CN105683179A - 血浆激肽释放酶的抑制剂 - Google Patents
血浆激肽释放酶的抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105683179A CN105683179A CN201480055925.4A CN201480055925A CN105683179A CN 105683179 A CN105683179 A CN 105683179A CN 201480055925 A CN201480055925 A CN 201480055925A CN 105683179 A CN105683179 A CN 105683179A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- base
- pyridine
- aminoisoquinoline
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 **=*(*(*)=*(*)C(C(NCc(c(*)c1*)c(*)c2c1c(N)ncc2)=O)=C)I* Chemical compound **=*(*(*)=*(*)C(C(NCc(c(*)c1*)c(*)c2c1c(N)ncc2)=O)=C)I* 0.000 description 6
- WECDIFWKJQFNDV-UHFFFAOYSA-N Cc1c[n](Cc2ccc(CBr)cc2)nc1 Chemical compound Cc1c[n](Cc2ccc(CBr)cc2)nc1 WECDIFWKJQFNDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
- A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明提供式(I)的化合物、包含这样的化合物的组合物、这样的化合物在治疗(例如在治疗或预防其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症)中的用途以及利用这样的化合物治疗患者的方法,其中R5、R6、R7、R12、R13、A、L、B、n、W、X、Y和Z如本文所定义。
Description
本发明涉及血浆激肽释放酶(plasmakallikrein)的抑制剂并且涉及含有这样的衍生物的药物组合物和这样的衍生物的用途。
发明背景
本发明的抑制剂是血浆激肽释放酶的抑制剂并且具有大量治疗应用,尤其是治疗与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。
血浆激肽释放酶是一种可以从激肽原释放激肽的胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶(参见K.D.Bhoola等,"Kallikrein-KininCascade(激肽释放酶-激肽级联)″,EncyclopediaofRespiratoryMedicine(呼吸医学百科全书),p483-493;J.W.Bryant等,"Humanplasmakallikrein-kininsystem:physiologicalandbiochemicalparameters(人血浆激肽释放酶-激肽系统:生理生化参数)"Cardiovascularandhaematologicalagentsinmedicinalchemistry(药物化学中的心血管和血液病药剂),7,p234-250,2009;K.D.Bhoola等,PharmacologicalRev.,1992,44,1;和D.J.Campbell,"Towardsunderstandingthekallikrein-kininsystem:insightsfromthemeasurementofkininpeptides(对激肽释放酶-激肽系统的理解:来自激肽肽类测量的观察结果)″,BrazilianJournalofMedicalandBiologicalResearch2000,33,665-677)。虽然血浆激肽释放酶在内在凝血级联中的作用不涉及缓激肽的释放或酶裂解,但是它是该级联的必需成员。血浆前激肽释放酶由单一基因编码并在肝脏中合成。其作为无活性的血浆前激肽释放酶由肝细胞分泌,该血浆前激肽释放酶作为与高分子量激肽原结合的异二聚体复合物在血浆中循环,其被活化而产生具有活性的血浆激肽释放酶。激肽是通过G-蛋白偶联受体起作用的炎症的有效介体,并且激肽的拮抗剂(如缓激肽拮抗剂)之前已经研究作为用于治疗多种病症的潜在治疗剂(F.Marceau和D.Regoli,NatureRev.,DrugDiscovery(药物发现),2004,3,845-852)。
血浆激肽释放酶被认为在多种炎性病症中起作用。血浆激肽释放酶的主要抑制剂为丝氨酸蛋白酶抑制蛋白C1酯酶抑制剂(serpinC1esteraseinhibitor)。存在C1酯酶抑制剂遗传缺陷的患者发生遗传性血管性水肿(HAE),其导致脸、手、咽喉、胃肠道和生殖器的间歇性肿胀。急性发病期间所形成的水泡含有高水平的血浆激肽释放酶,其裂解高分子量激肽原释放缓激肽,导致血管通透性增加。利用大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂的治疗已显示通过阻止引起血管通透性增加的缓激肽的释放而有效治疗HAE(A.Lehmann"Ecallantide(DX-88),aplasmakallikreininhibitorforthetreatmentofhereditaryangioedemaandthepreventionofbloodlossinon-pumpcardiothoracicsurgery(用于治疗遗传性血管水肿和防止泵上胸心外科手术中失血的血浆激肽释放酶抑制剂)″ExpertOpin.Biol.Ther.8,p1187-99)。
血浆激肽释放酶-激肽系统在患有晚期糖尿病性黄斑水肿的患者中异常地丰富。最近已公开,血浆激肽释放酶有助于糖尿病大鼠的视网膜血管功能障碍(A.Clermont等"Plasmakallikreinmediatesretinalvasculardysfunctionandinducesretinalthickeningindiabeticrats(血浆激肽释放酶介导视网膜血管功能障碍并减少糖尿病大鼠的视网膜增厚)″Diabetes(糖尿病),2011,60,p1590-98)。此外,施用血浆激肽释放酶抑制剂ASP-440减轻糖尿病大鼠的视网膜血管通透性和视网膜血液流动异常。因此,血浆激肽释放酶抑制剂应该具有作为减轻与糖尿病视网膜病(diabeticretinopathy)和糖尿病黄斑水肿(diabeticmacularedema)相关的视网膜血管通透性(retinalvascularpermeability)的治疗剂的效用。
糖尿病的其他并发症如脑出血、肾病、心肌病和神经病,所有这些与血浆激肽释放酶相关,也可被视为用于血浆激肽释放酶抑制剂的靶标。
合成的和小分子血浆激肽释放酶抑制剂之前已被描述,例如由以下描述:Garrett等("Peptidealdehyde...."J.PeptideRes.52,p62-71(1998)),T.Griesbacher等("Involvementoftissuekallikreinbutnotplasmakallikreininthedevelopmentofsymptomsmediatedbyendogenouskininsinacutepancreatitisinrats(由大鼠急性胰腺炎中的内源性激肽介导的症状的发展中涉及组织激肽释放酶而不是血浆激肽释放酶)″BritishJournalofPharmacology137,p692-700(2002)),Evans("Selectivedipeptideinhibitorsofkallikrein(激肽释放酶的选择性二肽抑制剂)″WO03/076458),Szelke等("Kininogenaseinhibitors(激肽原酶抑制剂)″WO92/04371),D.M.Evans等(Immunolpharmacology,32,p115-116(1996)),Szelke等("Kininogeninhibitors(激肽原抑制剂)″WO95/07921),Antonsson等("Newpeptidesderivatives(新型肽衍生物)″WO94/29335),J.Corte等(″Sixmemberedheterocyclesusefulasserineproteaseinhibitors(可用作丝氨酸蛋白酶的六元杂环)″WO2005/123680),J.Stürzbecher等(BrazilianJ.Med.Biol.Res27,p1929-34(1994)),Kettner等(US5,187,157),N.Teno等(Chem.Pharm.Bull.41,p1079-1090(1993)),W.B.Young等(″Smallmoleculeinhibitorsofplasmakallikrein(血浆激肽释放酶的小分子抑制剂)″Bioorg.Med.Chem.Letts.16,p2034-2036(2006)),Okada等("Developmentofpotentandselectiveplasminandplasmakallikreininhibitorsandstudiesonthestructure-activityrelationship(有效且选择性的纤溶酶和血浆激肽释放酶抑制剂的开发以及构效关系的研究)″Chem.Pharm.Bull.48,p1964-72(2000)),Steinmetzer等("Trypsin-likeserineproteaseinhibitorsandtheirpreparationanduse(胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂及其制备和用途)″WO08/049595),Zhang等(″Discoveryofhighlypotentsmallmoleculekallikreininhibitors(高度有效的小分子激肽释放酶抑制剂的发现)″MedicinalChemistry2,p545-553(2006)),Sinha等(″Inhibitorsofplasmakallikrein(血浆激肽释放酶抑制剂)″WO08/016883),Shigenaga等("PlasmaKallikreinInhibitors(血浆激肽释放酶抑制剂)″WO2011/118672),和Kolte等("Biochemicalcharacterizationofanovelhigh-affinityandspecifickallikreininhibitor(新型高亲和性和特异性激肽释放酶抑制剂的生物化学表征)″,BritishJournalofPharmacology(2011),162(7),1639-1649)。而且,Steinmetzer等(“Serineproteaseinhibitors(丝氨酸蛋白酶抑制剂)”WO2012/004678)描述了作为人类纤溶酶和血浆激肽释放酶的抑制剂的环状肽类似物。
至今,还没有小分子的合成血浆激肽释放酶抑制剂已被批准用于医学用途。已知技术中描述的分子具有限制,如在相关酶如KLK1、凝血酶和其他丝氨酸蛋白酶方面的较差选择性,以及较差的口服可用度。大蛋白血浆激肽释放酶抑制剂存在过敏性反应的风险,如对艾卡仑肽(Ecallantide)所报道的。因此,对于选择性抑制血浆激肽释放酶、不诱发过敏反应以及口服可利用的化合物仍存在需求。此外,已知技术中的绝大多数分子具有高度极性和可离子化胍或脒官能度的特征。众所周知,这样的官能度可能局限于肠通透性,且因此局限于口服可利用性。例如,已由TamieJ.Chilcote和SukantoSinha(“ASP-634:AnOralDrugCandidateforDiabeticMacularEdema(ASP-634:一种用于糖尿病黄斑水肿的口服药候选)”,ARVO2012May6th-May9th,2012,FortLauderdale,Florida,Presentation2240)报道了,ASP-440(一种苄脒),口服可用度较差。还报道了通过生成前药如ASP-634,可以改善吸收。然而,公知的是,前药可能存在若干缺点,例如差的化学稳定性和来自惰性载体或来自出乎意料的代谢物的潜在毒性。在另一报道中,吲哚酰胺被要求作为可能克服与具有较差或不足的ADME-tox和物理化学性质的药物相关的问题的化合物保护,但是未提出或要求保护针对血浆激肽释放酶的抑制(Griffioen等,“Indoleamidederivativesandrelatedcompoundsforuseinthetreatmentofneurodegenerativediseases(吲哚酰胺衍生物和相关化合物用于治疗神经退行性疾病)”,WO2010,142801)。
BioCrystPharmaceuticalsInc.报道了口服有效的血浆激肽释放酶抑制剂BCX4161的发现(“BCX4161,AnOralKallikreinInhibitor:SafetyandPharmacokineticResultsOfaPhase1StudyInHealthyVolunteers(BCX4161,一种口服的激肽释放酶抑制剂:在健康志愿者中的1期研究的安全性和药代动力学结果)”,JournalofAllergyandClinicalImmunology,Volume133,Issue2,Supplement,February2014,pageAB39和“ASimple,SensitiveandSelectiveFluorogenicAssaytoMonitorPlasmaKallikreinInhibitoryActivityofBCX4161inActivatedPlasma(简单、灵敏和选择性的荧光测定用于监测BCX4161在活化的血浆中的血浆激肽释放酶抑制活性)”,JournalofAllergyandClinicalImmunology,Volume133,Issue2,SupplementFebruary2014,pageAB40)。然而,人剂量较大,目前以每日三次400mg的剂量在概念研究的证据中被测试。
仅有很少的关于不以胍或脒官能度为特征的血浆激肽释放酶抑制剂的报道。一个实例是Brandl等(“N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamidesasinhibitorsofplasmakallikrein(作为血浆激肽释放酶的抑制剂的N-((6-氨基-吡啶-3-基)甲基)-杂芳基-甲酰胺”WO2012/017020),其描述了以氨基-吡啶官能度为特征的化合物。在相对高的30mg/kg和100mg/kg的剂量,证实了在大鼠模型中的口服功效,但是没有报道药代动力学特性。因此,还不清楚这样的化合物是否将对于临床进行提供足够的口服可用度或功效。其他实例有Brandl等(“Aminopyridinederivativesasplasmakallikreininhibitors(氨基吡啶衍生物作为血浆激肽释放酶抑制剂)”WO2013/111107)和Flohr等(“5-memberedheteroarylcarboxamidederivativesasplasmakallikreininhibitors(5元杂芳基甲酰胺衍生物作为血浆激肽释放酶抑制剂)”WO2013/111108)。然而,这些文献都没有报道任何体内数据,并且因此还不知晓这样的化合物是否将为临床发展提供足够的口服可用度或功效。
