JP6386541B2 - プロムネシア効果を有するアセチルコリンエステラーゼ抑制化合物と５ｈｔ４セロトニン作動性受容体作動薬の調製方法並びにその構成薬剤組成 - Google Patents

プロムネシア効果を有するアセチルコリンエステラーゼ抑制化合物と５ｈｔ４セロトニン作動性受容体作動薬の調製方法並びにその構成薬剤組成 Download PDF

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Description

本発明は記憶障害を伴う神経疾患の治療において効果のある薬剤として利用される3-(ピペリジン-4-イル)-1-(4’-アミノ-フェニル)プロパン-1-オンの新型派生物に関する。
本発明によって、アセチルコリンエステラーゼの触媒作用や周辺の抑制と5-HT4タイプセロトニン受容体作動薬をミックスした化合物が活性、特に、「反アルツハイマー」活性を有することを思いがけず確認することができた。
多数の病状や故障が以下のような健忘症の症状を生じさせる可能性がある。
・中でも特に、アルツハイマー病（AD）や血管痴呆などの痴呆に関係づけられる 進行性健忘症
・頭蓋外傷性障害（長期あるいは短期のポスト外傷性障害健忘症）
・脳血管事故
・コルサコフ症候群
・大脳部腫瘍あるいは病変
・てんかんなど、再発したり、長期にわたる疾患につながるその他の原因
ADは先進国における死亡原因の4番目になっており、現状では、市販されている薬品が治療効果を上げている様子はない。これらの問題の大部分は、実は、アセチルコリンエステラーゼ（AChE）の抑制剤効果がかなり低く、大目に見ても殆どないに等しい点にある。今や、複数の作用（多標的志向型リガンド又はMTDL）のある化合物を使って、治療効果をこの対症性効果に結びつけることが必要と思われる。
実際、ADを対象とした様々なMTDLが研究されている。ところが、これらの研究成果の中でたとえAChE抑制剤や5-HT4作動薬が別々にあるいは相互に連携して特性を明らかにしたとしても、いずれも今のところ反AChE活性や5-HT4作動薬活性を一つの同一構造に深く結びついてはいない。しかし、この効果の二重性はADのMTDLの化学療法の領域で非常に将来性があるように思われる。実際、このアプローチによって、活性成分を１つだけ使って対症性効果を試し、二重性治療効果がAChEの触媒反応抑制作用によるコリン作動伝達回復に結びつく可能性を探ることができる。この治療効果の二重性は、5-HT4作動薬効果と関係して、タンパク質β-Aの前駆物質の非アミロイドジェニックの分離促進、いいかえると、神経向性タンパク質 sAPPαの生成促進の一部によるものと考えられよう。一方、この治療効果はAChEにつき最近同定された二次的働き、すなわち、β-Aタンパク質と酵素周辺サイトとの間の相互反応によるアミロイド凝集促進抑制のおかげにすることも可能であろう。
本発明は、特に、アセチルコリンエステラーゼの触媒反応と周辺の同時抑制並びに5-HT4セロトニン受容体に対する作動薬を通じて、本当の効果の発現が可能で、しかも、中でもアルツハイマー病治療の新たなチャンスにすることができる新薬の開発に関する。以降に定義されるような式（I）の化合物がこのような目的に応えることを見出した。
発明者の知見によると、以降に定義される式（I）の化合物は、今日まで決して説明されたことのない新たな生成物として本発明を構成するものである。式（I）の化合物はAChEの触媒反応と周辺の抑制と同時に受容体5-HT4の刺激をミックスした独特の作用機構を有する。中でもアルツハイマー病と闘うに相応しいこの作用機構の独創性もまた本発明に帰せられるものである。
すなわち、その第１の様態によると、本発明は以下の一般式(I)の化合物：
に関する。但し、ここで、
Xは、水素原子、又は、ハロゲン原子（Hal）であって、(Hal)はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、
Yは、酸素原子、又はNOCH 3 を表し、
()m は、値が 1, 2 又は 3のm の数のメチレン基を表し、
()n は、値が 1, 2 又は 3のn の数のメチレン基を表し、
()r および ()sは、値がr = s = 1である r およびs の数のメチレン基をそれぞれ表し、
Rは、水素原子、或いは1個又は数個のF原子を含める直鎖或いは分岐鎖のC1〜C5のアルキル基を表し、
R’は、C3〜C10のシクロアルキル基又はピペリジル基を表すときのこれらの鏡像異性体やこれらのラセミ化合物、これらの酸の塩、これらの水和物又はこれらの溶媒和生成物などである。
以降の例のように、本発明による式（I）化合物は記憶症状に、中でも特にアルツハイマー病に関して特に興味深い特性を示す。
ある実施形態によれば、式(I)内のXはハロゲン原子を表す。
別の実施形態によれば、式(I)内のYは酸素原子を表す。
別の実施形態によれば、式(I)内の係数m, n, r, nの値はすべて 1である。
別の実施形態によれば、式(I)内のRは H, CH3, CH2 CH3 または CH2- CH2Fを表す。
別の実施形態によれば、式(I)内のR’はシクロプロピル、シクロブチル、シクロぺンチル、シクロへキシル、4-ピペリジンからなる群のなかのラジカルに相当する。
別の実施形態によれば、式(I)内のR及びR’はそれぞれメチルラジカル並びにC4〜C7までのシクロアルキルラジカルを表す。
また、本発明は式（I）の化合物を調合するためのプロセスを複数備える。つまり、本発明は以下の点を特徴として、R= CH3, Y=0 及び X,m,n,r,s並びにR’が式(I)につき上記で示された語義を有する式(I)の化合物の調合第1プロセスも対象とする。
すなわち、
ａ）カルボニルジイミダゾール、次いでマロン酸エチルカリウムをテトラヒドロフラン中においてマグネシウム塩化物の存在のもとで4-アミノ-2-メトキシ安息香酸と反応させて、Xが式(I)につき示されたものと同じ語義を有する一般式(II)の化合物：
を取得し、
ｂ）こうして取得した式(II)の化合物を4-(ハロゲン化アルキル)ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレートとカリウム炭酸塩の存在するジメチルホルムアミド中で、次いで、カリウム水酸化物とエタノール/水の混合物の中で反応させることで、X, m, r及びs が式(I)につき示されたものと同一の語義を有する式の一般式(III)の化合物 :
を取得し、
ｃ）上記段階で取得した式（III）の化合物を三フッ化アセチル酸とジクロロメタン中で、次いで、アルキル又はN置換4-アルキルピペリジンのハロゲン化物と過剰なカリウム炭酸塩の存在のもとのジメチルホルムアミド中で反応させることによって、所望の式（I）の化合物の取得を可能にすることを特徴とするものである。
また、本発明は式（I）の化合物をRがメチル基を表す式においてアルミニウム塩化物とナトリウムヨウ化物の存在のもとでアセトニトリル中にて反応させることで、所望の式（I）の化合物を取得することを特徴とした、R=H, Y=O 及び X, m, n, r, s, 及び R’が式（I）につき示される語義を有する式（I）における化合物の調製第４プロセスも対象とする。
また、本発明はR = H 及び X, Y, Z, m, n, r, s, 及び R’が式（I）につき示された上述の語義を有する式（I）の化合物を、個又は複数個のフッ素原子を含める直鎖又は分岐鎖のハロゲン化物又はC1〜C3アルキルトシレートと、カリウム炭酸塩の存在のもとで、適当な溶剤中で反応させることを特徴とした、Rが1個あるいは複数個のフッ素原子を含めるX, Y, m, n, r, s, 及び R’が式（I）につき示される語義を有する直鎖又は分岐鎖のC1〜C3のアルキルラジカルを表す式における式（I）の化合物の調製第５プロセスも対象とする。
また、本発明はX, m, n 及び R’が上記で示される語義を有すると同時にY = Oである式（I）における化合物をO置換ヒドロキシルアミン塩とカルシウム炭酸塩の存在のもとでエタノール/水混合物中にて反応させて所望の式（I）の化合物を取得することを特徴とした、Yが場合によりO置換できるオキシム基であり、X, m, n 及び R’が式（I）につき示されたものと同じである式における式（I）の化合物調製第６プロセスも対象とする。
また、本発明は上記で言及された調製第１プロセスの段階a)の最後に取得される式（II）の化合物ならびにこの同じ調製プロセスの段階b)の最後に取得される式（III）の化合物も対象とする。
本発明はつまるところ活性成分として少なくとも１つの式（I）の化合物を含有することを特徴とする薬剤組成物を対象とする。
本発明の第１様相によると、ここに定義し終えたばかりの薬剤組成物は、製剤上受け入れられる賦形剤を含む。
本発明の別の様相によると、該薬剤組成物を備えた式（I）の化合物は製剤上受け入れられる1個あるいは複数個の化合物である。
本発明の別の様相によると、該薬剤組成物はアセチルコリンエステラーゼ抑制作用を有すると同時に以下のものからなる群から選択される少なくとも１つの活性成分を含む。すなわち、
a) 1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン-9-アミン
b) (RS)-2-[(1-ベンジル-4-ピペリジル)メチル-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オン
c) (S)-N-エチル-N-メチル-3-[(1-ジメチルアミノ)エチル]-フェニル カルバミン酸塩、ならびに
d) 4aS,6R,8aS)-5,6,9,10,11,12-ヘキサヒドロ-3-メトキシ-11-メチル-4aH-[1]ベンゾフロ[3a,3,2-ef] [2]ベンザゼピン-6-オル
本発明の別の様相によれば、当該薬剤組成物は以下により形成される基の中から選択される5-HT4受容体の部分作動薬を少なくとも１つを含む。すなわち、
1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-[1-ブチル-4-ピぺリジル]プロパン-1 オン、
N-(2-(4-(3-(4-アミノ-5-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-オキシプロピル)ピペリジン-1-イル)エチル)メタン スルホンアミド、
前記作動薬は少なくとも１つの式（I）の化合物により構成される活性成分に関して10/90から90/10までの割合で含有する。
本発明の別の様相によると、該薬剤組成物は哺乳動物への投与向けと同時に、健忘症障害を伴う神経疾患においても利用できる効果を有する。
本発明の別の様相によれば、該薬剤組成物はヒトの患者におけるアルツハイマー病治療において利用可能である。
本発明の別の様相によれば、該薬剤組成物は治療する哺乳動物の体重当たり1〜20 mg/kg、好ましくは2mg/kgを含む式（I）が活動的な人の日々の服用に利用される。
本発明の別の様相によれば、該薬剤組成物は1日当たり10〜1000 mgの服用量で投与され、前記式（I）の化合物が１回当たり0.2〜2mgの割合で1日当たり5回投与されるのが好ましい。
本発明の別の様相によれば、該薬剤組成物は、特に、錠剤、ゲル、マイクロカプセル、粉末、顆粒、シロップ、溶液あるいは懸濁液の形態で、経口投与されるか、又は口あるいは舌下で服用されるか、あるいは皮下、筋肉あるいは静脈内経由にて投与される。
本発明の別の様相によると、該活性成分は分散剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味料、あるいは味覚矯正剤を使い混合物形態で調整される。
本発明の別の様相によると、該薬剤組成物は水性懸濁液、塩水溶液、無菌溶液、あるいは注射可能溶液の形態で腸管外投与される。
