，直到融合，并在实验开始前用无血清培养基孵育4小时。接下来用无血清培养基预孵育细胞15分钟，无血清培养基中加有在CHO细胞中的5mM茶碱、10μM优降宁和1μM的GR127935化合物，以阻断5-HT1B受体的内源活性。在接下来的15分钟期间加入血清素。通过吸入介质和加入500μL冰乙醇终止反应。孵育30分钟后，真空收集并蒸发乙醇馏分。重新配制沉淀物并通过放射免疫测试(环AMP竞争性放射免疫测定，Immunotech公司，法国马赛)量化环AMP。使用QuickTTest软件实施Student测试。用激动剂相对血清素效用的百分比表达结果。5-HT4受体完全激动剂普卢卡必利被用为参考。
结果
以举例的方式，根据本发明的多种化合物对5-HT4受体的激动剂效用强度被示于表5。
表5：根据本发明的多种化合物对5-HT4受体的激动剂效用强度(％)。
化合物 激动剂效用％
5 16％
8 12％
9 22％
12 21％
普卢卡必利 100％
C)Ellman测试
材料和方法
从人体红细胞提取的胆碱酯酶(缓冲水溶液，≥500单位/mg，Sigma Aldrich公司)被稀释于pH8、0.1％Triton X-100的20mM的HEPES缓冲液中，以得到2.5单位的酶活性/ml的用滴定法测量的溶液。在含有100μL的5.5-二硫代双(2-硝基苯甲酸)(DTNB)溶液的pH7.4的磷酸盐缓冲液，被引入96孔板中，然后引入50μL待测试的DMSO中的化合物溶液和50μL酶液。5分钟的预孵育后，通过将50μL溶液注入10mM乙酰胆碱碘化物激发反应。水解乙酰胆碱，然后形成阴离子5-硫基-2-硝基苯甲酸，其为使用酶标仪(TECAN Infinite M200，法国里昂)以每分钟412nm波长，10分钟持续时间内，DTNB与通过乙酰硫代胆碱的酶水解释放的硫代胆碱相反应的产物。多奈哌齐被用作参考产物。
对于在4分钟反应后呈现显著抑制乙酰胆碱酯酶(≥50％)的化合物，用Origin软件根据抑制曲线的6个点图形化测量值IC50。
结果
以举例的方式，根据本发明的多种化合物的人类乙酰胆碱酯酶对5-HT4受体的抑制活性被示于表6。
表6：根据本发明多种化合物的人类乙酰胆碱酯酶的抑制活性，多奈哌齐被用作参考(IC50单位为nM)。
化合物 IC<sub>50</sub>(nM)
1 748
2 445
3 658
4 26
5 24
6 937
7 577
8 69
9 63
10 201
11 321
12 57
13 118
14 99
15 304
16 222
17 3730
18 8700
19 5090
20 2720
21 411
22 395
23 625
24 320
多奈哌齐 11
D)丙啶置换测试
材料和方法
在碘化丙啶键结AChE周边时产生明显的荧光现象，这可用作其与酶键结的证明。用Tecan Infinite M200酶标仪在200L溶液中，以96孔板执行荧光测量。在pH 8.0的1mMTris/HCl缓冲液，和含10-5M待测试化合物或作为参考的多奈哌齐的150mL溶液中，以25℃、15分钟时间孵育5个单位的eeAChE。荧光测量前10分钟加入50μL碘化丙啶微摩尔溶液。测得的激发波长为535nm，发射波长为595nm。各个试验至少重复3次。
结果
以举例的方式，碘化丙啶置换根据本发明多种化合物的eeAChE周边的值被示于表7。
表7：根据本发明多种化合物的eeAChE周边碘化丙啶置换(％)
化合物 丙啶置换％
5 22％
8 20％
9 22％
12 20％
14 20％
16 21％
23 22％
多奈哌齐 23％
E)测试对象识别
材料和方法
动物
测试使用有大约3个月大的NMRI品系雄性小鼠进行测试。在标准的聚碳酸酯笼(42x 29x 15cm3)中将小鼠分成15只一组，笼中的温度保持在22±2℃，湿度保持在55±10％。它们可以自由获得食物和水，且以反向周期维持(光照时间在20h00和8h00之间)，以能够在其活动阶段进行实验。
测试对象识别
测试对象识别基于啮齿类动物对新奇事物的自发偏好进行，没有执行饥饿或电电击因素。该测试能够评估啮齿类动物的情节记忆形式，在这个意义上评估动物对上下文时空关联信息的记忆能力(Dere等，2007年)。