因此,对于开发将具有治疗宽范围的病症尤其是治疗与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性的用途的新型血浆激肽释放酶抑制剂,仍存在需要。优选的化合物将具有良好的药代动力学特性,尤其是将适合作为用于口服递送的药物。
发明概述
本发明涉及作为血浆激肽释放酶的抑制剂的一系列酰胺。这些化合物显示对于血浆激肽释放酶的良好选择性并且潜在地可用于治疗受损视敏度(impairedvisualacuity),糖尿病视网膜病(diabeticretinopathy),黄斑水肿(macularedema),遗传性血管性水肿(hereditaryangioedema),糖尿病(diabetes),胰腺炎(pancreatitis),脑出血(cerebralhaemorrhage),肾病(nephropathy),心肌病(cardiomyopathy),神经病(neuropathy),炎性肠病(inflammatoryboweldisease),关节炎(arthritis),炎症(inflammation),感染性休克(septicshock),低血压(hypotension),癌症(cancer),成人呼吸窘迫综合征(adultrespiratorydistresssyndrome),弥散性血管内凝血(disseminatedintravascularcoagulation),心肺旁路手术(cardiopulmonarybypasssurgery)和外科手术后出血(bleedingfrompostoperativesurgery)。本发明还涉及所述抑制剂的药物组合物、所述组合物作为治疗剂的用途、以及使用这些组合物的治疗方法。
在一个方面,本发明提供式I的化合物:
其中
B是
或者B是稠合的6,5-或6,6-杂芳族二环(heteroaromaticbicylcicring),所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子,所述杂芳族二环任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代:烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9;
n是0、1或2;
W、X、Y和Z独立地选自C、C(R16)-C、C(R16)=C、C=N,N、O和S,使得含有W、X、Y和Z的环是六元芳族杂环;
其中,
R5、R6和R7独立地是不存在的,或独立地选自H、烷基、烷氧基、卤素、OH、芳基、杂芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、-NR8COR9和CF3;并且
R16独立地选自H、烷基、烷氧基、卤素、OH、NR8R9、芳基、杂芳基和CF3;
A选自芳基、杂芳基和选自式(A)、(B)、(C)和(D)的取代基:
其中:
G选自H、烷基、环烷基、CO-芳基、SO2-芳基、(CH2)m-芳基和(CH2)m-杂芳基;
m选自0和1;
p选自0、1、2和3;
R23选自芳基和杂芳基;
R24选自芳基和杂芳基;
L是选自以下各项的接头:共价键、-(CHR17)-、-(CH2)1-10-、-O-(CH2)2-10-、-(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-、-(CH2)1-10-NH-(CH2)1-10-、-CONH-(CH2)1-10-、-CO-和-SO2-;
U和V独立地选自C和N,使得含有U和V的芳族环是苯基、吡啶或吡嗪;
当U是N时,R1不存在;
当V是N时,R2不存在;
或者,当存在时,R1和R2独立地选自H、烷基、烷氧基、CN、卤素和CF3;
R3选自H、烷基、烷氧基、CN、卤素和CF3;
P是H并且Q是-C(R18)(R19)NH2,或P是-C(R18)(R19)NH2并且Q是H;
R8和R9独立地选自H和烷基;
R12和R13独立地选自H和烷基,或者可以一起形成环烷基环;
R17选自烷基和OH;
R18和R19独立地选自H和烷基,或者可以一起形成环烷基环或环醚(cyclicether);
烷基是具有多至10个碳原子(C1-C10)的直链饱和烃(基团)或3至10个碳原子(C3-C10)的支链饱和烃(基团);烷基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代:(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟、苯基和NR10R11;
环烷基是3至7个碳原子的单环饱和烃(基团);
环醚是4至7个碳原子的单环饱和烃(基团),其中环碳中的一个被氧原子替代;
烷氧基是1至6个碳原子(C1-C6)的直链O-连接的烃或3至6个碳原子(C3-C6)的支链O-连接的烃;烷氧基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代:OH、OCH3、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟和NR10R11;
芳基是苯基、联苯基(biphenyl)或萘基;芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代:烷基、烷氧基、亚甲二氧基(methylenedioxy)、亚乙二氧基(ethylenedioxy)、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、杂芳基、-(CH2)0-3-O-杂芳基、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)1-3-杂芳基、-COOR10、-CONR10R11、-(CH2)1-3-NR14R15、CF3和-NR10R11;
芳基b是苯基、联苯基或萘基,其可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代:烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、-COOR10、-CONR10R11、CF3和NR10R11;
杂芳基是5、6、9或10元单环或二环芳族环,所述单环或二环芳族环在可能的情况下含有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员;杂芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代:烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、芳基、吗啉基、哌啶基、-(CH2)1-3-芳基、杂芳基b、-COOR10、-CONR10R11、CF3和-NR10R11;
杂芳基b是5、6、9或10元单环或二环芳族环(aromaticring),所述单环或二环芳族环在可能的情况下含有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员;其中杂芳基b可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代:烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、芳基、-(CH2)1-3-芳基、-COOR10、-CONR10R11、CF3和NR10R11;
R10和R11独立地选自H和烷基,或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环,所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的,并且其可以任选地被选自以下各项的取代基一或二取代:氧代、烷基、烷氧基、COOR8、OH、F和CF3;
R14和R15独立地选自烷基、芳基b和杂芳基b;或者R14和R15与它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环,所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的,并且任选地可以被氧代(氧代基,oxo)取代;
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋(scalemic)混合物)、药用盐和溶剂化物。
在另一方面,本发明提供如本文所定义的式(I)化合物的前药,或其药用盐。
在另一方面,本发明提供如本文所定义的式(I)化合物的N-氧化物,或其前药或药用盐。
应理解,本发明的某些化合物可以以溶剂化例如水化的形式以及非溶剂化的形式存在。应理解,本发明涵盖所有这样的溶剂化的形式。
在一个方面,本发明提供式Ia的化合物:
其中
B是
或者B是稠合的6,5-或6,6-杂芳族二环,所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子,所述杂芳族二环任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代:烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9;
n是0、1或2;
W、X、Y和Z独立地选自C(R16)-C、C(R16)=C、C、N、O和S,使得含有W、X、Y和Z的环是六元芳族杂环;
其中,
R5、R6和R7独立地是不存在的,或独立地选自H、烷基、卤素、OH、芳基、杂芳基和CF3;并且
R16独立地选自H、烷基、烷氧基、卤素、OH、芳基、杂芳基和CF3;
A选自芳基、杂芳基和非芳族五或六元环,所述非芳族五或六元环含有N或NR10并且任选地含有一个或两个选自N、O和S的另外的杂原子,其中所述环任选地稠合至苯基;
L是选自以下各项的接头:共价键、-(CH2)1-10-、-O-(CH2)2-10-、-(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-、-(CH2)1-10-NH-(CH2)1-10-、-CONH-(CH2)1-10-、-CO-和-SO2-;
U和V独立地选自C和N,使得含有U和V的芳族环是苯基、吡啶或吡嗪;
当U是N时,R1不存在;
当V是N时,R2不存在;
或者,当存在时,R1和R2独立地选自H、烷基、烷氧基、CN、卤素和CF3;
R3选自H、烷基、烷氧基、CN、卤素和CF3;
P是H并且Q是-C(R18)(R19)NH2,或P是-C(R18)(R19)NH2并且Q是H;
R8和R9独立地选自H和烷基;
R12和R13独立地选自H和烷基,或者可以一起形成环烷基环;
R18和R19独立地选自H和烷基,或者可以一起形成环烷基环或环醚;
烷基是具有多至10个碳原子(C1-C10)的直链饱和烃或3至10个碳原子(C3-C10)的支链饱和烃;烷基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代:(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟和NR10R11;
环烷基是3至7个碳原子的单环饱和烃;
环醚是4至7个碳原子的单环饱和烃,其中环碳中的一个被氧原子替代;
烷氧基是1至6个碳原子(C1-C6)的直链O-连接的烃或3至6个碳原子(C3-C6)的支链O-连接的烃;烷氧基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代:OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟和NR10R11;
芳基是苯基、联苯基或萘基;芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代:烷基、烷氧基、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、杂芳基、-(CH2)0-3-O-杂芳基、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)1-3-杂芳COOR10、-CONR10R11、-(CH2)1-3-NR14R15、CF3和-NR10R11;
芳基b是苯基、联苯基或萘基,其可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代:烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、-COOR10、-CONR10R11、CF3和NR10R11;
杂芳基是5、6、9或10元单环或二环芳族环,所述单环或二环芳族环在可能的情况下含有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员;杂芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代:烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、芳基、吗啉基、哌啶基、-(CH2)1-3-芳基、杂芳基b、-COOR10、-CONR10R11、CF3和-NR10R11;
杂芳基b是5、6、9或10元单环或二环芳族环,所述单环或二环芳族环在可能的情况下含有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员;其中杂芳基b可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代:烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、芳基、-(CH2)1-3-芳基、-COOR10、-CONR10R11、CF3和NR10R11;
R10和R11独立地选自H和烷基;或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环,所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的;
R14和R15独立地选自烷基、芳基b和杂芳基b;或者R14和R15与它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环,所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的,并且任选地可以被氧代取代;
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
在一个方面,本发明包括式I的化合物的子集
其中
L是选自以下各项的接头:共价键、-(CHOH)-和-(CH2)1-6-;
B是
或者B是稠合的6,5-或6,6-杂芳族二环,所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子,所述杂芳族二环任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代:烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9;
并且其中A、W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R17、烷基、烷氧基和n是如以上根据式(I)或式(Ia)所定义的,
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