本発明の目的をより良く理解させる同時に、非限定的な方法でこれを分かりやすく解説するために、以降において一定数の実施例について説明する。例の中で説明される異なる化合物の識別を容易にする目的で、以降に式（I）の化合物に対応した表1、式（II）の化合物に対応した表2、式（III）の化合物に対応した表3を掲げ、これらの各表に以降の原文内で与えられる各実施例に関する様々な置換剤の語義を掲げる。これらの例中に登場する番号はそれぞれ上記の表中で同番号をもつ化合物と符合する。公開している原文内に現れる数字は実施例の実施に利用される参考文献に該当する。表８はマウスに関して取得した記憶能力改善成果を与える。
欧州特許第１３８６６０７号明細書
Eustache, F., Desgranges, B. 記憶の神経心理学の概念とモデル(2003年)。In Meulemans, T., Desgranges, B., Adam, S., Eustache, F. (eds.) 記憶混乱の評価と受けとめマルセイユ：Solal社 Mingaud F., Mormede C., Etchamendy N., Mons N., Niedergang B., Wietrzych M., Pallet V., Jaffard R., Krezel W., Higueret P., Marighetto A., 2008年 J. Neurosci.28, p279〜291 Levallet G, Hotte M, Boulouard M, Dauphin F (2009年) 精神薬理学 (Berl社)。202:p125〜139 Moser, P.C., Bergis, O.E., Jegham, S., Lochead, A., Duconseille, E., Terranova, J.P.J Pharmaco Exp Ther 2002年 ; 302 ; 302 :p7〜741 Birks, J. Cochrane Database Syst.改訂2006版, CD005593。 Lezoualc’h, F. Exp.Neurol.（NEUROLOGY JOURNALS ）2007年, 205, p325〜329. Holzgrabe, U.; Kapkova, P.; Alptuzun, V.; Scheiber, J.; Kugelmann, E. Expert Opin.Ther.Targets 2007年, 11, p161〜179. Clark, R. D.; Eglen, R.; Jahangir, A.; Miller, A. B. Clark, R. D.; Eglen, R.; Jahangir, A.; Miller, A. B. ; Gardner, J. O. PCT Int.App（出願）1994年, WO9427965 Sonda, S. Sonda, S. ; Kawahara, T. ; Murozono, T. ; Sato, N. ; Asano, K.; Haga, K. Bioorg.Med. Chem.20年, 11(19), p4225〜4234 Yang, W. Yang, W. ; Ruan, Z.; Wang, Y.; Van Kirk, K.; Ma, Z.; Arey, B. J.; Cooper, C. B.; Seethala, R.; Feyen, J. H. M Dickson Jr, J. K. J. Med. Chem.2009年, 52 (4), p1204〜1208
1-(4-アミノ-2-メトキシフェニル-3-[1-ブチル-4-ピペリジル]プロパン-1-オン
DCM1 ml中の4-[3-(4-アミノ-2-メトキシ)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級-ブチルカルボキシレート(0.51mmol)溶液184mgにTFA1mlを添加する。反応性培地を室温にて15分間攪拌してから減圧下の回転蒸発器により濃縮する。残留物を飽和NaHCO3内に戻してから、AcOEtに３回分離する。有機相は１つにまとめてから飽和塩水を使って洗浄する。そのあとで該有機相は乾燥させて濃縮し、脱保護生成物42mgを取得する。これをK2CO3(0.21mmol)28mg及びイオドブタン20μＬ(0.18 mmol)を添加したDMF3ml中で可溶性にしながらアルキル化反応に直接的に関与させる。新たな反応性培地を110°Cにて２時間放置する。AcOEt中で希釈した後、該混合物を飽和塩水にて４回洗浄してMgSO4 上で乾燥させて濃縮する。取得した残留物は柱状シリカゲル上で純化させる。(DCM/AcOEt 10/0から0/10にしたあと MeOH 5%)取得生成物の獲得収量は22%である。
C19H30N2O2
MP（融点） = 80°C
NMR 1H (CDCl3) ) :.89 (t, J = 7.3Hz, 3H, CH3), 1.27 (m, 5H, 3 CH, CH2 BUT), 1.45 (m, 2H, CH2 BUT), 1.56 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.85 (m, 2H, 2 CHN), 2.27 (m, 2H, CH2N), 2.90 (m, 4H, CH2, 2 CHN), 3.83 (s, 3H, CH3), 4.03 (s, 2H, NH2), 6.13 (d, J = 2.0Hz, 1H, HAr), 6.24 (dd, J = 8.7Hz, J = 2.0Hz, 1H, HAr), 7.69 (d, J = 8.7Hz, 1H, HAr,).
IR (KBr, cm-1) : 3438.2, 3255.4, 3228.4, 2952.1, 2926.8, 2932.8, 2856.9, 1726.5, 1640.7, 1594.1, 1468.1, 1434.3, 1272.4, 1259.8, 1212.6, 1177.1, 1030.2.
1-(4-アミノ-5-ブロモ-2-メトキシフェニル-3-[1-ブチル-4-ピペリジル]プロパン-1-オン
化合物3は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例1の実施形態に従って調製される。すなわち、
4-[3-(4-アミノ-5-ブロモ-2-メトキシ)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート:90 mg (0.19 mmol)
トリフルオロ酢酸 :1 ml
DCM DCM :1
イオドブタン :26 μL (0.23 mmol)
K2CO3 :34 mg (0.25 mmol)
DMF DMF :4
予想される取得化合物の収量は50%で、その外観は淡黄色粉末の形態を呈する。
これは以下の特性を有する。
C19H29BrN2O2
MP = 205°C
NMR 1H (CDCl3) ) : 0.91 (t, J = 7.3Hz, 3H, 3), 1.29 (m, 5H, 3 CH, CH2 BUT), 1.48 (m, 2H, CH2 BUT), 1.58 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.89 (m, 2H, 2 CHN), 2.31 (m, 2H, CH2N), 2.91 (m, 4H, CH2, 2 CHN), 3.84 (s, 3H, CH3), 4.55 (s, 2H, NH2), 6.27 (s, 1H, HAr), 7.93 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3436.2, 3255.8, 3156.4, 2961.4, 2932.8, 2873.5, 2633.0, 2516.0, 1725.7, 1655.3, 1619.3, 1584.6, 1461.4, 1417.0, 1300.1, 1253.4, 1216.2, 1179.2, 1044.2.
1-(4-アミノ-5-イオド-2-メトキシフェニル-3-[1-ブチル-4-ピペリジル]プロパン-1-オン
化合物4は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例1の実施形態に従って調製される。すなわち、
4-[3-(4-アミノ-5-イオド-2-メトキシ)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート:124 mg (0.25 mmol)
トリフルオロ酢酸 :1 ml
DCM DCM :1
イオドブタン :28 μL (0.25 mmol)
K2CO3 :37 mg (0.27 mmol)
DMF DMF :4
予想される取得化合物の収量は45%で、その外観は淡黄色粉末の形態を呈する。
これは以下の特性を有する。
C19H29IN2O2
MP = 130°C
NMR 1H (CDCl3) ) : 0.91 (t, J = 7.8Hz, 3H, 3), 1.27 (m, 5H, 3 CH, CH2 BUT), 1.47 (m, 2H, CH2 BUT), 1.59 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.87 (m, 2H, 2 CHN), 2.29 (m, 2H, CH2N), 2.91 (m, 4H, CH2, 2 CHN), 3.84 (s, 3H, CH3), 4.49 (s, 2H, NH2), 6.25 (s, 1H, HAr), 8.11 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1): 3453.8, 3342.7, 3209.3, 2952.1, 2927.6, 2860.0, 1621.7, 1577.9, 1468.1, 1450.2, 1412.1, 1262.9, 1216.4, 1177.1, 1040.6.
1-(4-アミノ-2-メトキシフェニル-3-[1-(シクロへキシルメチル)-4-ピペリジル]プロパン-1-オン
化合物1は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例1の実施形態に従って調製される。すなわち、
4-[3-(4-アミノ-2-メトキシ)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級-ブチルカルボキシレート:310 mg (0.86 mmol)
トリフルオロ酢酸 :2 ml
DCM DCM :2
(イオドメチル)シクロヘキサン :87 μL (0.63 mmol)
K2CO3 :102 mg (0.74 mmol)
DMF DMF :5
該予想取得化合物の収量は39%でその外観は黄色粉末の形態を呈する。
これは以下の特性を有する。
MP = 90°C
C22H34N2O2
NMR 1H (CDCl3) ) : 0.87 (m, 2H, 2 CH), 1.18 (m, 6H, 6 CH), 1.47 (m, 1H, CH), 1.64 (m, 7H, 5 CH, 2), 1.75 (m, 2H, 2 CH), 1.81 (m, 2H, 2 CHN), 2.08 (d, J = 7.1Hz, 2H, CH2N), 2.85 (m, 2H, 2 CHN), 2.90 (m, 2H, CH2), 3.82 (s, 3H, CH3), 4.09 (s, 2H, NH2), 6.16 (d, J = 2.0Hz, 1H, HAr), 6.25 (dd, J = 8.5Hz, J = 2.0Hz, 1H, HAr), 7.70 (d, J = 8.5Hz, 1H, HAr,).
IR (KBr, cm-1) : 3447.7, 3366.5, 3245.1, 2922.8, 2847.0, 2809.3, 2770.5, 1590.7, 1601.8, 1508.7, 468.1, 1448.3, 1429.4, 1347.3, 1310;9, 1272.3, 1257.2, 1218.0, 1206.9, 1134.0, 1122.8, 1031.4, 823.1.