装置由表面黑色的正方形PVC围壁形成(33x 33x 20cm，中心照明为10勒克斯)。测试分两个阶段：其中一个是熟悉阶段，能够使动物熟悉测试环境(围壁、房间、实验人员)，另一个是评估记忆性能阶段。摄像头位于设备上方，并被连接到视频跟踪系统(View
Figure GDA0002269405670000321
)。在行为测试时，实验人员不在实验室内，而是在安装视频跟踪系统的隔壁房间内。
熟悉阶段之后(第1天，在无对象的旷场上单独曝光5分钟)，第2天起执行记忆性能评估阶段，且由2个期间组成，一个为展示期，另一个为测试期。在展示期前的片刻，小鼠对仪器重新熟悉一分钟，然后将标记为A1和A2的两个相同物体安置在大约距离围壁5cm处。小鼠被背朝物体安置，面对实验者，且可自由探究装置。当小鼠对两个物体探究总时间到达30秒时停止展示期。分别测量对a1和a2两个物体的探究时间，以及达到探究标准的时间。在24小时的期间间隔后，实施测试期。使用两种物体：熟悉的物体A3(前面未呈现的A1或A2的复制品)和与物体A不同的，作为新物体的物体B。当到达小鼠30秒的总探究标准时，由实验人员停止测试期。测量达到探究标准的时间以及新物体的探究时间，新物体的探究时间以随机形式做比较(15秒)。
在测试当天使用的物体是蓝色陶瓷海豚(4cm的直径和10cm的高度)和装满沙子的透明瓶子(3x 4.5x 9cm)，共有四个复制品，每次使用后进行清洗(70％乙醇)。在地板旷场以
Figure GDA0002269405670000322
胶固定所述物体，使小鼠不能移动它们。随机确定物体的组合(瓶子/瓶子和海豚/海豚)以及新物体位置(左/右)，以避免由于物体或位置的任意倾向而带来的偏差。
以测试期期间各个物体的探究百分比来表达结果。根据Student-Newman-Keuls(SNK)多重比较检验，通过重复测量的方差分析(ANOVA)来分析数据。
化合物的施用
10到12只为一组的小鼠构成实验组。在采集期之前30分钟，溶解在生理盐水中的化合物通过腹腔注射施用(相对体重的注射体积为10ml/kg)。组成检验组(生理盐水)。
结果(图1)
以举例的方式，相对于检验组，用0.3mg/kg起的剂量的化合物9，可增强物体识别能力(图1)，达到最大功效。
图1显示了化合物9提高了物体识别测试中小鼠的记忆能力。每组N＝12。相较熟悉物体(方差分析和Newman-Keuls检验)*p<0.05。

Claims (20)

1.总式(Ⅰ)化合物：
Figure FDA0002286742830000011
其中：
X表示
氢原子，或
Hal卤原子，Hal指示氟、氯、溴或碘，或
直链或支链多卤代烷基官能团Cp(Hal)2p+1，其中p＝1、2、3或4,Hal具有与上述定义相同的含义；
Y表示
氧原子；或
硫原子；或
N-R”基，其中R”表示氢原子、–OH基，或直链或支链烷基CqH2q+1，其中
q＝1、2、3或4；
()m表示m个亚甲基基团，其中m的值为1、2或3；
()n表示n个亚甲基基团，其中n的值为0、1、2或3；
()r和()s分别表示r个和s个亚甲基基团，其中r和s的值为：r＝s＝0；或r＝s＝1；或r＝s＝2；或r＝0和s＝1；或最后r＝0和s＝2；
R表示
氢原子或
直链或支链C1-C5烷基，可含有一个或多个F原子；
R’表示
C3-C10环烷基基团，可含有一个或多个官能团R，或
4-哌啶基，
以及其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、或酸盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，在式(I)中，X表示卤原子。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，在式(I)中，Y表示氧原子。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，在式(I)中，所有参数m、n、r和s的值为1。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，在式(I)中，R表示H、CH3、CH2CH3或CH2-CH2F。
6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，在式(I)中，R’表示选自由环丙基、环丁基、环戊基、环己基和4-哌啶组成的组的基团。