在一个方面,本发明包括式(I)的化合物的子集,其如式(II)所定义,
其中R20、R21和R22独立地选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl;并且其中A、L、W、X、Y、Z、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8和R9是如以上根据式(I)或式(Ia)所定义的;
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
在一个方面,本发明包括式(I)的化合物的子集,其如式(II)所定义,
其中R20、R21和R22独立地选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl;
L是选自以下各项的接头:-(CHOH)-和-(CH2)1-6-;
并且其中A、W、X、Y、Z、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8和R9是如以上根据式(I)或式(Ia)所定义的;
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
在一个方面,本发明包括式(I)的化合物的子集,其如式(III)所定义,
其中R20、R21和R22独立地选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl;并且其中A、W、X、Y、Z、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8和R9是如以上根据式(I)或式(Ia)所定义的;
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
在一个方面,本发明包括式(I)的化合物的子集,其如式(IV)所定义,
其中R20和R22独立地选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl;并且其中A、W、X、Y、Z、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8和R9是如以上根据式(I)或式(Ia)所定义的;
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
在一个方面,本发明包括式(I)的化合物的子集,其如式(V)所定义,
其中A、W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R5、R6、R7、P和Q是如以上根据式(I)或式(Ia)所定义的;
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
本发明还包括以下方面及其组合:
式(I)的化合物,其中B是稠合的6,5-或6,6-杂芳族二环,所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子,所述杂芳族二环任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代:烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9;其中R8和R9独立地选自H和烷基;其中当B是稠合的6,5-杂芳族氮杂-二环时,它经由其6元环组成部分连接至-(CR12R13)n-。
式(I)的化合物,其中,B是含有一个、两个或三个N原子的稠合的6,5或6,6-杂芳族二环,其任选地被选自以下各项的取代基一取代:烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9;其中R8和R9独立地选自H和烷基。
式(I)的化合物,其中,B是稠合的6,6-杂芳族氮杂-二环(heteroaromaticaza-bicycle),其任选地被选自以下各项的取代基一取代:烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9;其中R8和R9独立地选自H和烷基。
式(I)的化合物,其中,B是稠合的6,5-或6,6-杂芳族二环,所述杂芳族二环含有N并且任选地含有一个或两个独立地选自N和O的另外的杂原子,其任选地被选自以下各项的取代基一取代:烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9;其中R8和R9独立地选自H和烷基。
式(I)的化合物,其中,B是稠合的6,6-杂芳族氮杂-二环,其任选地被选自以下各项的取代基一取代:烷基、烷氧基、OH和NR8R9;其中R8和R9独立地选自H和烷基。
式(I)的化合物,其中,B是稠合的6,6-杂芳族氮杂-二环,其任选地被NR8R9一取代;其中R8和R9独立地选自H和烷基。
式(I)的化合物,其中,B是任选地被一、二或三取代的异喹啉基,其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9;其中R8和R9独立地选自H和烷基。
式(I)的化合物,其中,B是任选地被一取代的异喹啉基;其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH和NR8R9;其中R8和R9独立地选自H和烷基。
式(I)的化合物,其中,B是任选地被取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9,并且其中R8和R9独立地选自H和烷基。
式(I)的化合物,其中,B是:
并且其中R1、R2、R3、P、Q、U和V是如以上根据式(I)或式(Ia)所定义的。
式(I)的化合物,其中,B是:
并且其中R1、R2、R3、P和Q是如以上根据式(I)或式(Ia)所定义的。
式(I)的化合物,其中,B是:
并且其中R1、R2、R3和P是如以上根据式(I)或式(Ia)所定义的。
优选的是式(I)的化合物,其中,B是任选地被一取代的异喹啉基,其中所述任选的取代基是NR8R9;其中R8和R9独立地选自H和烷基。
更优选的是式(I)的化合物,其中,B是任选地被一取代的异喹啉基,其中所述任选的取代基是NR8R9;并且其中R8和R9是H。
式(I)的化合物,其中,U和V独立地选自C和N,使得含有U和V的芳族环是苯基、吡啶或吡嗪。
式(I)的化合物,其中,U和V独立地选自C和N,使得含有U和V的芳族环是苯基或吡啶。
优选的是式(I)的化合物,其中,U和V是C,使得含有U和V的芳族环是苯基。
式(I)的化合物,其中当U是N时,R1不存在,当V是N时,R2不存在;并且其中,当存在时,R1和R2独立地选自H、烷基、烷氧基、CN、卤素和CF3。
式(I)或式(V)的化合物,其中,当存在时,R1和R2独立地选自H、甲基、甲氧基、Cl、F和CF3。
式(I)或式(V)的化合物,其中,当存在时,R1和R2独立地选自H、甲基和F。
式(I)或式(V)的化合物,其中,当存在时,R1选自H和甲基。
式(I)或式(V)的化合物,其中,当存在时,R2选自H和F。
式(I)或式(V)的化合物,其中,R3选自H、烷基、烷氧基、CN、卤素和CF3;
式(I)或式(V)的化合物,其中,R3选自H和烷基。
优选的是式(I)或式(V)的化合物,其中,R3选自H和甲基。
优选的是式(I)或式(V)的化合物,其中,P是-C(R18)(R19)NH2并且Q是H。
优选的是式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物,其中,R20、R21和R22独立地选自H和烷基。
优选的是式(II)或式(III)的化合物,其中,R20、R21和R22是H。
优选的是式(IV)的化合物,其中,R20和R22是H。
式(I)的化合物,其中,R12和R13独立地选自H和烷基,或者可以一起形成环烷基环。
优选的是式(I)的化合物,其中,R12和R13独立地选自H和甲基。
最优选的是式(I)的化合物,其中R12和R13是H。
式(I)的化合物,其中,n是0、1或2。
式(I)的化合物,其中,n是1或2。
优选的是式(I)的化合物,其中,n是1。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,W、X、Y和Z独立地选自C=N、C(R16)-C、C(R16)=C、C、N、O和S,使得含有W、X、Y和Z的环是六元芳族杂环。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,W、X、Y和Z独立地选自C=N、C、C(R16)-C、C(R16)=C和N,使得含有W、X、Y和Z的环是六元芳族杂环;其中R16选自H、烷基和OH。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,W、X、Y和Z独立地选自C、C(R16)-C、C(R16)=C和N,使得含有W、X、Y和Z的环是六元芳族杂环;其中R16选自H、烷基和OH。
优选的是式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,W是C或N。
优选的是式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,X选自C、C(R16)-C、C(R16)=C或N。
优选的是式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,X选自C(R16)-C或C(R16)=C并且R16是H;Y是N;并且W和Z是C。
最优选的是式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,W、X、Y和Z形成选自以下各项的六元芳族杂环:
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,R5、R6和R7独立地是不存在的,或独立地选自H、烷基、烷氧基、卤素、OH、芳基、杂芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、-NR8COR9和CF3。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,R5、R6和R7独立地是不存在的,或独立地选自H、烷基、烷氧基、卤素、OH、芳基、杂芳基和CF3。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,R5选自H、烷基和OH;并且其中R6和R7独立地是不存在的或是H。
优选的是式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)的化合物,其中,R5选自H、甲基和OH;R6不存在;并且R7是H。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,R14和R15独立地选自烷基、芳基b和杂芳基b;或者R14和R15与它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环,所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的,并且任选地可以被氧代取代。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,R14和R15独立地选自烷基和杂芳基b;或者R14和R15与它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环,所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的,并且任选地可以被氧代取代。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,R14和R15与它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环,所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的,并且任选地可以被氧代取代。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,R16独立地选自H、烷基、烷氧基、卤素、OH、NR8R9、芳基、杂芳基和CF3。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,R16独立地选自H和烷氧基和OH。
优选的是式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,R16是H。
式(I)或式(II)的化合物,其中,L是选自以下各项的接头:共价键、-(CHR17)-、-(CH2)1-10-、-O-(CH2)2-10-、-(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-、-(CH2)1-10-NH-(CH2)1-10-、-CONH-(CH2)1-10-、-CO-和-SO2-。
式(I)或式(II)的化合物,其中,L是选自以下各项的接头:共价键、-(CH2)1-10-、-O-(CH2)2-10-、-(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-、-(CH2)1-10-NH-(CH2)1-10-、-CONH-(CH2)1-10-、-CO-和-SO2-。
式(I)或式(II)的化合物,其中,L是-(CH2)1-6-或-(CHR17)-。
优选的是式(I)或式(II)的化合物,其中,L是-(CH2)1-6-或-(CHOH)-。
最优选的是式(I)或式(II)的化合物,其中L是-CH2-。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,A选自芳基、杂芳基、和选自式(A)、(B)、(C)和(D)的取代基:
其中:
G选自H、烷基、环烷基、CO-芳基、SO2-芳基、(CH2)m-芳基和(CH2)m-杂芳基;
m选自0和1;
p选自0、1、2和3;
R23选自芳基和杂芳基;
R24选自芳基和杂芳基;
其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基是如以上根据式(I)或式(Ia)所定义的。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,A选自芳基、杂芳基、和选自式(C)和(D)的取代基。
优选的是式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,A选自芳基和杂芳基,其各自任选地如以上根据式(I)或式(Ia)所定义的被取代。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,A是杂芳基,所述杂芳基任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代:烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、芳基、吗啉基、哌啶基、-COOR10、-CONR10R11、CF3和-NR10R11;其中R10和R11选自H和烷基,或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环,所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的;并且其中烷基、烷氧基和芳基是如以上根据式(I)或式(Ia)所定义的。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,A是杂芳基,所述杂芳基任选地被选自以下各项的取代基取代:烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、芳基、吗啉基和哌啶基;并且其中烷基、烷氧基和芳基是如以上根据式(I)或式(Ia)所定义的。