1-(4-アミノ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル-3-[1-(シクロへキシルメチル)-4-ピペリジル]プロパン-1-オン
DCM1 ml 中の4-[3-(4-アミノ-5-フルオロ-2-メトキシ)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級-ブチルカルボキシレート(0.19 mmol)溶液72 mgに TFA 1 mlを添加する。反応性培地を室温にて15分間攪拌してから減圧下の回転蒸発器により濃縮する。残留物を3 mlのDMF中で希釈し、これに262 mgのK2CO3 (1.89 mmol) ならびにイオドメチルシクロヘキサン (0.25 mmol35 μL）を添加する。新たな反応性培地を110°Cにて3時間放置する。AcOEt中で希釈した後、該混合物を飽和塩水にて４回洗浄してMgSO4 上で乾燥させて濃縮する。取得残留物を柱状シリカゲル上で純化する（勾配溶離：DCM/AcOEt 10/0 から 0/10までのあと DCM + 2% Et3N)。予想取得生成物の収量は56%である。
外観：濃黄色
MP = 97 °C
C22H33FN2O2
NMR 1H (CDCl3) ) : 06 (m, 2H, 2 CH), 1.20 (m, 6H, 6 CH), 1.48 (m, 1H, CH), 1.64 (m, 7H, 5 CH, CH2), 1.74 (m, 2H, 2 CH), 1.82 (m, 2H, 2 CHN), 2.08 (d, J = 7.1Hz, 2H, CH2N), 2.85 (m, 2H, 2 CHN), 2.91 (m, 2H, CH2), 3.84 (s, 3H, CH3), 4.14 (s, 2H, NH2), 6.27 (d, JH-F = 7.1Hz, 1H, HAr), 7.55 (d, JH-F = 12.2Hz, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3352.5, 3220.5, 2921.4, 2849.5, 2801.2, 2768.3, 1626.5, 1601.8, 1520.8, 1467.2, 1449.7, 1428.3, 1357.0, 1310;9, 1250.5, 1207.2, 1171.0, 1148.3, 1028.9, 823.8.
1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル-3-[1-(シクロプロピルメチル)-4-ピペリジル]プロパン-1-オン
化合物6は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例5の実施形態に従って調製される。すなわち、
4-[3-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級-ブチルカルボキシレート: 159 mg (0.40 mmol)
トリフルオロ酢酸 :2 ml
DCM DCM :2
(イオドメチル)シクロプロパン:43 mg (0.48 mmol)
K2CO3 :553 mg (4.00 mmol)
DMF DMF :4
該予想取得化合物の収量は39%でその外観は黄色粉末の形態を呈する。
MP = 162 °C
C19H27ClN2O2
NMR 1H (CD3OD) OD) : 0.18 (m, 2H), 0.58 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 1.34 (m, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 3.15 (m,H), 3.89 (s, 3H, CH3), 6.31 (s, 1H, HAr), 7.51 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3466.5, 3349.8, 2923.7, 2849.4, 2804.8, 2779.7, 1644.0, 1621.5, 1586.4, 1500.8, 1465.2, 1419.9, 1376.9, 1313;2, 1252.0, 1215.3, 1177.9, 1118.6, 825.7.
1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[1-(シクロブチルメチル)-4-ピぺリジル]プロパン-1-オン
化合物7は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例5の実施形態に従って調製される。すなわち、
4-[3-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級-ブチルカルボキシレート:159 mg (0.40 mmol)
トリフルオロ酢酸 :2 ml
DCM DCM :2
(イオドメチル)シクロブタン :34 μL (0.30 mmol)
K2CO3 :45 mg (4.00 mmol)
DMF DMF :4
該予想取得化合物の収量は45%でその外観は黄色粉末の形態を呈する。
MP = 143 °C
C20H29ClN2O2
NMR 1H (CDCl3) ) : 1.25 (m, 3H, 3 CH), 1.57 (m, 2H, 2), 1.78 (m, 8H, 4 CHBUT, 2 CH, 2 CHN), 2.06 (m, 2H, 2 CHBUT), 2.37 (d, J = 6.6Hz, 2H, CH2N), 2.54 (m, 1H, CHBUT), 2.83 (m, 2H, 2 CHN), 2.90 (m, 2H, CH2), 3.85 (s, 3H, CH3), 4.42 (s, 2H, NH2), 6.25 (s, 1H, HAr), 7.78 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3484.7, 3226.9, 2923.5, 2852.3, 2804.8, 2763.1, 1642.3, 1623.5, 1574.6, 1453.8, 1420.7, 1397.2, 1306.3, 1257.4, 1214.1, 1175.4, 1011.2, 830.4.
1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[1-(シクロペンチルメチル)-4-ピぺリジル]プロパン-1-オン
化合物8は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例1の実施形態に従って調製される。すなわち、
4-[3-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級-ブチルカルボキシレート:134 mg (0.34 mmol)
トリフルオロ酢酸 :2 ml
DCM DCM :2
(イオドメチル)シクロペンタン :57 mg (0.27 mmol)
K2CO3 :41 mg (0.29 mmol)
DMF DMF :3
該予想取得化合物の収量は35%でその外観は黄色粉末の形態を呈する。
MP = 142 °C
C21H31ClN2O2
NMR 1H (CDCl3) ) : 1.21 (m, 5H, 2 PENT, 3 CH), 1.50 (m, 2H, 2 CHPENT), 1.60 (m, 6H, 2 CHPENT, CH2, 2 CH), 1.76 (m, 2H, 2 CHPENT), 1.86 (m, 2H, 2 CHN), 2.05 (m, 1H, CHPENT), 2.24 (d, J = 7.1Hz, 2H, CH2N), 2.90 (m, 4H, CH2, 2 CHN), 3.85 (s, 3H, CH3), 4.44 (s, 2H, NH2), 6.26 (s, 1H, HAr), 7.79 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3485.6, 3332.1, 2936.2, 2923.8, 2860.0, 2799.7, 2768.0, 1643.8, 1622.7, 1599.5, 1574.2, 1453.4, 1421.6, 1310.5, 1266.0, 1214.2, 1175.8, 1018.4, 831.0.
1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[1-(シクロへキシルメチル)-4-ピぺリジル]プロパン-1-オン
化合物9は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例1の実施形態に従って調製される。すなわち、
4-[3-(4-アミノ-2-メトキシ)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級-ブチルカルボキシレート:953 mg (2.41 mmol)
三フッ化アセチル酸2 ml
DCM DCM :2
(ブロモメチル)シクロヘキサン :262 μL (1.88 mmol)
K2CO3 :281 mg (2.03 mmol)
DMF DMF :4
予想取得化合物の収量は44%でその外観は淡黄色固体の形態を呈する。
これは以下の特性を有する。
MP = 154°C
C22H33ClN2O2
NMR 1H (CDCl3) ) : 0.85 (m, 2H, 2 CH), 1.20 (m, 6H, 6 CH), 1.47 (m, 1H, CH), 1.68 (m, 11H, 7 CH, 2 CHN, 2), 2.08 (d, J = 6.8Hz, 2H, CH2N), 2.84 (m, 2H, 2 CHN), 2.89 (m, 2H, CH2), 3.85 (s, 3H, CH3), 4.44 (s, 2H, NH2), 6.26 (s, 1H, HAr), 7.79 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3484.8, 3229.8, 2920.7, 2850.0, 2803.0, 2768.0, 1640.7, 1623.0, 1575.0, 1452.8, 1420.9, 1313.8, 1255.6, 1214.3, 1177.2, 1012.7, 831.0.
1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[1-(シクロへキシルメチル)-4-ピぺリジル]-2-メチルプロパン-1-オン
化合物10は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例5の実施形態に従って調製される。すなわち、
4-[3-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ)-2-メチル-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート :50 mg (0.12 mmol)
トリフルオロ酢酸 :500 μL
DCM DCM :2
(ブロモメチル)シクロヘキサン :20 μL (0.15 mmol)
K2CO3 :168 mg (1.22 mmol)
DMF DMF :1
予想取得化合物の収量は42%でその外観は黄色の油脂形態を呈する。
C23H35ClN2O2
NMR 1H (CDCl3) ) : 0.86 (m, 2H, 2 CH), 1.05 (d, J = 6.8Hz, 3H, 3), 1.19 (m, 6H, 6 CH), 1.49 (m, 1H, CH), 1.60 (m, 7H, 5 CH, CH2), 1.73 (m, 2H, 2 CH), 1.86 (m, 2H, 2 CHN), 2.15 (d, J = 6.6Hz, 2H, CH2N), 2.85 (m, 2H, 2 CHN), 3.57 (qd, J = 6.8Hz, 1H, CH), 3.81 (s, 3H, CH3), 4.42 (s, 2H, NH2), 6.24 (s, 1H, HAr), 7.67 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3477.5, 3351.5, 2922.4, 2851.8, 2801.6, 2766.2, 1650.4, 1621.4, 1590.8, 1464.5, 1450.3, 1417.3, 1305.1, 1255.8, 1214.8, 1178.2, 1007.6.
1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[1-[(2-メチルシクロへキシル)メチル]-4-ピぺリジル] プロパン-1-オン
化合物11は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例5の実施形態に従って調製される。すなわち、
4-[3-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級-ブチルカルボキシレート:175 mg (0.44 mmol)
トリフルオロ酢酸 :1.5 ml
DCM DCM :3
(イオドメチル)-2-メチルシクロヘキサン :127 mg (0.53 mmol)
K2CO3 :610 mg (4.42 mmol)
DMF DMF :4
予想取得化合物の収量は45%でその外観は黄色固体形態を呈する。
MP = 111 °C
C23H35ClN2O2
NMR 1H (CDCl3) ) : 0.83 (d, J = 7.1Hz, 3H, 3), 1.28 (m, 7H, 7 CH), 1.60 (m, 8H, 6 CH, CH2), 1.66 (m, 2H, 2 CH), 1.86 (m, 2H, 2 CHN), 2.13 (d, J = 6.8Hz, 2H, CH2N), 2.89 (m, 4H, CH2, 2 CHN), 3.84 (s, 3H, CH3), 4.49 (s, 2H, NH2), 6.27 (s, 1H, HAr), 7.78 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1): 3482.4, 3336.7, 3209.3, 2921.4, 2850.5, 2803.8, 2771.2, 1640.7, 1618.5, 1585.3, 1466.1, 1453.4, 1421.6, 1310.5, 1253.4, 1215.0, 1180.3, 1018.4.
1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[1-(シクロへプチルlメチル)-4-ピぺリジル]プロパン-1-オン
化合物12は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例5の実施形態に従って調製される。すなわち、
4-[3-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級-ブチルカルボキシレート:152 mg (0.38 mmol)
トリフルオロ酢酸 :1 ml
DCM DCM :2
(イオドメチル)シクロへプタン :110 mg (0.46 mmol)
K2CO3 :535 mg (3.84 mmol)
DMF DMF :4
予想取得化合物の収量は42%でその外観は黄色固体形態を呈する。
MP = 148 °C
C23H35ClN2O2
NMR 1H (CDCl3) ) : 1.12 (m, 2H, 2 CH), 1.50 (m, 18H, 2, 16 CH), 1.95 (m, 2H, 2 CHN), 2.15 (m, 2H, CH2N), 2.89 (m, 4H, CH2, 2 CHN), 3.85 (s, 3H, CH3), 4.49 (s, 2H, NH2), 6.27 (s, 1H, HAr), 7.78 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3481.0, 3247.7, 2919.6, 2850.2, 2800.8, 2768.1, 1637.6, 1621.7, 1582.3, 1453.6, 1419.5, 1307.1, 1252.8, 1214.4, 1176.1, 1012.6.