7.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物，其特征在于，在式(I)中，R表示甲基且R'表示C4-C7环烷基。
8.一种式(I)的化合物，
Figure FDA0002286742830000021
其中：
X表示氯；
Y表示
N-O-Me；
()m表示m个亚甲基基团，其中m的值为1；
()n表示n个亚甲基基团，其中n的值为1；
()r和()s分别表示r个和s个亚甲基基团，其中r和s的值为：r＝s＝1；
R表示甲基；
R’表示环己基。
9.制备根据权利要求1所述化合物的方法，在式(I)中，R＝H，X、Y、m、n、r、s、和R’具有权利要求1定义的含义，其特征在于，将根据权利要求1的其中在式(I)中R表示甲基的化合物，与氯化铝在碘化钠的存在下在乙腈中反应，以得到所期望的式(I)化合物。
10.制备根据权利要求1所述化合物的方法，在式(I)中，R表示直链或支链的C1-C3烷基，可含有一个或多个氟原子，X、Y、m、n、r、s、和R’具有权利要求1定义的含义，其特征在于，将根据权利要求1的其中R＝H，X、Y、m、n、r、s、和R’具有权利要求1定义的含义的化合物，与可含有一个或多个氟原子的直链或支链C1-C3烷基卤化物或烷基甲苯磺酸酯，在碳酸钾的存在下在适当溶剂中反应。
11.制备根据权利要求8所述化合物的方法，在式(I)中，Y为N-O-Me，X、m、n、r、s、R和R’具有权利要求8定义的含义，其特征在于，将根据权利要求8的其中在式(I)中，X、m、n、r、s、R和R’具有权利要求8定义的含义，且Y＝O的化合物，与O-取代羟胺的盐，在碳酸钙的存在下在乙醇/水混合物中反应，以得到所期望的式(I)化合物。
12.药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含至少一种根据权利要求1到7所述的化合物作为主要活性成分。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有的式(I)化合物为药学上可接受的盐。
15.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物含有具乙酰胆碱酯酶抑制作用的至少一种主要活性成分，且选自如下集合：
a)1,2,3,4-四氢吖啶-9-胺，
b)(RS)-2-[(1-苄基-4-哌啶)甲基-5,6-二甲氧基-2,3-二氢茚-1-酮，
c)(S)-N-乙基-N-甲基-3-[(1-二甲基氨基)乙基]苯基氨基甲酸叔丁酯，和
d)(4aS,6R,8AS)-5,6,9,10,11,12-六氢-3-甲氧基-11-甲基-4aH-[1]苯并呋喃并[3a,3,2-ef][2]苯并氮杂-6-醇。
16.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述化合物包含至少一种选自如下组的5-HT4受体部分激动剂：
a)1-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯基)-2-[1-丁基-4-哌啶基]丙-1-酮，
b)N-(2-(4-(3-(4-氨基-5-氯-3-甲氧基苯基)-3-氧丙基)哌啶-1-基)乙基)甲磺酰胺，
所述激动剂相对由至少一种式(I)化合物构成的主要活性成分比例，在10/90和90/10之间。
17.根据权利要求12所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可被施用给哺乳动物且具有抗记忆错误的功效，可用于遗忘型损伤的神经系统疾病中。
18.根据权利要求12所述的药物组合物，其中以与分散剂、润湿剂、悬浮剂或味道增强剂相混合的形式包装主要活性成分。
19.根据权利要求12所述的药物组合物，其中以与分散剂、润湿剂、悬浮剂或甜味剂相混合的形式包装主要活性成分。
20.权利要求12至19中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗人类阿尔茨海默病的药物中的用途。
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