优选的是式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,A是被苯基取代的杂芳基。
优选的是式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,A是被苯基取代的噻唑基。
优选的是式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,A是被杂芳基、-(CH2)1-3-杂芳基和-(CH2)1-3-NR14R15取代的苯基;并且其中杂芳基、R14和R15是如以上根据式(I)或式(Ia)所定义的。
优选的是式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,A选自:
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中,p选自0、1、2和3。
优选的是式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中p是2。
式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中R23和R24独立地选自芳基和杂芳基;其中芳基和杂芳基是如以上根据式(I)或式(Ia)所定义的。
优选的是式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物,其中R23和R24是杂芳基;其中杂芳基是如以上根据式(I)或式(Ia)所定义的。
在一个方面,本发明包括选自以下的化合物:
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-4-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡啶-2-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-6-氧代-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺;
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-(羟基(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲基)烟酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-6-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)嘧啶-4-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-6-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡嗪-2-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-6-[(2-甲基喹啉-6-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)哒嗪-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-6-氧代吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-1-[(2-甲基喹啉-6-基)甲基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-[(2-甲基喹啉-6-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-6-(甲基氨基)-5-[(2-甲基喹啉-6-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-2-甲基-5-[(2-甲基喹啉-6-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-(喹啉-6-基甲基)吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-({3-甲氧基-4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-[(4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并嗪-7-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[2-(4-甲基吡唑-1-基)乙氧基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[6-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[6-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[6-(二乙基氨基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-({6-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-({6-[异丙基(甲基)氨基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[6-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[2-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-({2-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-4-基}甲基)吡啶-3-甲酰胺;
N-{[4-(氨基甲基)-2-甲基苯基]甲基}-5-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺;
N-{[4-(氨基甲基)-2,6-二甲基苯基]甲基}-5-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺;
N-{[4-(氨基甲基)-2,6-二甲基苯基]甲基}-6-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡嗪-2-甲酰胺;
及其药用盐和溶剂化物。
治疗应用
如前面提及的,本发明的化合物是有效的和选择性的血浆激肽释放酶抑制剂。因此它们可用于治疗血浆激肽释放酶的过度活性是诱发因素的疾病病症。
因此,本发明提供式(I)的化合物,其用于药品(medicine)。
本发明还提供式(I)的化合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或预防其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症。
本发明还提供式(I)的化合物,其用于治疗或预防其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症。
本发明还提供一种治疗其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
在一个方面,其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症包括受损视敏度(impairedvisualacuity)、糖尿病视网膜病(diabeticretinopathy)、糖尿病黄斑水肿(diabeticmacularedema)、遗传性血管性水肿(hereditaryangioedema)、糖尿病(diabetes)、胰腺炎(pancreatitis)、脑出血(cerebralhaemorrhage)、肾病(nephropathy)、心肌病(cardiomyopathy)、神经病(neuropathy)、炎性肠病(inflammatoryboweldisease)、关节炎(arthritis)、炎症(inflammation)、感染性休克(septicshock)、低血压(hypotension)、癌症(cancer)、成人呼吸窘迫综合征(adultrespiratorydistresssyndrome)、弥散性血管内凝血(disseminatedintravascularcoagulation)、心肺旁路手术(cardiopulmonarybypasssurgery)和外科手术后出血(bleedingfrompostoperativesurgery)。
在另一个方面,所述其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症是与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。
联合疗法
本发明的化合物可以联合其他治疗剂施用。合适的联合疗法包括式(I)化合物联合一种或多种药剂,所述药剂选自:抑制血小板衍生生长因子(PDGF)的试剂,内皮生长因子(VEGF),整联蛋白α5β1,类固醇,抑制血浆激肽释放酶的其他试剂以及其他的炎症抑制剂。可与本发明化合物联合的治疗剂的具体实例包括在EP2281885A中和由S.Patel在Retina,2009Jun;29(6Suppl):S45-8中公开的那些。
当采用组合疗法时,本发明化合物和所述组合药剂可以存在于相同或不同的药物组合物中,并且可以单独地、顺序地或同时地施用。
另一方面,本发明的化合物可以联合视网膜的激光治疗给药。激光疗法与用于糖尿病黄斑水肿治疗的VEGF的抑制剂的玻璃体内注射的组合是已知的(ElmanM,AielloL,BeckR,等“Randomizedtrialevaluatingranibizumabpluspromptordeferredlaserortriamcinolonepluspromptlaserfordiabeticmacularedema(评价用于糖尿病黄斑水肿的雷珠单抗加瞬时或延迟激光或者去炎松加瞬时激光的随机化试验)”.Ophthalmology.2010年4月27日)。
定义
术语″烷基″包括饱和烃基,其包括:
-至多10个碳原子(C1-C10),或至多6个碳原子(C1-C6),或至多4个碳原子(C1-C4)的直链基团。这样的烷基的实例包括但不限于C1-甲基、C2-乙基、C3-丙基和C4-正丁基。
-3至10个碳原子(C3-C10),或至多7个碳原子(C3-C7),或至多4个碳原子(C3-C4)的支链基团。这样的烷基的实例包括但不限于C3-异丙基、C4-仲丁基、C4-异丁基、C4-叔丁基和C5-新戊基。
各自任选地如上所述被取代。
环烷基是3至7个碳原子的单环饱和烃;其中环烷基可以任选地被选自烷基、烷氧基和NR10R11的取代基取代;其中R10和R11独立地选自H和烷基,或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环,所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的。环烷基可以含有3至7个碳原子或3至6个碳原子或3至5个碳原子或3至4个碳原子。合适的单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
术语″烷氧基″包括O-连接的烃基,其包括:
-1至6个碳原子(C1-C6),或1至4个碳原子(C1-C4)的直链基团。这样的烷氧基的实例包括但不限于C1-甲氧基、C2-乙氧基、C3-正丙氧基和C4-正丁氧基。
-3至6个碳原子(C3-C6),或3至4个碳原子(C3-C4)的支链基团。这样的烷氧基的实例包括但不限于C3-异丙氧基及C4-仲丁氧基和叔丁氧基。
各自任选地如上所述被取代。
除非另有说明,卤素选自Cl、F、Br和I。
芳基如上所定义。典型地,芳基将任选地被1、2或3个取代基取代。任选的取代基选自上述的那些。合适的芳基的实例包括苯基和萘基(各自任选地如上所述被取代)。优选地,芳基选自苯基、取代的苯基(如上所述被取代)和萘基。
杂芳基如上所定义。合适的杂芳基的实例包括噻吩基,呋喃基,吡咯基,吡唑基,咪唑基,唑基,异唑基,噻唑基,异噻唑基,三唑基,二唑基,噻二唑基,四唑基,吡啶基,哒嗪基,嘧啶基,吡嗪基,吲哚基,苯并咪唑基,苯并三唑基,喹啉基和异喹啉基(任选地如上所述被取代)。优选地,杂芳基选自吡啶基、苯并噻唑、吲哚、N-甲基吲哚、噻唑、取代的噻唑、噻吩基、呋喃基、吡嗪、吡唑和取代的吡唑;其中取代基如上所述。
术语"N-连接的″,如在"N-连接的杂环烷基″中,是指杂环烷基经由环氮原子连接至该分子的剩余部分。
术语″O-连接的″,如在″O-连接的烃基″中,是指所述烃基经由氧原子连接至该分子的剩余部分。
在基团如-COOR*中,″-″表示该取代基与分子的剩余部分的连接点。
″药用盐″是指生理学或毒理学上可耐受的盐,并且在合适时包括药用碱加成盐和药用酸加成盐。例如(i)在本发明化合物含有一个或多个酸性基团(例如,羧基)的情况下,可形成的药用碱加成盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐或与有机胺(如二乙胺、N-甲基-葡糖胺、二乙醇胺或氨基酸(例如,赖氨酸))的盐等;(ii)在本发明化合物含有碱性基团(如,氨基)的情况下,可形成的药用酸加成盐包括氢氯酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、磷酸盐、乙磺酸盐(esylate)、甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、萘二磺酸盐、马来酸盐、己二酸盐、延胡索酸盐、马尿酸盐(hippurate)、樟脑酸盐(camphorate)、1-羟基-2-萘甲酸盐(xinafoate)、对乙酰氨基苯甲酸盐(p-acetamidobenzoate)、二羟基苯甲酸盐、羟基萘甲酸盐、琥珀酸盐、抗坏血酸盐、油酸盐、硫酸氢盐等。
也可以形成酸和碱的半盐,例如半硫酸盐和半钙盐。
对于合适盐的综述,参见Stahl和Wermuth的"HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,SelectionandUse(药用盐手册:性质、选择和使用)″(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)。
“前药”是指在体内通过代谢方式(例如,通过水解、还原或氧化)而可转化成本发明化合物的化合物。用于形成前药的合适基团描述于‘ThePracticeofMedicinalChemistry(医药化学实践),2ndEd.pp561-585(2003)和F.J.Leinweber,DrugMetab.Res.,1987,18,379。
本发明的化合物可以非溶剂化和溶剂化的形式存在。术语′溶剂化物′在本文中用来描述包含本发明化合物和化学计量的一种或多种药用溶剂分子(例如,乙醇)的分子复合物。当溶剂为水时,采用术语′水合物′。