1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[1-[(ピペリジン-4-イル)メチル]-4-ピぺリジル] プロパン-1-オンジクロロハイドレート
化合物13につながる中間体は次の数量を考慮しながら上記で説明される実施例1の実施形態に従って調製される。
4-[3-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級-ブチルカルボキシレート:212 mg (0.53 mmol)
トリフルオロ酢酸 :1 ml
DCM DCM :2
4-(イオドメチル)ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート:124 mg (0.38 mmol)
K2CO3 :62 mg (0.45 mmol)
DMF DMF :4
この予想取得中間体の収量は24%でその外観は油脂形態を呈する。
そのあと、この中間体（0.09 mmol）40 mgを濃縮したHCl 300 mlを添加したEtOH 5 ml中で溶解する。室温にて3時間攪拌した後、回転蒸発器を用いてこの溶液を濃縮する。トルエンが添加されて微量の残水と共に共沸混合物をつくる。そのあと、乾燥した取得残留物はエチルエーテル内に戻してからフィルターにかける。予想される獲得生成物30 mgの収量は80%である。
MP >260 °C
C21H34Cl3N3O2
NMR 1H (DMSO-d6) H (DMSO-d6) : 1.38 (m, 2H, 2 CH), 1.46 (m, 3H, CH, 2), 1.63 (m, 2H, 2 CH), 1.76 (m, 2H, 2 CH), 1.96 (m, 2H, 2 CH), 2.11 (m, 1H, CH), 2.81 (m, 6H, 4 CHN, CH2), 2.91 (m, 2H, CH2N), 3.22 (m, 2H, 2 CHN), 3.45 (m, 2H, 2 CHN), 3.79 (s, 3H, CH3), 6.46 (s, 1H, HAr), 7.53 (s, 1H, HAr), 9.03 (m, 2H, 2 NH), 10.2 (m, 1H, NH).
IR (KBr, cm-1): 3390.0, 3295.6, 3194.0, 2938.4, 2731.7, 1660.0, 1625.1, 1592.8, 1464.5, 1449.1, 1417.2, 1316.4, 1262.8, 1249.0, 1212.0, 1180.4.
1-(4-アミノ-5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-[1-(シクロへキシルメチル)-4-ピぺリジル]プロパン-1-オン
化合物14は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例1の実施形態に従って調製される。すなわち、
4-[3-(4-アミノ-5-ブロモ-2-メトキシ)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート :65 mg (0.19 mmol)
トリフルオロ酢酸 :1 ml
DCM DCM :1
(ブロモメチル)シクロヘキサン :32 μL (0.23 mmol)
K2CO3 :34 mg (0.25 mmol)
DMF DMF :4
予想される取得化合物の収量は60%で、その外観は淡黄色粉末の形態を呈する。
MP = 148 °C
C22H33BrN2O2
NMR 1H (CDCl3) ) : 0.87 (m, 2H, 2 CH), 1.20 (m, 6H, 6 CH), 1.48 (m, 1H, CH), 1.60 (m, 7H, 5 CH, 2), 1.74 (m, 2H, 2 CH), 1.81 (m, 2H, 2 CHN), 2.09 (d, J = 6.8Hz, 2H, CH2N), 2.87 (m, 4H, 2 CHN, CH2), 3.84 (s, 3H, CH3), 4.51 (s, 2H, NH2), 6.26 (s, 1H, HAr), 7.93 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1): 3471.6, 3224.0, 2920.9, 2851.8, 2801.6, 2766.2, 1634.4, 1621.5, 1580.7, 1449.7, 1417.3, 1302;3, 1260.8, 1216.5, 1178.2, 1042.4.
1-(4-アミノ-5-イオド-2-メトキシフェニル)-3-[1-(シクロへキシルメチル)-4-ピぺリジル]プロパン-1-オン
化合物15は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例1の実施形態に従って調製される。すなわち、
4-[3-(4-アミノ-5-イオド-2-メトキシ)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート :110 mg (0.23 mmol)
トリフルオロ酢酸 :2 ml
DCM DCM :2
(ブロモメチル)シクロヘキサン :36 μL (0.26 mmol)
K2CO3 :33 mg (0.24 mmol)
DMF DMF :2
該予想取得化合物の収量は42%でその外観は黄色粉末の形態を呈する。
これは以下の特性を有する。
MP = 178 〜180 °C
C22H33IN2O2
NMR 1H (CDCl3) ) : 0.85 (m, 2H, 2 CH), 1.20 (m, 6H, 6 CH), 1.47 (m, 1H, CH), 1.69 (m, 11H, 7 CH, 2 CHN, 1 2), 2.07 (d, J = 7.1Hz, 2H, CH2N), 2.84 (m, 2H, 2 CHN), 2.88 (m, 2H, CH2), 3.84 (s, 3H, CH3), 4.49 (s, 2H, NH2), 6.25 (s, 1H, HAr), 8.11 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1): 3323.7, 3212.5, 2919.4, 2847.4, 2799.7, 2768.1, 1634.4, 1624.9, 1574.7, 1448.8, 1412.1, 1262.9, 1215.3, 1177.1, 1040.6, 834.2.
1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[1-(シクロへキシルエチル)-4-ピぺリジル]プロパン-1-オン
化合物16は上記で説明された実施例5の実施形態に従って以下の数量を考慮しながら調製される。
4-[3-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級-ブチルカルボキシレート:145 mg (0.37 mmol)
トリフルオロ酢酸 :2 ml
DCM DCM :2
(イオドエチル)シクロヘキサン :140 mg (0.44 mmol)
K2CO3 :506 mg (3.66 mmol)
DMF DMF :5
該予想取得化合物の収量は40%でその外観は黄色粉末の形態を呈する。
これは以下の特性を有する。
MP = 170 °C
C23H35ClN2O2
NMR 1H (CDCl3) ) : 0.90 (m, 2H, 2 CH), 1.20 (m, 7H, 7 CH), 1.36 (m, 2H, 2), 1.61 (m, 9H, 7 CH, CH2), 1.83 (m, 2H, 2 CHN), 2.28 (m, 2H, CH2N), 2.89 (m, 4H, 2 CHN, CH2), 3.82 (s, 3H, CH3), 4.42 (s, 2H, NH2), 6.23 (s, 1H, HAr), 7.76 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1): 3480.5, 2921.3, 2851.8, 1639.6, 1624.0, 1575.6, 1453.0, 1420.3, 1383.6, 1306.2, 1256.9, 1213.7, 1174.9, 1022.2, 830.2.
4-アミノ-5-クロロ-N-[[1-(シクロへキシルメチル)-4-ピぺリジル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
化合物17は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例5の実施形態に従って調製される。すなわち、
4-[[(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート :
66 mg (0.17 mmol)
トリフルオロ酢酸 :1 ml
DCM DCM :2
(ブロモメチル)シクロヘキサン :39 mg (0.22 mmol)
K2CO3 :232 mg (1.68 mmol)
DMF DMF :3
該予想取得化合物の収量は38%でその外観は白色固体の形態を呈する。
これは以下の特性を有する。
MP = 154 〜155 °C
C21H32ClN3O2
NMR 1H (CDCl3) ) : 0.90 (m, 2H, 2 CH), 1.16 (m, 4H, 4 CH), 1.34 (m, 2H, 2 CH), 1.47 (m, 1H, CH), 1.68 (m, 7H, 7 CH), 1.88 (m, 2H, 2 CHN), 2.11 (d, J = 1Hz, 2H, CH2N), 2.89 (m, 2H, 2 CHN), 3.29 (m, 2H, CH2N), 3.88 (s, 3H, CH3), 4.35 (s, 2H, NH2), 6.27 (s, 1H, HAr), 7.73 (t, J = 5.2Hz, 1H, NH), 8.03 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3399.9, 2925.1, 2853.7, 1621.7, 1593.0, 1536.1, 1497.9, 1453.4, 1418.5, 1313.7, 1256.5, 1212.0, 1145.4, 989.8, 729.5.
4-アミノ-5-ブロモ-N-[[1-(シクロへキシルメチル)-4-ピぺリジル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
化合物18は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例1の実施形態に従って調製される。すなわち、
4-[[(4-アミノ-5-ブロモ-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート :250 mg (0.56 mmol)
トリフルオロ酢酸 :4 ml
DCM DCM :4
(ブロモメチル)シクロヘキサン :68 μL (0.72 mmol)
K2CO3 :92 mg (0.66 mmol)
DMF DMF :6
MP = 162 °C
C21H32BrN3O2
NMR 1H (CD3OD) OD) : 0.93 (m, 2H), 1.23 (m, 5H), 1.41 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.70 (m, 8H), 2.21 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.90 (s, 3H, 3), 6.27 (s, 1H, HAr), 7.94 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3450.5, 3406.0, 3319.5, 3195.6, 2918.3, 2847.5, 2763.4, 2417.3, 1634.8, 1593.8, 1543.1, 1496.2, 1463.1, 1448.0, 1309;8, 1255.6, 1210.2, 1179.1, 1134.8, 1041.2, 979.1, 838.9.
4-アミノ-5-イオド-N-[[1-(シクロへキシルメチル)-4-ピぺリジル]メチル]-2-メトキシベンズアミド
化合物19は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例5の実施形態に従って調製される。すなわち、
4-[[(4-アミノ-5-イオド-2-メトキシ-ベンゾイル)アミノ]メチル]ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート :138 mg (0.28 mmol)
トリフルオロ酢酸 :1 ml
DCM DCM :2
(ブロモメチル)シクロヘキサン :60 mg (0.34 mmol)
K2CO3 :390 mg (2.82 mmol)
DMF DMF :3
該予想取得化合物の収量は40%でその外観は黄色粉末の形態を呈する。
これは以下の特性を有する。
MP = 174 °C
C21H32IN3O2
NMR 1H (CDCl3) ) : 0.85 (m, 2H, 2 CH), 1.20 (m, 4H, 4 CH), 1.34 (m, 2H, 2 CH), 1.47 (m, 1H, CH), 1.67 (m, 7H, 7 CH), 1.86 (m, 2H, 2 CHN), 2.1(d, J = 7.1Hz, 2H, CH2N), 2.88 (m, 2H, 2 CHN), 3.31 (m, 2H, CH2N), 3.90 (s, 3H, CH3), 4.40 (s, 2H, NH2), 6.27 (s, 1H, HAr), 7.69 (t, J = 4.8Hz, 1H, NH), 8.45 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3451.5, 3407.6, 3313.5, 3196.4, 2916.7, 2845.4, 2792.0, 1636.2, 1582.8, 1551.4, 1490.2, 1446.1, 1408.6, 1302.1, 1267.0, 1211.3, 1182.3, 1143.0, 1043.1, 977.6, 836.4.
