CN105693690A - 一种新的制备伊马替尼中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新的伊马替尼中间体N-(5-氨基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺的制备方法，先以FeCl3.6H2O和氢氧化钠在pH=7.0-8.0的水溶液中，100℃条件下搅拌回流反应12小时，抽滤，所得固体放置烘箱烘干，得到所需催化剂FeO(OH)，然后以FeO(OH)为催化剂，水合肼为还原剂还原N-(5-硝基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺中的硝基生成N-(5-氨基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺。由本发明方法制备N-(5-氨基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺，原料易得、操作简单，反应总收率较高，是适合于工业化生产的N-(5-氨基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺的完整的合成路线。
Description
技术领域
本发明涉及化工制药技术领域，具体地说，是一种新的伊马替尼中间体N-(5-氨基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺的制备方法。
背景技术
甲磺酸伊马替尼的化学名称为4-(4-甲基-1-哌嗪)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶)-2-嘧啶氨基苯基-苯甲酰胺甲磺酸盐，甲磺酸伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr-Abl阳性细胞系细胞、Ph染色体阳性的慢性粒细胞白血病和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外，甲磺酸伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子(SCF)，c-Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由PDGF和干细胞因子介导的细胞行为。用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)急变期、加速期或α-干扰素治疗失败后的慢性期患者；不能手术切除或发生转移的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST）患者。
伊马替尼中间体N-(5-氨基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺的制备，之前专利以及文献报道的方法多为SnCl2和HCl,或Fe和HCl作为还原剂，这类还原剂不溶于有机溶剂为两相反应，反应时间长，原料很难彻底反应完全，且反应后处理时较难抽滤等问题。
发明内容
由本发明方法制备N-(5-氨基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺，原料易得、操作简单，反应总收率较高，是适合于工业化生产的N-(5-氨基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺的完整的合成路线。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
（1）以FeCl3.6H2O和氢氧化钠在pH=7.0-8.0的水溶液中，100℃条件下搅拌回流反应12小时，抽滤，所得固体放置烘箱烘干，得到所需催化剂FeO(OH)。
（2）以FeO(OH)为催化剂，水合肼为还原剂还原N-(5-硝基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺中的硝基生成N-(5-氨基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺。
有益效果：该还原反应的还原剂水合肼溶于有机溶剂为均相反应，反应时间短，原料反应彻底，产品收率高，后处理操作简单。
具体实施方式：
下面为具体的实施方式举例，以对本发明的技术方案作进一步的说明；但不应将之视为对本发明的范围限制。
实施例1：催化剂FeO(OH)的制备
在30L的反应釜中加入FeCl3.6H2O（1125g）和11.3L水，剧烈搅拌，缓慢滴加2N的氢氧化钠水溶液，调节pH=7.0-8.0（约6L），反应液在100℃条件下搅拌回流反应12小时，抽滤，所得固体放置烘箱烘干（120℃，常压，4h），得到干燥的固体360g，产率95.0%。
实施例2：N-(5-氨基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺的合成
在100L的三口瓶中加入N-(5-硝基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺（4.81Kg，15.65mol），水合肼80%水溶液（7.5Kg）和FeO(OH)（360g）,24L异丙醇,70℃搅拌回流反应7个小时，TLC监控反应（DCM：MeOH=15:1），原料反应完毕后,热过滤，滤液室温搅拌过夜析晶，离心，异丙醇洗涤，滤饼真空干燥，得产品3.63Kg,15.09mol。收率83.65%。
以上所举具体实施例是对本发明的直观举例描述，其所属领域的技术人员可以以此为基础进行修改或补充但不会偏离本发明所附权利要求书的定义范围。
Claims (4)
1.一种制备N-(5-氨基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺的方法，包括以下步骤:步骤一以FeCl3.6H2O和氢氧化钠在pH=7.0-8.0的水溶液中，100℃条件下搅拌回流反应12小时，抽滤，所得固体放置烘箱烘干，得到所需催化剂FeO(OH)；步骤二以FeO(OH)为催化剂，水合肼为还原剂还原N-(5-硝基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺中的硝基生成N-(5-氨基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺。
2.根据权利要求1所述的N-(5-氨基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺的制备方法，其特征在于，步骤（1）中制备FeO(OH)，pH=7.0-8.0，最优PH=7.0。
3.根据权利要求1所述的N-(5-氨基-2-甲基苯)-4-（3-吡啶基）-2-嘧啶胺制备方法，其特征在于，步骤（2）中所用溶剂为异丙醇。
4.原料与催化剂FeO(OH)的摩尔比为1:0.2-0.3，优选为1:0.25。
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