在本发明化合物以一种或多种几何、光学、对映体、非对映异构体和互变异构形式存在的情况下,其包括但不限于顺式和反式形式、E-和Z-形式、R-,S-及内消旋(meso)形式、酮-及烯醇-形式。除非另有说明,提及的特定化合物包括所有这样的异构形式,包括其外消旋及其他混合物。在适合的情况下,这样的异构体通过应用或改编已知的方法(例如,色谱技术和重结晶技术)而从它们的混合物中分离出来。在合适情况下,这样的异构体可应用或改编已知的方法(例如不对称合成)而制得。
在本发明的上下文中,本文中提及的″治疗″包括对治愈性、减轻(palliative)和预防性治疗的提及。
通用方法
式(I)的化合物应对其生物医药特性加以评估,如溶解度及溶液稳定性(横跨pH)、渗透性等,以便选择用于治疗所提议适应证的最适剂型和施用途径。这些化合物可单独施用,或与一种或多种本发明的其他化合组合施用,或与一种或多种其他药物组合(或作为它们的任意组合)施用。通常,这些化合物作为与一或多种药用赋形剂联合的制剂施用。术语‘赋形剂’在本文中用来描述不同于本发明的化合物的任何成分,其可以对所述制剂赋予功能性(即,药物释放速率控制)和/或非功能性(即,加工助剂或稀释剂)。赋形剂的选择很大程度上取决于诸如具体给药方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响、以及剂型的性质等因素。
意图用于药物用途的本发明的化合物可以作为固体或液体,如片剂、胶囊或溶液施用。适用于递送本发明的化合物的药物组合物和用于制备其的方法对于本领域技术人员是明显的。这样的组合物和用于制备其的方法可以例如在雷明顿药物科学(Remington’sPharmaceuticalSciences)第19版(MackPublishingCompany,1995)中找到。
因此,本发明提供一种药物组合物,所述药物组合物包含式(I)的化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。
对于病症如与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性的治疗,本发明的化合物可以以适于注射到患者眼部区域内的形式,尤其是,以适于玻璃体内注射的形式施用。设想了适于这样的用途的制剂将采用本发明的化合物在合适含水媒介物中的无菌溶液的形式。所述组合物可以在主治医师监督下施用至患者。
本发明的化合物也可以直接施用到血流中、皮下组织中、肌肉中或内部器官中。用于肠胃外施用的合适方式包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内、滑膜内及皮下。用于肠胃外施用的合适装置包括针头(包括微针)注射器、无针头注射器和输注技术。
肠胃外制剂典型地为水性溶液或油性溶液。在溶液为水性的情况下,赋形剂如糖(包括但不限于葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等)、盐、碳水化合物和缓冲剂(优选为3至9的pH),但对于一些某些应用,其可能更合适配制为无菌非水溶液或作为干燥形式配制以联合合适媒介物如无菌的无热原水使用。
肠胃外制剂可以包括衍生自可降解聚合物的植入物,如聚酯(即,聚乳酸、聚丙交酯、聚丙交酯-共-乙交酯、聚己内酯、聚羟基丁酸酯)、聚原酸酯和聚酸酐。这些制剂可以经由手术切口施用到皮下组织、肌肉组织内或直接施用到特定器官内。
利用对本领域技术人员熟知的标准制药技术可以容易地完成在无菌条件下肠胃外制剂的制备,例如,通过冷冻干燥。
用于制备肠胃外溶液中的式(I)化合物的溶解度可以通过使用合适配制技术而增加,如掺入共溶剂和/或溶解度增强剂如表面活性剂、胶束结构和环糊精。
在一个实施方案中,本发明的化合物可以经口施用。经口施用可以涉及吞咽,以使所述化合物进入肠胃道,和/或通过含服、经舌或舌下施用,通过这样化合物直接从口腔进入血流。
适于经口施用的制剂包括固体栓剂、固体微粒、半固体和液体(包括多相或分散系统)如片剂;容纳多个或纳米颗粒、液体、乳液或粉末的软或硬胶囊;锭剂(包括液体填充的);咀嚼片;凝胶;快速分散剂型;膜剂(film);胚珠剂(ovules);喷雾剂;和颊贴片/粘膜粘附贴片。
适于经口施用的制剂也可以设计为以立即释放方式或以速率保持方式递送本发明化合物,其中释放曲线可以延迟、脉冲、受控、持续,或以优化所述化合物的疗效的方式延迟和持续或更改。以速率保持方式递送化合物的方式在本领域是已知的并且包括可以与所述化合物一起配制以控制其释放的缓释聚合物。
速率保持聚合物的实例包括可降解和非可降解聚合物,该聚合物可以通过扩散或扩散和聚合物磨蚀的组合来释放所述化合物。速率保持聚合物的实例包括羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶、聚甲基丙烯酸酯、聚环氧乙烷和聚乙二醇。
液体(包括多相及分散系统)制剂包括乳剂、溶液剂、糖浆和酏剂。这样的制剂可以呈现为软或硬胶囊(例如,由明胶或羟丙甲基纤维素制成)中的填料,并且典型地包括载体,例如,水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或适当的油,以及一种或多种乳化剂和/或悬浮剂。液体制剂也可以通过例如从药囊中的固体进行重建而制备。
本发明的化合物也可以以快速溶解、快速崩解剂型施用,如在Liang和Chen,ExpertOpinioninTherapeuticPatents(治疗专利中的专家意见),2001,11(6),981-986中描述的那些。
片剂的配制在PharmaceuticalDosageForms:Tablets(药物剂型:片剂),Vol.1,H.Lieberman和L.Lachman(MarcelDekker,NewYork,1980)中讨论。
对于人类患者的施用,本发明化合物的总日剂量典型地在0.01mg至1000mg范围,或0.1mg至250mg,或1mg至50mg,这当然取决于给药方式。
总剂量可以以单个或分开的剂量施用,并且在医师指示下可以落在本文所给的典型范围之外。这些剂量基于体重约60kg至70kg的平均水平的人类受试者。医师将能够容易地确定体重不在此范围内的受试者,如婴儿和老人的剂量。
合成方法
本发明化合物可以根据以下文所提供的具体实施例例举的程序制备。此外,通过利用本文所述的步骤,本领域普通技术人员可以容易地制备属于本文所要求的本发明范围内的其他化合物。然而,实施例中所举例说明的化合物不被解释为形成被认为是所述发明的仅有物质。实施例进一步举例说明制备本发明化合物的细节。本领域技术人员将容易地理解,以下制备程序的条件和过程的已知改变可以用来制备这些化合物。
本发明化合物可以其药用盐的形式分离,如上文之前描述的那些。
可能有必要保护在制备本发明化合物中使用的中间体中的反应性官能团(例如,羟基,氨基,硫羟基或羧基)以避免它们在导致所述化合物形成的反应中不希望的参与。可以使用常规保护基,例如,由T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protectivegroupsinorganicchemistry”JohnWiley和Sons,第4th版,2006中描述的那些。例如,适于本文使用的常用氨基保护基是叔丁氧基羰基(Boc),其通过在有机溶剂如二氯甲烷中的酸如三氟乙酸或盐酸处理而容易除去。备选地,氨基保护基可以是可通过在氢气氛下用钯催化剂氢化除去的苄氧基羰基(Z),或可以通过仲有机胺如二乙胺或哌啶在有机溶剂中的溶液除去的9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)。羧基典型地作为酯如如甲基,乙基,苄基或叔丁基保护,其可以通过在碱如氢氧化锂或氢氧化钠存在下水解而除去。苄基保护基也可以通过在氢气氛下用钯催化剂氢化除去,而叔丁基也可以通过三氟乙酸除去。备选地,三氯乙基酯保护基用在乙酸中的锌除去。适于本文使用的常用羟基保护基是甲基醚,去保护条件包括在48%含水HBr中回流1-24小时,或通过用在二氯甲烷中的三溴化硼烷搅拌1-24小时。备选地,在羟基作为苄基醚保护的情况下,去保护条件包括在氢气氛下用钯催化剂氢化。
根据通式(I)的化合物可以使用常规合成方法制备。例如,胺可以使用标准肽偶联条件偶联至活化的α羧酸。如果存在,另外的胺官能团可以用标准保护基如叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Z)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)进行合适的氨基保护。活化基团可以是N-羟基琥珀酰亚胺。这样的基团的使用是本领域中已知的。其他标准肽偶联方法包括酸与胺,在羟基苯并三唑和碳二亚胺如水溶性碳二亚胺,或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵六氟磷酸盐或苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-六氟磷酸鏻或溴-三吡咯烷基-六氟磷酸鏻或2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(HATU)存在下,在有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺或N-甲基吗啉存在下进行反应。在典型的第二步中,保护基(如果存在)使用如之前描述的标准方法除去。
胺可以典型地被烷基化或酰化。酰化可以通过在碱,典型地是叔胺碱如三乙胺或二异丙基乙胺存在下,用酰化剂如酰氯,例如乙酰氯或苯甲酰氯处理进行。烷基化可以典型地通过用烷基卤处理或通过还原性烷基化进行。典型地,在还原性烷基化程序中,允许胺与醛或酮在合适的还原剂如氰基硼氢化钠或乙酰氧基硼氢化钠存在下,在合适的溶剂如甲醇中,在室温进行反应。
腈化合物可以典型地通过氢化还原。转化可以在单一步骤中实现,其通过在合适的溶剂如甲醇中,在合适的催化剂如碳载钯存在下,在酸如盐酸存在下的氢化直接还原腈,或利用合适的硼氢化物,在合适的过渡金属如钴或镍氯化物存在下,在合适的溶剂如甲醇中,在室温,进行还原。备选地,叔丁氧基羰基(Boc)保护的胺可以被分离(使用,例如,如在S.Caddick等,tetrahedronLett.,2000,41,3513中所述的方法)并且随后通过之前所述的标准方式去保护从而得到所述胺。
实施例
本发明通过以下非限制性实施例进行说明,其中使用以下缩写和定义:
除非另有规定,所有反应在氮气氛下进行。
1HNMR谱在Bruker(400MHz)光谱仪上记录(关于氘溶剂并且在室温下)。
使用LCMS获得分子离子,该LCMS使用ChromolithSpeedrodRP-18e柱,50x4.6mm,利用线性梯度10%至90%0.1%HCO2H/MeCN在0.1%HCO2H/H2O中,在13min内,流速1.5mL/min,或使用Agilent,X-Select,酸性,5-95%MeCN/水,在4min内进行。使用利用电喷雾电离的ThermofinniganSurveyorMSQ质谱仪联合ThermofinniganSurveyorLC系统收集数据。
利用来自MDLInformationSystems的作为ISIS绘图包的一部分提供的Autonom软件或使用Chemaxon软件以IUPAC形式生成化学名称。
在产物通过急骤色谱纯化的情况下,‘二氧化硅(silica)’是指用于色谱的硅胶,0.035至0.070mm(220至440目)(例如Merck硅胶60),并且施加的氮气压力直至10p.si加速柱洗脱。反相制备型HPLC纯化使用Waters2525二元梯度泵送洗脱以典型地20mL/min流速,利用Waters2996光电二极管阵列检测器进行。
所有溶剂和商购试剂以原样使用。
以下方法I至V描述用于制备实施例的中间体的合成。
I.6-氨基甲基-异喹啉-1-基胺盐酸盐
A.2-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-对苯二腈酯
将甲基对苯二腈(1.42g,9.99mmol)和Bredereck试剂(3.48g,19.98mmol)溶解在DMF(15mL)中。将反应混合物在75℃在氮气下加热72小时,之后在真空中除去溶剂。与Pet.Ether一起研磨,得到亮黄色固体,鉴定为2-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-对苯二腈酯(1.88g,0.95mmol,95%)。
1HNMR(CD3OD)δ:3.20(6H,s),5.34(1H,d,J=13.4Hz),7.21(1H,dd,J=8.0Hz,1.4Hz),7.9(1H,d,13.4Hz),7.61(1H,d,J=8.0Hz),7.94(1H,d,J=1.2Hz)
B.1-氨基-2-(2,4-二甲氧基-苄基)-1,2-二氢-异喹啉-6-甲腈
将2-((E)-2-二甲基氨基-乙烯基)-对苯二腈酯(l.85g,9.38mmol)溶解在1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(5mL)中并加入2,4-二甲氧基苄基胺(2.35g,14.07mmol)。将反应混合物在75℃在氮气下加热。3小时后,将反应混合物冷却并加入二乙醚/Pet.Ether(15∶85)。将黄色固体滤出,在真空中干燥,并鉴定为1-氨基-2-(2,4-二甲氧基-苄基)-1,2-二氢-异喹啉-6-甲腈(2.65g,8.38mmol,89%)。
[M+H]+=320.0
1HNMR(CD3OD)δ:3.85(3H,s),3.92(3H,s),5.02(2H,s),6.39(1H,d,J=7.4Hz),6.57(1H,dd,J=8.4Hz,2.4Hz),6.66(1H,d,2.4Hz),7.18(1H,d,8.4Hz),7.24(1H,d,7.4Hz),7.72(1H,dd,J=8.5Hz,1.4Hz),7.93(1H,s),8.45(1H,d,J=8.5Hz)
C.1-氨基-异喹啉-6-甲腈
将1-氨基-2-(2,4-二甲氧基-苄基)-1,2-二氢-异喹啉-6-甲腈(1.6g,5.0mmol)溶解在茴香醚(17mL)和三氟乙酸(20mL)中。将反应混合物在105℃在氮气下加热12小时,之后将反应混合物冷却,加入二乙醚/Pet.Ether(3∶7),将所得的固体滤出,在真空中干燥,并鉴定为1-氨基-异喹啉-6-甲腈(770mg,4.54mmol,91%)。
[M+H]+=170.0
1HNMR(CD3OD)δ:7.23-7.25(1H,d,J=6.9Hz),7.65(1H,d,J=6.8Hz),8.11(1H,dd,J=8.7Hz,1.6Hz),8.33(1H,s),8.45(1H,d,J=8.7Hz).
D.(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将1-氨基-异喹啉-6-甲腈(200mg,1.18mmol)溶解在甲醇(20mL)中。将该溶液冷却至0℃。加入六水合氯化镍(II)(28mg,0.12mmol)和二碳酸二叔丁酯(516g,2.36mmol),接着逐份加入硼氢化钠(313g,8.22mmol)。将反应混合物在0℃至室温搅拌3天。将MeOH通过蒸发除去。将残余物溶解在CHCl3(70mL)中,用饱和NaHCO3(1x30mL)、水(1x30mL)、盐水(1x30mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发,得到黄色油状物,鉴定为(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.4mmol,34%)。
[M+H]+=274.1.