[1-(シクロへキシルメチル)-4-ピぺリジル]メチル 4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸塩
N2のもと、希釈されたばかりのTHF3 ml中の4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸101 mgの懸濁液（0.50 mmol）にCDI、89 mg（0.55 mmol）を添加する。この反応性培地を室温で24時間攪拌した後、(シクロへキシルメチル)ピペリジン-4-イル)メタノールの溶液106 mg（0.50 mmol）を希釈されたばかりのTHF 2 ml中で、さらにそのあとNaH 21 mg（0.55 mmol）中で攪拌する。週末の間、室温にて攪拌の後、このTHFを蒸発させる。取得残留物をAcOEt内に戻して、水で洗浄してからMgSO4上で乾燥させる。濃縮後、反応後生成物を柱状シリカゲル上で純化する（勾配溶離）。AcOEt（100%）のDCM100%の予想獲得生成物の収量は31%である。
様態：クリーム状白色固体
MP = 129 °C
C21H31ClN2O3
NMR 1H (CDCl3) ) : 0.86 (m, 2H, 2 CH), 1.19 (m, 4H, 4 C, 1.39 (m, 2H, 2 CH), 1.48 (m, 1H, CH), 1.69 (m, 7H, 7 CH), 1.86 (m, 2H, 2 CHN), 2.10 (d, J = 7.1Hz, 2H, CH2N), 2.88 (m, 2H, 2 CHN), 3.84 (s, 3H, CH3), 4.08 (d, J = 6.0Hz, 2H, CH2O), 4.45 (s, 2H, NH2), 6.29 (s, 1H, HAr), 7.81 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3472.9, 3329.8, 2919.7, 2850.5, 1694.9, 1621.3, 1600.1, 1449.3, 1316.9, 1275.6, 1234.3, 1109.2, 1072.4, 1053.3, 983.4.
1-(4-アミノ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[1-(シクロへキシルメチル)-4-ピぺリジル]プロパン-1-オン
CH3CN、10 ml中の140 mgの 1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[1-(シクロへキシルメチル)-4-ピぺリジル]プロパン-1-オン (実施例6, 0.36 mmol) 溶液にAlCl3 (0.54 mmol)72 mg及びNaI (0.54 mmol)81 mgを添加する。次に、この反応性培地を4時間にわたり還流させる。DCMにより希釈後、有機相を水で、さらにそのあと飽和NaHCO3で洗浄する。MgSO4上での乾燥、濾過および濃縮のあと、残留物をシリカゲル上にて純化する（勾配溶離）：109 mgの1-(4-アミノ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[1-(シクロへキシルメチル)-4-ピぺリジル]プロパン-1-オンを獲得するためのDCMから DCM/MeOH (9/1))までの収量は81%である。
様態：淡黄色固体
MP = 124 °C
C21H31ClN2O2
NMR 1H (CDCl3) ) : 0.86 , 2H, 2 CH), 1.22 (m, 6H, 6 CH), 1.48 (m, 1H, CH), 1.71 (m, 9H, 7 CH, CH2), 1.85 (m, 2H, 2 CHN), 2.10 (d, J = 6.8Hz, 2H, CH2N), 2.85 (m, 4H, CH2, 2 CHN), 4.65 (s, 2H, NH2), 6.23 (s, 1H, HAr), 7.61 (s, 1H, HAr), 12.72 (s, 1H, OH).
IR (KBr, cm-1) : 3471.8, 3368.2, 2920.9, 2849.0, 2800.3, 2766.4, 1636.8, 1521.4, 1505.8, 1448.7, 1424.0, 1379.3, 1352.3, 1320.5, 1270.7, 1230.6, 1212.4, 1112.0, 812.5.
1-(4-アミノ-5-クロロ-2-エトキシフェニル)-3-[1-(シクロへキシルメチル)-4-ピぺリジル]プロパン-1-オン
DMF2 ml中の37 mgの1-(4-アミノ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[1-(シクロｆへキシルメチル)-4-ピぺリジル]プロパン-1-オン (0.10 mmol) 溶液にK2CO3 (0.20 mmol) 27 mgとイオドエタン（0.10 mmol）8.5 μLを添加する。この反応性培地を110°Cにて2時間半攪拌する。そのあと、該溶液をAcOEtに希釈してから飽和NaCl 溶液を使って４回洗浄する。その後、有機相はMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮させる。そのあと獲得残留物はシリカゲル上で浄化して、（調製：DCM + 2% Et3N ; 溶離 :DCM（9/1））白色固体形態での予想生成物（収量 = 84%）33 mgを獲得する。
MP = 147°C
C23H35ClN2O2
NMR 1H (CDCl3) ) : 0.81 (m, 2H, 2 CH), 1.20 (m, 6H, 6 CH), 1.44 (t, J = 7.1H 3H, CH3), 1.47 (m, 1H, CH), 1.68 (m, 11H, 7 CH, 2 CHN, CH2), 2.05 (d, J = 6.8Hz, 2H, CH2N), 2.82 (m, 2H, 2 CHN), 2.92 (t, J = 6.8Hz, 2H, CH2), 4.03 (qd, J = 7.1Hz, 2H, CH2O),4.39 (s, 2H, NH2), 6.21 (s, 1H, HAr), 7.76 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3441.1, 3214.2, 2926.3, 2853.7, 1651.8, 1621.7, 1586.1, 1501.8, 1434.3, 1383.5, 1307.3, 1259.7, 1205.7, 1132.7, 1028.4, 802.5.
1-[4-アミノ-5-クロロ-2-(2-フルオロエトキシ)フェニル-3-[1-(シクロへキシルメチル)-4-ピぺリジル]プロパン-1-オン
化合物23は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例22の実施形態に従って調製される。すなわち、
1-(4-アミノ-5-クロロ-2-ヒドロキシフェニル)-3-[1-(シクロへキシルメチル)-4-ピぺリジル]プロパン-1-オン :44 mg (0.12 mmol)
2-フルオロエチルトシレート :28 mg (0.13 mmol)
K2CO3 :32 mg (0.23 mmol)
DMF DMF :3
該予想取得化合物の収量は86%でその外観は白色固体の形態を呈する。
これは以下の特性を有する。
MP = 144〜146 °C
C23H34ClFN2O2
NMR 1H (CDCl3) ) : 0.82 (m, 2H, 2 CH), 1.18 (m, 6H, 6 CH), 1.44 (m, 1H, CH), 1.66 (m, 11H, 7 CH, 2, 2 CHN), 2.05 (d, J = 7.1Hz, 2H, CH2N), 2.81 (m, 2H, 2 CHN), 2.94 (m, 2H, CH2), 4.17 (m, &H, CH), 4.24 (m, 1H, CH), 4.43 (s, 2H, NH2), 4.69 (m, 1H, CH), 4.82 (m, 1H, CH), 6.20 (s, 1H, HAr), 7.78 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3431.6, 3266.5, 2926.7, 2853.7, 2675.9, 1644.3, 1618.5, 1586.8, 1501.0, 1450.2, 1434.3, 1383.5, 1342.3, 1310.5, 1256.5, 1205.7, 1183.5, 1164.4, 1072.4, 1047.3, 1018.4, 812.0.
2-クロロ-4-[[2-[1-(シクロへキシルメチル)-4-ピぺリジル]エチル]-N-メトキシカルボニミドイル]-5-メトキシアニリン
ピリジン2 ml中の1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-[1-(シクロへキシルメチル)-4-ピぺリジル]プロパン-1-オン (0.23 mmol) 溶液90 mgにメトキシアミン塩酸塩69 mg（0.82 mmol）を添加する。この反応性培地を室温にて24時間攪拌する。水で希釈した後、水性相をAcOEtにて3回分離する。有機相は一つにまとめてから、飽和塩水にて5回洗浄し、MgSO4 上で乾燥して濃縮する。この残留物をシリカゲル上で純化させて、（調製：DCM + 2% Et3N ; 勾配溶離 DCM/AcOEt DCM/AcOE：0/0 から9/1まで)淡黄色油脂形態の予想生成物（立体異性体E）41 mgを取得する（収量rdt= 42%）。
C23H36ClN3O2
NMR 1H (CDCl3) ) : 0.83 (m, 2H, 2 CH), 1.22 (m, 8H, 6 CH, 2), 1.44 (m, 1H, CH), 1.65 (m, 9H, 7 CH, 2 CHN), 2.04 (d, J = 6.8Hz, 2H, CH2N), 2.63 (m, 2H, CH2), 2.79 (m, 2H, 2 CHN), 3.72 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 3H, CH3), 4.09 (s, 2H, NH2), 6.25 (s, 1H, HAr), 7.12 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3475.2, 3385.4, 2921.3, 2849.7, 2800.7, 2766.8, 1621.2, 1506.2, 1463.8, 1450.4, 1411.0, 1337.9, 1257.8, 1212.9, 1176.3, 1051.6, 984.8, 877.6.
3-(2-メトキシ-4-メチルフェニル)-3-エチルオキソプロパネート
希釈THF 15 ml中の4-アミノ-2-メトキシ安息香酸 (1.78 mmol) 300 mgの懸濁液にCDI (1.98 mmol) 320 mgを添加する。この混合物を室温にて4時間攪拌する。そのあと、MgCl2 (2.16 mmol) 205 mgおよび3-エトキシ-3-オキソプロパネート (2.16 mmol) カリウム塩 366 mgを分率当たりで添加する。この反応混合物を室温で2時間攪拌する。Et2O 30 mlで伸長した後のこの溶液を水で、NaHCO3 飽和溶液並びにNaCl飽和溶液で続けて洗浄する。MgSO4上にて乾燥後、有機相を蒸発させ、生成物をそのまま、シリカゲル上にて浄化して、（勾配溶離：DCMから DCM/AcOEt 95/5まで)収量46%にて3-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)3-エチルオキソプロパネート194 mg を生成する。
様態： 無色油脂
C12H15NO4
NMR 1H (CDCl3) ) : 1.24 (t, J = 7.8Hz, 3H, 3), 3.82 (s, 3H, CH3), 3.88 (s, 2H, CH2), 4.17 (q, J = 7.8Hz, 2H, CH2), 4.18 (s, 2H, NH2), 6.12 (d, J = 2.1Hz, 1H, HAr), 6.27 (dd, J = 8.8Hz, J = 2.1Hz, 1H, HAr), 7.83 (d, J = 8.8Hz, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3460.2, 3365.2, 3228.0, 2980.7, 1729.3, 1640.7, 1592.1, 1471.0, 1433.6, 1322.6, 1253.2, 1215.2, 1129.9, 1026.2, 830.3.
3-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ-フェニル)-3-エチルオキソプロパネート
希釈THF30 ml での4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸 (2.99 mmol) 603 mgの懸濁液にCDI (3.29 mmol)533 mgを慎重に添加する10。この混合物を室温にて6時間攪拌する。
そのあと、MgCl2 (3.59 mmol) 342 mgおよび3-エトキシ-3-オキソプロパネート (3.59 mmol) カリウム塩 611 mgを分率当たりで添加する。この反応性混合物を40°Cにて2日間攪拌する。この溶液をEt2O 30 mlで伸長した後、水にはじまり、NaHCO3 飽和溶液並びにNaCl飽和溶液にてたて続けに洗浄する。MgSO4上にて乾燥後、有機相を蒸発させ、生成物をそのまま、シリカゲル上にて浄化して、（勾配溶離：CH/AcOEt 8/2から7/3まで)収量62%でCH 3-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3-エチルオキソプロパネート 507 mgを生成する。
様態：白色固体
MP = 124 °C
C12H14ClNO4
NMR 1H (CDCl3) ) : 1.24 (t, J = 7.3Hz, 3H, 3), 3.82 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 2H, CH2), 4.17 (q, J = 7.3Hz, 2H, CH2), 4.56 (s, 2H, NH2), 6.23 (s, 1H, HAr), 7.92 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3463.0, 3362.5, 3222.9, 2982.6, 1725.0, 1647.9, 1621.7, 1572.8, 1468.9, 1456.6, 1422.8, 1325.5, 1261.6, 1221.0, 1155.4, 1024.0, 836.8.
3-(4-アミノ-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-エチルオキソプロパネート
化合物27は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例26の実施形態に従って調製される。すなわち、
4-アミノ-5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸：272 mg (1.47 mmol)
CDI CDI :262 mg (1.62 mmo
3-エトキシ-3-オキソプロパネートカリウム塩 :300 mg (1.76 mmol)
MgCl2 :168 mg (1.76 mmol)
THF THF :30l
この予想取得化合物の収量は65%でその外観は白色固体の形態を呈する。
MP = 83-85 °C
C12H14FNO4
NMR 1H (CDCl3) ) : 1.24 (t, J = 7.1Hz, 3H, 3), 3.82 (s, 3H, CH3), 3.88 (s, 2H, CH2), 4.17 (q, J = 7.1Hz, 2H, CH2), 4.26 (s, 2H, NH2), 6.24 (d, J = 7.1Hz, 1H, HAr), 7.65 (d, J = 11.9Hz, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3469.7, 3464.2, 3231.6, 2981.7, 1729.6, 1652.9, 1628.0, 1604.2, 1522.4, 1469.6, 1431.7, 1366.9, 1319.2, 1250.2, 1211.3, 1189.8, 1139.2, 1026.3, 829.9.
3-(4-アミノ-5-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)-3-エチルオキソプロパネート
化合物28は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例26の実施形態に従って調製される。すなわち、
4-アミノ-5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸：500 mg (2.03 mmol)
CDI CDI :362 mg (2.23 mmo
3-エトキシ-3-オキソプロパネートカリウム塩 :414 mg (2.44 mmol)
MgCl2 :232 mg (2.44 mmol)
THF THF :30
この予想取得化合物の収量は50%でその外観は白色粉末の形態を呈する。
これは以下の特性を有する。
MP = 128 °C
C12H14BrNO4
NMR 1H (CDCl3) ) : 1.24 (t, J = 7.8Hz, 3H, 3), 3.83 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 2H, CH2), 4.18 (q, J = 7.8Hz, 2H, CH2), 4.59 (s, 2H, NH2), 6.23 (s, 1H, HAr), 8.08 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3456.3, 3358.0, 3217.6, 2981.0, 1724.9, 1647.4, 1620.4, 1578.0, 1468.2, 1454.3, 1420.4, 1321.5, 1265.7, 1221.2, 1153.7, 1023.7, 835.0.
3-(4-アミノ-5-イオド-2-メトキシ-フェニル)-3-エチルオキソプロパネート
化合物29は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例26の実施形態に従って調製される。すなわち、
4-アミノ-5-イオド-2-メトキシ安息香酸：355 mg (1.21 mmol)
CDI CDI :216 mg (1.33 mmo
3-エトキシ-3-オキソプロパネートカリウム塩 :247 mg (1.45 mmol)
MgCl2 :138 mg (1.45 mmol)
THF THF :30
この予想取得化合物の収量は55%でその外観は白色粉末の形態を呈する。
これは以下の特性を有する。
MP = 140 °C
C12H14INO4
NMR 1H (CDCl3) ) : 1.24 (t, J = 7.8Hz, 3H, 3), 3.82 (s, 3H, CH3), 3.87 (s, 2H, CH2), 4.17 (q, J = 7.8Hz, 2H, CH2), 4.65 (s, 2H, NH2), 6.22 (s, 1H, HAr), 8.25 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3454.0, 3350.0, 3212.1, 2976.2, 1732.2, 1645.6, 1619.0, 1569.6, 1467.0, 1454.5, 1421.4, 1325.2, 1264.7, 1225.9, 1190.5, 1153.4, 1031.9, 831.2.
4-[3-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート
DMF 30 mlでの実施例25 (1.58 mmol) 化合物379 mgの溶液に、K2CO3 (3.16 mmol) 437 mg および 617 mgの4-(イオドメチル)ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート (1.89 mmol) 617 mgを添加する。この反応性混合物を室温で1週間攪拌する。水で希釈後、生成物をEt2O (3 × 40 ml)により分離する。有機相は１つにまとめて、水で3回、飽和塩水で1回さらにMgSO4上にて乾燥させる。濃縮後、残留物をKOH 407 mg(7.27 mmol)を添加した二元混合物EtOH/H2O (5/1) 10 ml中に溶解する。新たな反応性培地を4時間還流させる。EtOHを回転蒸発器で除去してから発生する水性相を水で希釈、DCMにより分離する。有機相を１つにまとめ、水および飽和塩水で洗浄してから MgSO4 上にて乾燥させ濃縮する。生成物をそのままシリカゲル上で純化して（勾配溶離：DCM から DCM/AcOEt 6/4まで) 469 mgの4-[3-(4-アミノ-2-メトキシフェニル)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレートを収量82%で獲得する。
様態：黄色油脂
C20H30N2O4
NMR 1H (CDCl3) : 1.11 (m, 2H, 2 CH), 1.45 (m, 10H, 3 CH3, CH), 1.61 (m, 2H, CH2), 1.68 (m, 2H, 2 CH), 2.67 (m, 2H, 2 CHN), 2.90 (m, 2H, CH2), 3.86 (s, 3H, CH3), 4.07 (m, ,2H, 2 CHN), 4.62 (s, 2H, NH2), 6.16 (d, J = 2.0Hz, 1H, HAr), 6.27 (dd, J = 8.6Hz, J = 2.0Hz, 1H, HAr), 7.71 (d, J = 8.6Hz, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3442.8, 3355.8, 3240.2, 2974.2, 2930.5, 2851.3, 1675.9, 1642.3, 1595.9, 1468.4, 1431.1, 1365.6, 1277.7, 1212.9, 1162.6.
4-[3-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート
希釈したばかりのTHF3 ml 中の4-[3-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-メチル-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート (0.76 mmol) 300 mg溶液に、N2のもと-10°Cにて、THF (0.909 mmol)によりLIHMDS 1M 909 μLを添加する。
反応性培地を-10°Cにて15分間攪拌してからイオドメタン（0.909 mmol）57 mlを添加する。3時間後で室温に戻って落ちついてから、該溶液を減圧下で濃縮する。該残留物をAcOEtへ戻して水で2回洗浄する。有機相はMgSO4上にて乾燥させて濃縮する。生成物をそのままシリカゲル上で純化して、（勾配溶離：DCMからDCM/AcOEt 95/5まで)予想生成物76 mgを獲得する（収量 = 25%）。
様態： 淡黄色油脂
C21H31ClN2O4
NMR 1H (CDCl3) ) : 1.00 (m, 2H, 2 CH),.06 (d, J = 7.1Hz, 3H, CH3) 1.18 (m, 1H, 1 CH), 1.46 (m, 10H, 3 CH3, CH), 1.55 (m, 2H, 2 CH), 1.68 (m, 1H, 1 CH), 2.62 (m, 2H, 2 CHN), 2.90 (m, 2H, 2 CHN), 3.58 (sext, J = 7.1Hz, 1H, CH), 3.81 (s, 3H, CH3), 4.01 (m, ,2H, 2 CHN), 4.44 (s, 2H, NH2), 6.24 (s, 1H, HAr), 7.67 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3471.8, 3350.1, 3240.2, 2973.9, 2927.8, 2849.4, 1673.2, 1622.4, 1590.1, 1465.1, 1419.2, 1365.5, 1278.3, 1250.5, 1215.6, 1174.8.
4-[3-(4-アミノ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート
化合物32は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例30の実施形態に従って調製される。すなわち、
3-(4-アミノ-5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3-エチルオキソプロパネート:185 mg (0.72 mmol)
4-(イオドメチル)ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート :283 mg (0.87 mmol)
K2CO3 :200 mg (1.45 mmol)
DMF DMF :5
KOH KOH :187 mg (3.33 mmo
EtOH EtOH :10
H2O :2 ml
この予想取得化合物の収量は70%でその外観は白色粉末の形態を呈する。
これは以下の特性を有する。
MP = 171 °C
C20H29FN2O4
NMR 1H (CDCl3) ) : 1.11 (m, 2H, 2 CH), 1.43 (m, 1H, CH), 1.45 (s, 9H, 3 3), 1.59 (m, 2H, CH2), 1.67 (m, 2H, 2 CH), 2.67 (m, 2H, 2 CH), 2.92 (m, 2H, CH2), 3.84 (s, 3H, CH3), 4.08 (m, ,2H, 2 CHN), 4.15 (s, 2H, NH2), 6.27 (d, JH-F = 7.1Hz, 1H, HAr), 7.94 (s, JH-F = 11.9Hz, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3438.0, 3350.6, 3229.9, 2974.2, 2927.4, 2853.0, 1675.1, 1628.6, 1604.4, 1467.6, 1428.0, 1365.6, 1311.5, 1249.4, 1168.8.
4-[3-(4-アミノ-5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート
化合物33は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例30の実施形態に従って調製される。すなわち、
3-(4-アミノ-5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3-エチルオキソプロパネート:250 mg (0.79 mmol)
4-(イオドメチル)ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート :309 mg (0.95 mmol)
K2CO3 :218 mg (158 mmol)
DMF DMF :5
KOH KOH :204 mg (3.63 mmo
EtOH EtOH :8
H2O :2 ml
この予想取得化合物の収量は68%でその外観は白色粉末の形態を呈する。
これは以下の特性を有する。
MP = 146〜148°C
C20H29BrN2O4
NMR 1H (CDCl3) ) : 1.07 (m, 2H, 2 CH), 1.43 (m, 10H, 3 3, CH), 1.57 (m, 2H, CH2), 1.64 (m, 2H, 2 CH), 2.64 (m, 2H, 2 CH), 2.88 (m, 2H, CH2), 3.81 (s, 3H, CH3), 4.06 (m, ,2H, 2 CHN), 4.61 (s, 2H, NH2), 6.25 (s, 1H, HAr), 7.91 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3469.7, 3353.1, 3225.2, 2977.5, 2928.4, 2853.7, 1688.8, 1672.5, 1621.6, 1584.9, 1419.6, 1365.8, 1311.6, 1250.4, 1218.0, 1172.8.