E.6-氨基甲基-异喹啉-1-基胺盐酸盐
将(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(110mg,0.40mmol)溶解于在二烷(40mL)中的4MHCl中。在室温18小时后,在真空中除去溶剂,得到淡褐色固体,鉴定为6-氨基甲基-异喹啉-1-基胺盐酸盐(67mg,0.39mmol,96%)。
[M+H]+=174.3
II.C-(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲基胺盐酸盐
A.1-叔丁基-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
将5-氨基-1-叔丁基-1H-吡咯-3-甲腈(2.6g,15.93mmol)和戊烷-2,4-二酮(1.595g,15.93mmol)的混合物溶解在乙醇(80mL)中并加入浓HCl(0.2mL)。将反应混合物在回流下加热18小时。将混合物在真空中浓缩并将粗物质通过急骤色谱(二氧化硅)纯化(以95∶5至9∶1Pet.Ether/乙酸乙酯的梯度进行洗脱),得到黄色油状物,鉴定为1-叔丁基-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(3.05g,13mmol,84%收率)。
[M+H]+=228.4
1HNMR:(CDCl3),δ:1.81(9H,s),2.58(3H,s),2.70(3H,s),6.84(1H,s),7.75(1H,s)
B.5-溴-1-叔丁基-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
在N2气氛下将1-叔丁基-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(2.820g,12.4mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液冷却至至少-5℃(冰/NaCl,3∶1)。然后加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(1.774g,6.203mmol),并将反应在-5℃以下搅拌。在-5℃搅拌后,再加入1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲(88mg,0.31mmol),并在-5℃继续搅拌3小时。将反应混合物用Na2SO3(水溶液)猝灭,之后将反应温热至室温。加入1MNaOH,并分离各层。将水相用二氯甲烷(2×10mL)萃取,将合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤并在真空中浓缩。将粗产物通过急骤柱色谱在二氧化硅上纯化(利用Pet.Ether/乙酸乙酯95∶5进行洗脱)。将含产物的级分浓缩并将残余物自乙酸乙酯/Pet.Ether再结晶,得到白色固体,鉴定为5-溴-1-叔丁基-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(3.19g,10.42mmol,84%收率)。
[M+H]+=305.7
1HNMR:(CDCl3),δ:1.81(9H,s),2.78(3H,s),2.82(3H,s),7.78(1H,s)
C.5-溴-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈
将5-溴-1-(叔丁基)-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(2.1g,6.87mmol)逐滴加入至三氯化铝(2.75g,20.6mmol)在氯苯(160mL)中的搅拌的悬浮液。在加入后,将混合物加热至100℃过夜,形成黑色粘性溶液。在24小时后,使反应冷却,然后将其倒入水(300mL)和二氯甲烷(300mL)中。小心地将混合物用浓HCl(135mL)处理,并将混合物搅拌10min然后过滤,用水和二氯甲烷洗涤。将所得的固体在真空下在CaCl2存在下干燥过周末,得到浅灰色固体,鉴定为5-溴-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(1.56mg,6.16mmol,90%收率)。
D.5-溴-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶
将5-溴-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲腈(1.56g,6.16mmol)在浓盐酸37%(235mL)中的悬浮液在回流下加热过夜。进一步加入浓HCl(100mL),并将反应在回流再加热20小时。将混合物冷却并倒入冰水(1L)中并用2NNaOH中和直至pH9,形成沉淀。将其过滤,用水洗涤,然后在真空下在CaCl2存在下干燥,得到灰色固体,鉴定为5-溴-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.3g,5.72mmol,92%收率)。
[M+H]+=225.1
1HNMR:(CDCl3),δ:2.66(3H,s),2.82(3H,s),6.49(1H,dd,J=3.5,2.1Hz),7.29(1H,dd,J=3.4,2.7Hz),11.14(1H,br.s)
E.4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈
将5-溴-4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(1.3g,5.72mmol)溶解在N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中。将溶液用N2除气,之后加入锌粉(45mg,0.693mmol)、乙酸锌(127mg,0.693mmol)、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁(128mg,0.23mmol)、Zn(CN)2(339mg,2.888mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(106mg,0.116mmol)。将反应在120℃加热48小时。冷却至室温后,将反应用乙酸乙酯稀释并用2MNH4OH和盐水洗涤。将有机层用MgSO4干燥并过滤。在真空中浓缩后,将粗产物通过急骤柱色谱在二氧化硅上纯化(利用9∶1、8∶2、7∶3、1∶1(Pet.Ether/乙酸乙酯)进行洗脱)。将级分收集并在真空中浓缩。将黄色固体在二乙醚中研磨,得到灰白色固体,鉴定为4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(660mg,3.83mmol,67%收率)。
[M+H]+=172.1
1HNMR:(CDCl3),δ:2.76(3H,s),2.86(3H,s),6.59(1H,dd,J=3.5,2.0Hz),7.36(1H,dd,J=3.5,2.4Hz),10.86(1H,br.s)
F.(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
将4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲腈(610mg,3.56mmol)溶解在甲醇(75mL)中。将该溶液冷却至0℃。加入六水合氯化镍(II)(85mg,0.36mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.56g,7.13mmol),接着逐份加入硼氢化钠(943mg,24.94mmol)。将反应混合物在0℃至室温搅拌18小时。将MeOH通过蒸发除去。将残余物溶解在CHCl3(70mL)中,用饱和NaHCO3(1x30mL)、水(1x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤,干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发,得到黄色油状物。通过急骤色谱(二氧化硅)纯化(洗脱剂40%Pet.Ether,60%EtOAc)得到白色固体,鉴定为(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(710mg,2.56mmol,72%收率)。
[M+H]+=276.1
1HNMR:(CDCl3),1.49(9H,s),2.61(3H,s),2.71(3H,s),4.46(1H,br.s),4.51(2H,d,J=4.4Hz),6.50(1H,dd,J=3.5,2.0Hz),7.25(1H,dd,J=3.4,2.5Hz),9.64(1H,br.s).
G.C-(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲基胺盐酸盐
将4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯(710mg,2.56mmol)溶解于在二烷(10mL)中的4MHCl中。在室温2小时后,在真空中除去溶剂,得到黄色固体,鉴定为C-(4,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-甲基胺盐酸盐(360mg,2.00mmol,80%收率)。
[M+H]+=176.4
1HNMR:(d6-DMSO),2.53(3H,s),2.60(3H,s),3.94(2H,s),4.76(2H,br.s),6.43(1H,d,J=2.3Hz),7.28(1H,dd,J=3.2,1.9Hz),11.32(1H,br.s)
III.(4-氨基甲基-3,5-二甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
A.(4-溴-2,6-二甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
将4-溴-2,6-二甲基苄腈(2.5g,11.9mmol)溶解在甲醇(150ml)中。将该溶液冷却至0℃。加入六水合氯化镍(II)(238mg,1.19mmol)和二碳酸二叔丁酯(5.19g,23.80mmol),接着逐份加入硼氢化钠(3.15g,83.30mmol)。将反应混合物在0℃至室温搅拌3天。将MeOH通过蒸发除去。将残余物溶解在CHCl3(70ml)中,用饱和NaHCO3(1x30ml)、水(1x30ml)、盐水(1x30ml)洗涤,干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发,得到无色油状物,被鉴定为(4-溴-2,6-二甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(3.0g,9.55mmol,80%)。
B.(4-氰基-2,6-二甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
向(4-溴-2,6-二甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(3.0g,9.55mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(30ml)中的除气的溶液中加入锌粉(75mg,1.15mmol)、乙酸锌(210mg,1.15mmol)、1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁(635mg,1.15mmol)、氰化锌(560mg,4.77mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(524mg,0.57mmol)。将反应在120℃加热4小时。其后将反应混合物冷却至室温并加入额外的1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁(423mg,0.77mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(350mg,0.38mmol)并将反应在120℃进一步加热28小时。将反应混合物冷却至室温,通过C盐(celite)过滤,并用乙酸乙酯(250ml)洗涤。将滤液用饱和NaHCO3(1x30ml)、水(1x30ml)、盐水(1x30ml)洗涤,干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱(二氧化硅)纯化(洗脱液80%Pet.Ether(60-80℃),20%EtOAc),得到灰白色固体,被鉴定为(4-氰基-2,6-二甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(630mg,2.42mmol,25%)。
[M+H]+=261.06.
C.4-氨基甲基-3,5-二甲基-苄腈盐酸盐
将(4-氰基-2,6-二甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(630mg,2.42mmol)溶解在在二烷中的4MHCl(10ml)中。在室温一小时后,将溶剂在真空中除去,得到浅褐色固体,被鉴定为4-氨基甲基-3,5-二甲基-苄腈盐酸盐(470mg,2.39mmol,99%)。
D.(4-氰基-2,6-二甲基-苄基)-氨基甲酸苄酯
将4-氨基甲基-3,5-二甲基-苄腈盐酸盐(470mg,2.39mmol)溶解在二氯甲烷(50ml)中并将溶液冷却至0℃。加入N,N-二异丙基乙胺(679mg,5.26mmol)接着加入氯甲酸苄酯(489mg,2.87mmol)。在0℃至室温一小时后,将反应混合物用氯仿稀释,将该溶液用饱和NaHCO3(1x30ml)、水(1x30ml)、盐水(1x30ml)洗涤,干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发,得到褐色油状物,被鉴定为(4-氰基-2,6-二甲基-苄基)-氨基甲酸苄酯(700mg,2.38mmol,99%)。
[M+H]+=295.04
E.[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2,6-二甲基-苄基]-氨基甲酸苄酯
将(4-氰基-2,6-二甲基-苄基)-氨基甲酸苄酯(700mg,2.38mmol)溶解在甲醇(75ml)中。将该溶液冷却至0℃。加入六水合氯化镍(II)(57mg,0.24mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.04g,4.76mmol),接着逐份加入硼氢化钠(630mg,16.65mmol)。将反应混合物在0℃至室温搅拌3天。将MeOH通过蒸发除去。将残余物溶解在CHCl3(70ml)中,用饱和NaHCO3(1x30ml)、水(1x30ml)、盐水(1x30ml)洗涤,干燥(Na2SO4)并在真空中蒸发。将残余物通过急骤色谱(二氧化硅)纯化(洗脱液65%Pet.Ether(60-80℃),35%EtOAc),得到灰白色固体,被鉴定为[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2,6-二甲基-苄基]-氨基甲酸苄酯(600mg,1.51mmol,63%)。
m/z=421.05(M+Na).
F.(4-氨基甲基-3,5-二甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
将[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-2,6-二甲基-苄基]-氨基甲酸苄酯(600mg,1.51mmol)溶解在甲醇(60ml)中。将该溶液用10%Pd/C(100mg)在大气压和室温下氢化一小时,其后将催化剂滤出并用甲醇(30ml)洗涤,将合并的滤液在真空中蒸发,得到白色固体,被鉴定为(4-氨基甲基-3,5-二甲基-苄基)-氨基甲酸叔丁酯(350mg,1.32mmol,88%)。
m/z=287.07(M+Na).