4-[3-(4-アミノ-5-イオド-2-メトキシフェニル)-3-オキソプロピル]ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート
化合物33は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例30の実施形態に従って調製される。すなわち、
3-(4-アミノ-5-イオド-2-メトキシフェニル)-3-エチルオキソプロパネート:172 mg (0.47 mmol)
4-(イオドメチル)ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート :169 mg (0.52 mmol)
K2CO3 :131 mg (0.95 mmol)
DMF DMF :5
KOH KOH :122 mg (2.18 mmo
EtOH:8 ml
H2O:2 ml
この予想取得化合物の収量は65%でその外観は白色粉末の形態を呈する。
これは以下の特性を有する。
MP = 152°C
C20H29IN2O4
NMR 1H (CDCl3) ) : 1.10 (m, 2H, 2 CH), 1.45 (m, 10H, 3 3, CH), 1.59 (m, 2H, CH2), 1.67 (m, 2H, 2 CH), 2.67 (m, 2H, 2 CHN), 2.90 (m, 2H, CH2), 3.85 (s, 3H, CH3), 4.08 (m, ,2H, 2 CHN), 4.51 (s, 2H, NH2), 6.25 (s, 1H, HAr), 8.13 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3459.4, 3341.2, 3219.9, 2972.8, 2928.5, 2850.1, 1672.7, 1621.3, 1578.9, 1451.4, 1415.0, 1365.2, 1265.5, 1217.3, 1164.6.
4-[(4-アミノ-5-ブロモ-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート
DMF4 ml中の474 mgの4-アミノ-5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸 (1.93 mmol)溶液に、269 ml のEt3N (1.93 mmol) および414 mgの4-(アミノメチル)ピペリジン -1-三級ブチルカルボキシレート (1.93 mmol).9 を添加する。この溶液を-5°C状態にしておいてから261 mgのHOBT (1.93 mmol) および371 mgのEDCI.HCl (1.93 mmol)を添加する。そのあと、この反応性培地を室温にて添加して一晩おく。この溶液を水で希釈してからAcOEtに3回分離する。有機相は一つにまとめてから水で4回洗浄する。有機相をMgSO4上で乾燥させ、濾過して濃縮する。そのあと、この反応生成混合物をそのままシリカゲル上で純化させ、（勾配溶離：DCMからDCM/AcOEt 7/3まで)予想生成物 630 mgを獲得する（収量 = 74%）。
MP = 125°C
C19H28BrN3O4
NMR 1H (CDCl3) ) : 1.17 (m, 2H, 2 CH), 1.45 (m, 9H, 3 3), 1.75 (m, 3H, 3 CH), 2.69 (m, 2H, 2 CHN), 3.32 (m, 2H, CH2N), 3.89 (s, 3H, CH3), 4.10 (m, ,2H, 2 CHN), 4.53 (s, 2H, NH2), 6.32 (s, 1H, HAr), 7.76 (t, J = 5.6Hz, 1H, NH), 8.24 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3448.2, 3337.2, 3206.8, 2970.9, 2927.7, 2854.9, 1689.0, 1631.6, 1593.5, 1559.2, 1491.2, 1465.4, 1430.2, 1364.5, 1247.0, 1179.2, 1147.3.
4-[（(4-アミノ-5-イオド-2-メトキシベンゾイル)アミノ]メチル]ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート
化合物35は次の数量を考慮しながら上記に説明される実施例34の実施形態に従って調製される。すなわち、
4-アミノ-5-イオド-2-メトキシ安息香酸342 mg (1.16 mmol)
4-(アミノメチル)ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレート :214 mg (1.16 mmol)
Et3N :162 μL (1.16 mmol)
EDCI.HCl EDCI.HCl :2 mg (1.16 mmol)
HOBT HOBT :157 mg (1.16 mmo
DMF DMF :5
予想される取得化合物の収量は80%で、その外観は淡黄色粉末の形態を呈する。
これは以下の特性を有する。
MP = 135°C
C19H28IN3O4
NMR 1H (CDCl3) ) : 1.18 (m, 2H, 2 CH), 1.45 (m, 9H, 3 3), 1.73 (m, 3H, 3 CH), 2.69 (m, 2H, 2 CHN), 3.32 (m, 2H, CH2N), 3.90 (s, 3H, CH3), 4.12 (m, ,2H, 2 CHN), 4.42 (s, 2H, NH2), 6.28 (s, 1H, HAr), 7.72 (t, J = 5.8Hz, 1H, NH), 8.45 (s, 1H, HAr).
IR (KBr, cm-1) : 3408.0, 3333.5, 3209.0, 2973.8, 2927.4, 2850.1, 1679.3, 1627.9, 1586.5, 1536.2, 1491.2, 1465.4, 1425.6, 1365.3, 1251.7, 1212.4, 1171.3, 1142.5.
本発明による上記にて言及された化合物の生物学的特性テストを行い以下について測定した。
・対5-HT4受容体親和性
・対5-HT4受容体作動薬作用の強さ
・アセチルコリンエステラーゼ抑制剤作用（エルマンテスト）
・アセチルコリンエステラーゼ周辺サイトとの相互反応（プロピジウム置換テスト）
・けっ歯動物のエピソード記憶（対象の性格）をモデル化した物体認識テストにおける記憶痕消滅時間（物体認識テスト）のけっ歯動物生体内増進能力
A）対5-HT4受容体親和性
材料および方法
線条体内組織の採取と細胞膜調製
本章で説明した手順一式はグロスマン等の研究に由来する(1993年)。簡潔にいえば、まず、動物（テンジクネズミ、オス： フランス、CREDO、IFFA、300〜350 g）の首を切って安楽死させてから、+4°Cにて素早く脳を採取した。線条体内領域を丁寧に切開した後、再び１つにまとめた。この線条体一式を+4°C、pH 7.4の50mMのHEPES緩衝液10倍体積中に入れた。+4°Cにて均一に混ぜ合わせた（Ultra-Turraxホモジナイザー、最大速度、15秒）後、さらに超遠心分離（23.000 g、60 min、+4°C）にかけた後、残りかを+4°C、pH7.4の50mMのHEPES緩衝液の懸濁状態に再び戻して、およそ15 mgml-1 の濃縮組織を取得した（タンパク質の投与量は基準としてウシ血清アルブミンを利用した1951年のラウリー等の方法による）。
[3H]-GR113808に対する競合状態を研究する生成物の競合に関する研究
これらの競合についての研究以前に、私達の実験条件において取得された薬学パラメータKd、Bmax並びに[3H]-GR113808のヒル係数が文献に公表されたものと一致することを検証する目的で一連の飽和曲線の検証を行った。このため、7.5 μg/μLの細胞膜調製試験片を[3H]-GR113808 (1993年、グロスマン等)の7種の上昇濃度（0.05〜1.5 nM、最終容積200 μl）の存在のもとで、+37°Cにて、30分間、増殖させ培養した（+37°C, pH 7.4, 50 mM, HEPES緩衝液）。ブランデルセルハーベスターシステムを用いて、タンパク質との放射性配位子の結合をポリエチレンイミン（水中でPEI 0.5%）中で事前培養しておいたフィルターバンド（FP-100 WHATMAN GF/B）培地における急速濾過により遮断した。この濾過の前にリンスを+4°CにてpH 7.4の50 mM HEPES緩衝液 4 mlにより3回行った。[3H]-GR113808の非特異的結合はセロトニン30μMの存在のもとで量化し、特異的結合は次の差として予測した。（セロトニン不在時の結合）−（セロトニン存在時の結合）
競合の研究は [3H]-GR113808の0.1nMを使って、研究すべき配位子の10-6又は10-8 MあるいはKiにつきn濃度の存在のもとで行い、基準5-HT4作動薬としてプルカロプリドを利用した。培養後の濾過及びリンス要領は上記で説明したものと同じであった。
結果
本発明による対5-HT4受容体の複数化合物の親和性の例を表4に挙げた。
B)対5-HT4受容体作動薬性格
材料および方法
本発明による複数化合物の対5-HT4受容体作動薬性質を細胞間環状AMPの蓄積の測定により測定した。このため、感染した安定した細胞をコンフルエンスになるまで培養し、実験開始まで4時間無血清培地を使って増殖させた。そのあと、これらの細胞を15分間、テオフィリン5 mM、パルギリン10 μM及び5-HT1B受容体の内生的活性を遮断する目的でCHO細胞内のGR127935化合物1 μMで補充した無血清培地を用いて事前増殖させた。さらにその後、セロトニンを15分間追加して添加した。この反応は培地の呼吸及び凍結エタノール500 μLの追加により停止した。培養30 分後、エタノール部分を回収して真空密封冷蔵処理下で蒸発させた。パッチ膜を再生させ、環状AMPを放射線免疫学テスト（フランス、マルセイユ、Immunotech社、環状AMP競合的結合原理による放射線免疫アッセイ検査）により量化した。スチューデントテストをクイックテストプログラムを利用して実施した。その結果をセロトニンに対する作動薬効果の％で表した。5-HT4受容体の完全な作動薬のプルカロプリドを基準として使用した。
結果
例として、本発明による複数化合物の作動薬効果の対5-HT4受容体での強さを表5に挙げた。
C)エルマンテスト
材料および方法
ヒトの赤血球から抽出したアセチルコリンエステラーゼ（シグマアルドリッチ社の緩衝液を≧ 500 単位/mg加えた水性緩衝溶液）をpH8、0.1%、トリトンX-100のHEPES緩衝液20mM中で希釈して、2.5活性酵素単位/mlで滴定された溶液を得た。pH 7.4の燐酸塩緩衝液中の0.3mMの5.5-ジチオビス(2-ニトロベンゼン)酸溶液100 μL （DTNB）を、DMSO中の溶液状態のテスト対象化合物50 μLおよび酵素溶液50 μLをもとに96ウェルプレートに取り入れた。5分間事前増殖の後、50 μLのアセチルコリンヨウ化物10mMの溶液注入により反応を開始させた。アセチルコリンの加水分解の後に、アセチルコリンの酵素加水分解によりチオコリンが放出されてDTNB反応から生じる5-硫黄-2-ニトロベンゾアートの陰イオンの生成が続き、10分間毎分毎に、412 nmの波長でマイクロプレートの読取り装置（フランス、リヨン、TECAN Infinite M200）を用いた。基準生成物としてドネペジルを利用した。
反応4分後に大きな（≧ 50%）アセチルコリンエステラーゼの抑制を示す化合物についてのIC50値はオリジンプログラムを用いて抑制カーブの6点のグラフにより測定した。
結果
例として、本発明による複数化合物のヒトのアセチルコリンエステラーゼの5-HT4受容体に対する抑制的な活性を表6に掲げた。
D）プロピジウム置換テスト
材料および方法