IV.5-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)烟酸
A.5-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)烟酸甲酯
向微波小瓶中加入:(5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)硼酸(540mg,2.089mmol),碳酸钾(412mg,2.98mmol),4-(溴甲基)-2-苯基噻唑(379mg,1.492mmol),THF(3mL)和水(0.3mL)。将混合物除气10分钟,之后加入Pd(Ph3)4催化剂(172mg,0.149mmol)。在CEMDiscover微波中在80℃/300W加热20分钟。将反应混合物用EtOAc(80mL)和水(50mL)稀释。将有机萃取物合并并用饱和盐水(50mL)洗涤然后用MgSO4干燥,过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过色谱(20-60%EtOAc,在异己烷中)纯化,得到5-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)烟酸甲酯(184mg,0.545mmol,36.6%收率),为黄色粘性油状物。
[M+H]+=311.1
B.5-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)烟酸
向5-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)烟酸甲酯(189mg,0.609mmol)在THF(4mL)和MeOH(2mL)中的搅拌的溶液中加入NaOH2M(913μl,1.827mmol)并置于室温达1.5小时。将反应混合物通过加入乙酸(3mL)酸化并将溶剂在真空下除去。与甲苯(2x30mL)共沸以除去乙酸,得到5-((2-苯基噻唑-4-基)甲基)烟酸(98mg,0.298mmol,48.9%收率),为灰白色固体。
[M+H]+=297.1
V.1-(4-(溴甲基)苄基)-4-甲基-1H-吡唑
A.(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇
在N2下向圆底烧瓶中加入:(4-(氯甲基)苯基)甲醇(10.04g,60.9mmol),4-甲基-1H-吡唑(5.05ml,60.9mmol)和无水MeCN(100mL)。接着,加入碳酸钾(9.26g,67.0mmol)并将白色悬浮液加热至60℃达18小时。将挥发物在真空中除去。将残余物分配在EtOAc(100mL)和水(150mL)之间。将水层用1NHCl中和至pH7并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤然后干燥(MgSO4),过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过色谱纯化(10-80%EtOAc,在异己烷中),得到(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇(2.9g,14.05mmol,23.07%收率),为自由流动的油状物,其在静置后固化。
[M+H]+=203.2
B.1-(4-(溴甲基)苄基)-4-甲基-1H-吡唑
在N2下向烧瓶中加入:(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇(250mg,1.236mmol),三苯基膦(373mg,1.421mmol)和无水DCM(5.0mL)。在冰浴中冷却之后加入全溴甲烷(451mg,1.360mmol)。在室温搅拌1小时。在真空中浓缩并通过柱色谱(0-20%EtOAc,在异己烷中)纯化,,得到1-(4-(溴甲基)苄基)-4-甲基-1H-吡唑(0.33g,1.182mmol,96%收率),为油状物,其在静置后固化成白色固体。
[M+H]+=265.1/267.1
实施例1
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡
啶-3-甲酰胺
A.5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-烟酸甲酯
在N2下向干燥的烧瓶中加入:4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.441g,1.736mmol),5-溴烟酸甲酯(0.25g,1.157mmol),乙酸钾(0.341g,3.47mmol)和无水二烷(10mL)。将反应在氮下除气5分钟,之后加入Pd(dppf)Cl2(0.085g,0.116mmol),得到亮红色溶液。将反应加热至80℃达16小时。将反应混合物分配在EtOAc(50mL)和NH4Cl饱和水溶液(30mL)之间。将水层用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机层用水(30mL)洗涤然后用盐水(20mL)洗涤并干燥(MgSO4),过滤并在真空中浓缩至褐色油状物,其在不进行进一步纯化的情况下被用于下一步骤。
B.5-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-烟酸甲酯
向微波小瓶中加入:5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯(0.5g,0.760mmol),碳酸钾(0.150g,1.086mmol),1-(4-(溴甲基)苄基)-4-甲基-1H-吡唑(0.144g,0.543mmol),THF(10mL)和水(1.0mL)。将溶剂除气10分钟,之后加入Pd(PPh3)4(0.063g,0.054mmol)。将反应在微波中在80℃加热20分钟,其后LC-MS显示完全转化为产物。将反应混合物分配在EtOAc(50mL)和水(20mL)之间。将有机层分离并用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤然后干燥(MgSO4),过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱(12gRediSep,0-80%EtOAc,在异己烷中)纯化,并将产物在真空下干燥(40℃)达1小时。鉴定为5-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-烟酸甲酯,为褐色(151mg,0.460mmol,85%收率)。
[M+H]+=322.2
C.5-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-烟酸
向圆底烧瓶中加入:5-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)烟酸甲酯(0.19g,0.591mmol),THF(7.0mL),MeOH(3.0mL),然后加入在水(3.0mL)中的氢氧化锂(0.042g,1.774mmol)。将浅褐色溶液加热至65℃达1小时。将反应混合物分配在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间。将水层在真空中浓缩至黑色油状物,用1NHCl酸化至pH3并用EtOAc(4x30mL)萃取。将合并的有机层用水(25mL)、盐水(20mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤然后在真空中浓缩至浅黄色固体。将产物在真空下干燥(40℃)过夜,得到5-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-烟酸,为浅黄色粉末(0.145g,0.462mmol,78%收率)。
[M+H]+=308.2
D.N-(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-5-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-烟酰胺
向小瓶中加入:5-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)烟酸(45mg,0.146mmol),6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(26.6mg,0.154mmol),HATU(61.2mg,0.161mmol)和DCM(3.0mL),得到橙色悬浮液。接着,加入DIPEA(77μl,0.439mmol),得到浅橙色溶液。在室温搅拌2小时,期间形成橙色沉淀。LC-MS显示完全转化为所需的产物。将反应混合物分配在DCM(10mL)和饱和NH4Cl(20mL)之间。加入MeOH(1mL)以有助于溶解。将水层用DCM(10mL)萃取并将合并的有机层用水(10mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在RediSep上的色谱(12g柱,0-10%MeOH(1%NH3),在DCM中)纯化。将产物在干燥器中干燥过夜,得到灰白色固体(57mg,0.121mmol,82%收率),被鉴定为N-(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-5-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-烟酰胺
[M+H]=463.3
1HNMR(d6-DMSO)δ:1.97(3H,s),4.01(2H,s),4.60(2H,d,J=5.9Hz),5.18(2H,s),6.71(2H,br.s),6.86(1H,d,J=5.6Hz),7.13(2H,d,J=8.2Hz),7.21-7.24(3H,m),7.40(1H,dd,J=1.7,8.6Hz),7.50(1H,t,J=0.8Hz),7.56(1H,br.s),7.76(1H,d,J=5.8Hz),8.06(1H,t,J=2.1Hz),8.13(1H,d,J=8.6Hz),8.63(1H,d,J=2.1Hz),8.91(1H,d,J=2.1Hz),9.27(1H,t,J=5.9Hz).
实施例2
5-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-N-{7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基
甲基}吡啶-3-甲酰胺
向小瓶中加入:5-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)烟酸(48mg,0.156mmol),(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺盐酸盐(28.7mg,0.156mmol),HATU(65.3mg,0.172mmol)和DCM(3.0mL),得到白色悬浮液。接着,加入DIPEA(82μl,0.469mmol),得到无色溶液。将反应在室温搅拌2小时,期间颜色变为橙色。LC-MS显示完全转化为所需的产物。将反应分配在DCM(10mL)和饱和NH4Cl(20mL)之间。加入MeOH(1mL)以有助于溶解。将水层用DCM(10mL)萃取,之后将合并的有机层用水(10mL)洗涤并干燥(Na2SO4),过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在RediSep上的色谱(12g柱,0-10%MeOH(NH3),在DCM中)纯化并在干燥器中干燥过夜。将产物分离,为白色固体,并被鉴定为5-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-N-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-烟酰胺(57mg,0.128mmol,82%收率)。
m/z437.3(M+H)+(ES+)在1.49
NMR(d6-DMSO)δ:1.97(3H,s),3.99(2H,s),4.55(2H,d,J=5.8Hz),5.17(2H,s),6.41(1H,dd,J=1.9,3.4Hz),7.12(2H,d,J=8.2Hz),7.21-7.23(3H,m),7.44(1H,dd,J=2.7,3.2Hz),7.50(1H,t,J=0.7Hz),7.88(1H,d,J=1.6Hz),8.03(1H,t,J=2.1Hz),8.20(1H,d,J=2.0Hz),8.60(1H,d,J=2.0Hz),8.87(1H,d,J=2.0Hz),9.17(1H,t,J=5.6Hz),11.57(1H,s).
实施例3
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-4-({4-[{4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡
啶-2-甲酰胺
A.4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯
向烘箱干燥的烧瓶中加入:4-溴吡啶甲酸甲酯(0.5g,2.314mmol),4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.705g,2.78mmol),乙酸钾(0.681g,6.94mmol)和无水二烷(20mL)。将溶剂除气(N2)达10分钟,之后加入PdCl2(dppf)(0.085g,0.116mmol)。将深红色溶液加热至80℃(基准板温度)达20小时。将反应混合物分配在EtOAc(100mL)和NH4Cl饱和水溶液(50mL)之间。将水层用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机层用水(3x30mL)洗涤,然后用盐水(20mL)洗涤,干燥(MgSO4)并过滤。在真空中浓缩,得到褐色油状物,被鉴定为4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-2-甲酸甲酯(1.0g,2.281mmol,99%收率)。将产物在不进行进一步纯化的情况下用于随后的反应。
[M+H]+=182.1
B.4-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-吡啶-2-甲酸甲酯
向微波小瓶中加入:4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶甲酸甲酯(0.77g,1.756mmol),碳酸钾(0.347g,2.509mmol),1-(4-(溴甲基)苄基)-4-甲基-1H-吡唑(0.333g,1.254mmol),THF(10.0mL)和水(0.5mL)。将溶剂用N2除气10分钟,之后加入Pd(PPh3)4(0.072g,0.063mmol)。将反应在微波中加热至80℃达35分钟。将反应混合物分配在EtOAc(50mL)和水(30mL)之间。将水层用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机层用水(3x20mL)洗涤然后用盐水(20mL)洗涤并干燥(MgSO4),过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱(40gRediSep,干燥加载。10-100%EtOAc,在异己烷中)纯化。以100%EtOAc洗脱产物,得到褐色固体,被鉴定为4-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-吡啶-2-甲酸甲酯(0.111g,0.321mmol,25.6%收率)
[M+H]+=322.2
C.4-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-吡啶-2-甲酸
向圆底烧瓶中加入:4-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)吡啶甲酸甲酯(0.19g,0.503mmol),THF(6.0mL),MeOH(2.0mL)和作为在水(2.0mL)中的溶液的氢氧化锂(0.036g,1.508mmol)。将所得的褐色溶液加热至65℃达1小时。LC-MS显示完全转化为所需的酸。将反应混合物在真空中浓缩然后分配在EtOAc(20mL)和水(20mL)之间。将水层用1NHCl酸化至pH4-5并将该层用EtOAc(3x30mL)萃取。产物少量溶解。将合并的有机层用水(25mL)洗涤然后在真空中浓缩,得到白色固体。将固体与甲苯(2x20mL)共沸以除去水。将产物在真空炉(40℃)中干燥过周末,得到灰白色固体,被鉴定为4-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-吡啶-2-甲酸(0.3g,0.436mmol,87%收率)。
[M+H]+=308.2
D.4-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-吡啶-2-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺
向小瓶中加入:4-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)吡啶甲酸(50mg,0.065mmol),6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺(11.27mg,0.065mmol),HATU(27.2mg,0.072mmol)和无水DCM(2.5mL)。接着,加入DIPEA(114μl,0.651mmol)并将反应在室温搅拌。1小时后的LC-MS显示完全转化为所需的产物。将反应混合物分配在DCM(20mL)和NH4Cl饱和水溶液(20mL)之间。将水层用DCM(2x20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)洗涤,然后用盐水(20mL)洗涤,并干燥(Na2SO4),过滤然后在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱(4gRediSep,干燥加载,0-10%MeOH(1%NH3),在DCM中)纯化。将纯的产物在真空炉中干燥过夜,得到无色玻璃状物质,被鉴定为4-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-吡啶-2-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺(7.7mg,0.013mmol,20.47%收率)。
[M+H]+=463.2
NMR(d6-DMSO)δ:1.98(3H,s),4.05(2H,s),4.60(2H,d,J=6.4Hz),5.19(2H,s),5.75(2H,s),6.90(1H,d,J=6.0Hz),7.13-7.15(2H,m),7.22-7.25(2H,m),7.47(1H,dd,J=1.7,5.0Hz),7.50-7.51(1H,m),7.57(1H,br.s),7.71(1H,d,J=6.0Hz),7.87-7.88(1H,m),8.17(1H,d,J=8.6Hz),8.54(1H,dd,J=0.6,4.9Hz),9.43(1H,t,J=6.6Hz)