AChE生成物の周辺サイトと結合する時のプロピジウムの二ヨウ化物は蛍光発生を高めるため、酵素結合の証として利用することができる。蛍光の測定はTecan Infinite M200マイクロプレートの読取り装置により96ウェルプレートの溶液200 μL中で行った。eeAChE 5単位を25°Cにて15分間、テスト予定化合物または基準としてのドネペジルの10-5M溶液150 μL を使ったpH 8.0、1 mM Tris/HClの緩衝液中で培養した。プロピジウムの二ヨウ化物のマイクロモル溶液50 μLを蛍光測定までの10 分間、添加した。励起波長を595 nmでの発光波長の535 nmとバランスを取った。各テストは少なくとも3回繰り返した。
結果
例として、本発明による複数化合物のeeAChE周辺サイトのプロピジウムの二ヨウ化物置換値を表7に掲載した。
E)物体認識テスト
材料および方法
動物
テストはテスト時点で約3ヶ月歳のNMRI根のオスマウスを使って行った。 これらのマウスは温度が22±2°Cおよび湿度が55±10%に維持された動物飼育場内のポリカーボネート製の標準ケージ（42 × 29 × 15 cm3）内に15グループ毎に収容した。 彼らは飼育場と水場への接近が自由であってそれらの活性相の継続中にテスト実行が可能であるよう逆サイクル状態を維持した（光相は20時から8時まで）。
物体認識テスト
物体認識テストは栄養の欠乏も電気的ショックも使わずに新規性に関するけっ歯動物の自然発生的優先性をベースにしている。これは空間時間上の状況に結びつけられる動物の情報記憶能力を評価する意味でけっ歯動物におけるエピソード記憶評価を可能にするテストである（2007年、Dere等）。
この装置は表面が黒の角形PVC製の区画（中心で10ルックスの照明付きの33 × 33 × 20 cm）で構成される。このテストは2段階で行われる。１つは動物にテスト環境（区画、部屋、実験者）に馴染ませて親しませることで、他方は記憶性能の評価である。カメラを機器上部に据え、ビデオ追跡システムに接続する。行動テスト時、実験者は実験部屋内ではなくビデオ追跡システムのある隣接部屋内にいる。
親しませる段階（1日目、物体なしの開放フィールドに5分間の個別の触れ合い）のあと、記憶性能評価の段階は二日目に開始し、この段階自体、一つは呈示ともう一つはテストの2セッションで構成される。呈示セッションの直前、マウスは再度機器に1分間馴染ませてからA1とA2と記された２つの同じ物体を該区画壁からおよそ5 cmのところに置く。マウスは物体を背にして、実験者と対面して置かれ、この装置を自由に探索する。セッションはマウスの物体２個の合計探索時間が30秒間に達した時に停止させる。探索評価基準に達するための時間などそれぞれ、a1とa2の各物体の探索時間を測定する。セッション間の合間を24時間おいたあと、テストの一方を実施する。2個の物体を使用する。一方は慣れ親しんだA3物体（A1またはA2の複製で前もっては呈示されていない）および物体Aとは異なる物体Bで、新しい物体に該当する。セッションはマウスが合計30秒の探索基準に達した時に実験者が停止する。新しい物体の探索時間などの探索基準に達するための時間が計測されてこの物体を確率レベル（15 s）で比較する。
テスト日に使用される物体はセラミック製のブルーのイルカ（直径4cmで高さが10cm）で、４つの複製が入手可能な砂で一杯にした透明な小フラスコ（3 × 4.5 × 9 cm）で各使用後に洗浄される（エタノール70%）。これらの物体はマウスがそれらを移動させることができないように開放フィールドの床レベルに接着剤を使って固定される。物体の組合せ（小フラスコ/小フラスコおよびイルカ/イルカ）および新しい物体の場所（左/右）は、物体あるいは場所のたまたまの優先順位に起因する抜け道を回避するため無作為に決定される。
結果はセッションテスト中の各物体の探索％により表される。データは繰返し測定値を用いて分散分析（ANOVA）の後にStudent-Newman-Keuls (SNK) の事後検定を通じて解析される。
化合物の投与
10〜12匹のマウスのロットが実験グループ毎に構成される。生理学的血清中の溶液状態化合物が胸腹膜経由により（注射容積体重当たり10 ml/kg）習得セッションまでの30分前から投与される。対照群ロット（生理学血清）が構成される。
結果（表８）
例として、化合物9は0.3 mg/kgの服用と同時に最大効果を伴って、対照群ロットに対して物体認知性能改善をもたらす（表８）。

Claims (19)

  1. 次の一般式(I)の化合物：
    で、上記化合物の鏡像異性体、又はジアステレオマーおよびこれらのラセミ化合物、これらの酸塩、これらの水和物、またはそれらの溶媒和生成物。
    但し、ここで、
    X は、
    水素原子、又は、
    ハロゲン原子（Hal）であって、（Hal）はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり、
    Yは、
    酸素原子、又はNOCH 3 を表し、
    ()m は、値が 1, 2 又は 3のm の数のメチレン基を表し、
    ()n は、値が 1, 2 又は 3のn の数のメチレン基を表し、
    ()r および ()sは、値がr = s = 1であるｒおよびｓの数のメチレン基をそれぞれ表し、
    Rは、
    水素原子又は、
    1個又は複数個のF原子を含める直鎖又は分岐鎖のC1〜C5のアルキル基を表し、
    R’は、
    C3〜C10のシクロアルキル基又はピペリジル基
    を表す。
  2. 前記式(I)において、Xがハロゲン原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  3. 前記式(I)において、Yが酸素原子を表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  4. 前記式(I)において、係数m、n、r及びsの持つ値が1であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  5. 前記式(I)において、RがH, CH3, CH2 CH3 または CH2- CH2Fを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  6. 前記式(I)において、R’がシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、および4-ピペリジンからなる群のなかのラジカルを表すことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
  7. 前記式(I)において、Rがメチルラジカル、R’がC4〜C7のシクロアルキルラジカルを表すことを特徴とする請求項２から請求項６までの任意の請求項に記載の化合物。
  8. a)カルボニルジイミダゾール、次いで、マロン酸エチルカリウムをテトラヒドロフラン中でマグネシウム塩化物の存在のもとで、4-アミノ-2-メトキシ安息香酸と反応させて、Xが請求項１で示したものと同一語義を有する式の一般式(II)の化合物：
    を取得し、
    b)こうして取得した化合物（II)を4-(ハロゲン化アルキル)ピペリジン-1-三級ブチルカルボキシレートと、ジメチルホルムアミド中でカリウム炭酸塩の存在のもとで、そしてさらに、カリウム水酸化物とエタノール/水の混合物中で反応させて、X, m, r 及びsが請求項1にて示されたものと同一語義を有する処方の一般式(III)の化合物:
    を取得し、
    c)上述の段階で取得した式（III）の化合物を三フッ化アセチル酸とジクロロメタン中で、次いで、アルキル又はN置換4-アルキルピペリジンハロゲン化物と過剰なカリウム炭酸塩の存在のもとで、ジメチルホルムアミド中にて反応させることで所望の式（I）の化合物を取得可能とすることを特徴とした、R = CH3, Y = O 及びX, m, n, r, s 及び R’が請求項1で示した語義を有する式(I)における請求項１に記載の化合物の調製方法。
  9. 請求項1に記載の化合物を、式（I）において、アルミニウム塩化物と、ナトリウムヨウ化物の存在のもとで、アセトニトリル中にて反応させて所望の式（I）の化合物を取得することを特徴としたR = H, Y = O 及び X, m, n, r, s 及び R’が請求項1に示されたものと同一語義を有する式（I）における請求項１に記載の化合物の調製方法。
  10. Rが1個または複数個のフッ素原子を含める直鎖または分岐鎖のC1〜C3のアルキルラジカルを表す式（I）における請求項１に記載の化合物の調製方法であって、1個又は複数個のフッ素原子を含める直鎖又は分岐鎖のハロゲン化物又はC1〜C3のアルキルトシレートと、カリウム炭酸塩の存在のもとで、適当な溶剤中で反応させることを特徴とした、X, Y, m, n, r, s 及び R’が請求項1に示されたものと同一語義を有する請求項１に記載の化合物の調製方法。
  11. Yが場合によりO置換できるオキシム基であり、X, m, n 及び R’が請求項１中で示されるものと同じである式（I）における請求項１に記載の化合物の調製方法であって、X, m, n, r, s 及び R’が上記で示された語義を有すると同時にY = Oである式（I）中の請求項1に記載の化合物をO置換されたヒドロキシルアミン塩と、カルシウム炭酸塩の存在のもとで、エタノール/水の混合物中で反応させて所望の式（I）の化合物を取得することを特徴とする調製方法。
  12. 請求項１から７までの任意の請求項の記載の少なくとも１つの化合物を活性成分として含むことを特徴とする薬剤組成物。
  13. 製剤上受け入れ可能な賦形剤を含むことを特徴とする請求項１２に記載の薬剤組成物。
  14. 式（I）に含まれる化合物が製剤上受け入れ可能な塩であることを特徴とする請求項１２又は請求項１３のいずれかの請求項に記載の薬剤組成物。
  15. e)1,2,3,4 テトラヒドロアクリジン-9-アミン、
    f)(RS)-2-[(1-ベンジル-4-ピペリジル)メチル-5,6-ジメトキシ-2,3-ジヒドロインデン-1-オン、
    g)(S)-N-エチル-N-メチル-3-[(1-ジメチルアミノ)エチル]-フェニル カルバマート、及び
    h)4aS,6R,8aS)-5,6,9,10,11,12-ヘキサヒドロ-3-メトキシ-11-メチル-4aH-[1]〕ベンゾフロ[3a,3,2-ef] [2]ベンザゼピン-6-オル
    からなる群の中から選択され、
    アセチルコリンエステラーゼの抑制作用を有する少なくとも1つの活性成分を含むことを特徴とする請求項１２から請求項１４までの任意の請求項に記載の薬剤組成物。
  16. 請求項１２から請求項１５までの任意の請求項に記載の薬剤組成物でその薬剤組成物が、
    a)1-(4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシフェニル)-2-[1-ブチル-4-ピペリジル]プロパン-1 オン,
    b)N-(2-(4-(3-(4-アミノ-5-クロロ-3-メトキシフェニル)-3-オキシプロピル)ピペリジン-1-イル)エチル)メタンスルホンアミド
    からなる群から選択される5-HT4受容体の少なくとも１つの部分作動薬を含み、該作動薬が式（I）の化合物により構成される活性成分に対して少なくとも10/90から90/10までの割合で含まれることを特徴とする薬剤組成物。
  17. 哺乳動物に対する投与に充てられるとともに、健忘症障害を伴う神経疾患の治療に利用される効果を有する請求項１２から請求項１６までの任意の請求項に記載の薬剤組成物。
  18. ヒトの患者におけるアルツハイマー病治療に利用できる請求項１４に記載の薬剤組成物。
  19. 活性成分が分散剤、湿潤剤、懸濁剤、甘味料、又は味覚矯正剤の混合物の形態で調整される請求項１２から請求項１６までの任意の請求項に記載の薬剤組成物。
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