实施例4
4-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-N-{7H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基
甲基}吡啶-2-甲酰胺
向小瓶中加入:4-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苄基)吡啶甲酸,HCl(100mg,0.145mmol),(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺盐酸盐(28.0mg,0.153mmol),HATU(60.8mg,0.160mmol)和无水DCM(2.5mL)。接着,加入DIPEA(254μl,1.454mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。LC-MS显示转化为所需的化合物,因此将反应混合物分配在DCM(10mL)和饱和NH4Cl(10mL)之间。将水层用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤然后干燥(Na2SO4),过滤并在真空中浓缩至油状物。将粗物质通过柱色谱(4gRediSep,干燥加载,0-10%MeOH(1%NH3),在DCM中)纯化。将产物在真空下(40℃)干燥过夜,得到玻璃状固体,被鉴定为4-[4-(4-甲基-吡唑-1-基甲基)-苄基]-吡啶-2-甲酸(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺(11mg,0.020mmol,13.86%收率)。
[M+H]+=437.20
NMR(d6-DMSO)δ:1.98(3H,s),4.03(2H,s),4.54(2H,d,J=6.4Hz),5.19(2H,s),6.39(1H,dd,J=1.9,3.4Hz),7.12-7.14(2H,m),7.21-7.23(3H,m),7.41-7.44(2H,m),7.51-7.52(1H,m),7.86-7.88(2H,m),8.20(1H,d,J=2.0Hz),8.50(1H,dd,J=0.6,4.9Hz),9.30(1H,t,J=6.4Hz),11.54(1H,br.s)
实施例5
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-6-氧代-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}
甲基)吡啶-3-甲酰胺
A.6-氧代-1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1,6-二氢-吡啶-3-甲酸甲酯
在氮气氛下向圆底烧瓶中加入:1-(4-(氯甲基)苄基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.45g,1.234mmol),吡啶-2-醇(0.129g,1.357mmol),碳酸钾(0.341g,2.468mmol)和无水MeCN(8mL),得到金橙色反应混合物。将反应加热至88℃(基准板温度)过夜。在完成后,将反应混合物分配在EtOAc(50mL)和水(30mL)之间。将水层用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤,干燥(Na2SO4),过滤并在真空中浓缩。将粗产物通过在RediSep上的色谱(12g柱,0-10%EtOH,在EtOAc中)纯化,得到粉末状白色固体,被鉴定为6-氧代-1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1,6-二氢-吡啶-3-甲酸甲酯(0.37g,1.035mmol,84%收率)。
[M+H]+=351.2(M+H)+
B.6-氧代-1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1,6-二氢-吡啶-3-甲酸
向圆底烧瓶中加入:6-氧代-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酸甲酯(0.37g,1.035mmol),THF(1.0mL),MeOH(1.0mL)和作为在水(2.0mL)中的溶液的氢氧化锂(0.124g,5.17mmol)。将反应加热至65℃达16小时,其后LC-MS显示完全转化为所需的化合物。将挥发物在真空中除去并将残余物分配在水(20mL)和EtOAc(20mL)之间。将水层在真空中浓缩至干燥。将残余物再溶于水(3.0mL)中并用1NHCl酸化至pH3-4以使产物沉淀。将悬浮液在室温搅拌30分钟,之后将固体通过过滤收集,用水(2x3.0mL)洗涤并通风(抽吸)干燥15分钟,然后在真空炉(40℃)中干燥过周末。将产物分离,为白色固体,被鉴定为6-氧代-1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1,6-二氢-吡啶-3-甲酸(0.28g,0.816mmol,79%收率)。
[M+H]+=337.1(M+H)+
C.6-氧代-1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1,6-二氢-吡啶-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺
向小瓶中加入:6-氧代-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(50mg,0.149mmol),6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(40.2mg,0.164mmol),2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(65.0mg,0.171mmol)和无水DCM(2.5mL),得到白色悬浮液。接着,加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(104μl,0.595mmol)并将所得的悬浮液在室温搅拌2小时。LC-MS显示转化为产物。将反应混合物分配在DCM(30mL)和NH4Cl饱和水溶液(20mL)之间。用DCM/IPA(20∶1,2x20mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤然后干燥(Na2SO4),过滤并在真空中浓缩。将粗物质通过柱色谱(12gRediSep,干燥加载,0-10%MeOH(1%NH3),在DCM中)纯化。将产物在真空下干燥(40℃)达6小时,得到浅黄色固体,被鉴定为6-氧代-1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1,6-二氢-吡啶-3-甲酸(1-氨基-异喹啉-6-基甲基)-酰胺(32mg,0.062mmol,42.0%收率)。
[M+H]=492.3
NMR(d6-DMSO)δ:4.56(2H,d,J=5.8Hz),5.06(2H,s),5.13(2H,s),6.21(1H,dt,1.3,6.7Hz),6.38(1H,brd,J=9.1Hz),6.46(1H,d,J=9.5Hz),6.87-6.89(3H,m),7.24-7.29(4H,m),7.38-7.42(2H,m),7.55(1h,brs),7.74-7.76(2H,m),7.93(1H,dd,J=2.6,9.5Hz),8.15(1H,d,J=8.6Hz),8.48(1H,d,J=2.5Hz),8.89(1H,t,J=5.8Hz)
实施例6
6-氧代-1-({4-[{2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)-N-{7H-吡咯并[2,3-b]吡
啶-3-基甲基}吡啶-3-甲酰胺
向小瓶中加入:6-氧代-1-(4-((2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)苄基)-1,6-二氢吡啶-3-甲酸(75mg,0.223mmol),(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺(36.1mg,0.245mmol),2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(98mg,0.256mmol)和无水DCM(3.0mL),得到白色悬浮液。接着,加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(97μl,0.557mmol),得到浅黄色不透明溶液。将反应在室温搅拌2小时。进一步加入(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺(9.85mg,0.067mmol)并继续搅拌1h并且形成黄褐色悬浮液。将反应混合物用MeOH(5.0mL)稀释并通过SCX捕获和释放来分离。然后将粗物质通过柱色谱RediSep(12g二氧化硅,干燥加载,0-10%MeOH(1%NH3),在DCM中)纯化。将产物在真空炉(40℃)中干燥过周末,得到浅黄色固体,被鉴定为6-氧代-1-[4-(2-氧代-2H-吡啶-1-基甲基)-苄基]-1,6-二氢-吡啶-3-甲酸(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲基)-酰胺(80mg,0.167mmol,74.8%收率)。
[M+H]+=466.2
NMR(d6-DMSO)δ:4.50(2H,d,J=5.6Hz),5.05(2H,s),5.11(2H,s),6.21(1H,dt,J=1.4,6.7Hz),6.37-6.41(2H,m),6.43(1H,d,9.5Hz),7.23-7.27(4H,m),7.40(1H,dq,J=2.1,9.2Hz),7.44(1H,t,J=2.8Hz),7.74(1H,dd,J=1.6,6.8Hz),7.87(1H,d,J=1.6Hz),7.90(1H,dd,J=2.6,9.5Hz),8.19(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,d,J=2.5Hz),8.76(1H,t,J=5.6Hz),11.58(1H,s).
实施例7
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-(羟基(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯
基)甲基)烟酰胺
A.4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲醛
将(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇(2.54g,12.56mmol)在DCM(85mL)中的溶液用活化的氧化锰(IV)(21.84g,251mmol)处理并将混合物在环境温度搅拌过夜。将混合物通过C盐的垫过滤,用DCM(200mL)洗涤,然后在真空下浓缩,得到4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲醛(2.04g,9.68mmol,77%收率),为透明油状物。
[M+H]+=201.2(M+H)+
B.(5-溴吡啶-3-基)(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇
将在己烷(4.08ml,10.19mmol)中的丁基锂2.5M逐滴加入至3,5-二溴吡啶(2.390g,10.09mmol)在无水乙醚(50mL)中的冷却的溶液(-78℃)中,保持温度低于-70℃。将混合物搅拌15分钟并逐滴加入4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲醛(2.04g,10.19mmol)在无水乙醚(5mL)中的溶液,保持温度低于-70℃。将混合物搅拌15分钟,然后使其在1小时内温热至环境温度。将混合物在环境温度搅拌过夜。将混合物在冰浴中冷却并通过加入NH4Cl饱和水溶液(50mL)猝灭。将各层分离并将水相用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4),过滤并浓缩。将粗物质通过急骤色谱(在DCM中加载,利用0至100%EtOAc/异己烷的梯度进行洗脱)纯化,得到(5-溴吡啶-3-基)(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇(1.30g,3.27mmol,32.4%收率),干燥后为粘性黄色胶状物。
[M+H]+=358.1/360.1(M+H)+
C.(5-溴吡啶-3-基)(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲酮
将(5-溴吡啶-3-基)(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲醇(1.08g,2.261mmol)在氯仿(35mL)中的溶液用活化的氧化锰(IV)(3.93g,45.2mmol)处理,并将混合物在环境温度搅拌过夜。将混合物通过C盐过滤并在真空下浓缩。将粗物质残余物通过急骤色谱(在DCM中加载,利用0至70%EtOAc/异己烷的梯度进行洗脱)纯化,得到标题化合物。
[M+H]+=356.1/358.1(M+H)+
D.5-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰基)烟腈
将(5-溴吡啶-3-基)(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲酮(0.500g,1.404mmol)在无水DMA(9mL)中的搅拌的溶液用二氰基锌(0.379g,3.23mmol)处理并通过鼓泡通过N2除气。加入Pd(PPh3)4(0.081g,0.070mmol)并将混合物用N2进一步除气,然后加热至110℃(Drysyn浴温)达5小时,然后在环境温度过夜。将混合物用N2除气10分钟,然后进一步加入Pd(PPh3)4(0.081g,0.070mmol)并将反应在110℃加热2小时。将混合物冷却并用额外的二氰基锌(0.379g,3.23mmol)和Pd(PPh3)4(0.081g,0.070mmol)处理,然后搅拌并在110℃加热3小时并加热至120℃达2小时,然后在环境温度过周末。将混合物用DCM(50mL)稀释并通过C盐过滤,用DCM(100mL)洗涤。将溶剂在真空下除去并将残余物通过急骤色谱(在DCM中加载,利用0至50%EtOAc/DCM的梯度进行洗脱)纯化,得到标题化合物(353mg)。
[M+H]+=303.2(M+H)+
E.5-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰基)烟酸
将5-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰基)烟腈(248mg,0.574mmol)在THF(3mL)和水(1mL)中的溶液用氢氧化锂(68.8mg,2.87mmol)处理并将混合物加热至80℃达21小时。将有机溶剂在真空下除去并将残余物分配在EtOAc(15mL)和水(10mL,pH10)之间。将水层用另外的EtOAc(10mL)萃取并将水层用1MHCl调节至pH3。将水层用EtOAc(3x15mL)反萃取并将合并的有机物质干燥(MgSO4),过滤并浓缩,得到5-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰基)烟酸(138mg,0.408mmol,71.1%收率),为黄色泡沫状物质。
[M+H]+=322.1(M+H)+
F.N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰
基)烟酰胺
向闪烁瓶(闪烁管,scintillationvial)中加入5-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰基)烟酸(134mg,0.417mmol)、6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(113mg,0.459mmol)、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(174mg,0.459mmol)、无水DCM(3mL)和DMF(0.3ml)。接着,加入N,N-二异丙基乙胺(291μl,1.668mmol)并将混合物在环境温度搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩并通过SCX(~3.5g)纯化,用MeOH洗涤,用1%NH3/MeOH洗脱。将粗残余物通过急骤色谱(在DCM(痕量MeOH)中加载,利用0至7%MeOH/DCM(含0.3%NH3)的梯度进行洗脱)纯化。将含产物的级分合并并通过急骤色谱(在DCM中加载,利用0至30%EtOH/EtOAc的梯度进行洗脱)再纯化。将最洁净的级分合并,得到N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰基)烟酰胺(34mg,0.070mmol,16.77%收率),为浅黄色粉末。
[M+H]+=477.3(M+H)+
G.N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-(羟基(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯
基)甲基)烟酰胺
将N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯甲酰基)烟酰胺(50mg,0.105mmol)在无水MeOH(1.5mL)中的溶液用硼氢化钠(11.91mg,0.315mmol)处理并将混合物在环境温度搅拌2.5小时。LCMS指示完全转化为所需的化合物。将溶剂在真空下除去并将残余物分配在EtOAc(30mL)和水(20mL)之间。将水层用EtOAc(30mL)萃取并将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。将粗产物通过急骤色谱(在DCM(痕量MeOH)中加载,利用0至10%MeOH/DCM(含0.3%NH3)的梯度进行洗脱)纯化,得到N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-(羟基(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲基)烟酰胺(34mg,0.070mmol,67.0%收率),为透明的玻璃状物质。
[M+H]+=479.3
NMR(d6-DMSO)δ:1.97(3H,s),4.61(2H,d,J=5.8Hz),5.19(2H,s),5.83(1H,d,J=3.9Hz),6.19(1H,d,J=3.9Hz),6.72(2H,s),6.86(1H,d,J=5.8Hz),7.13-7.19(2H,m),7.21(1H,s),7.33-7.44(3H,m),7.51(1H,s),7.56(1H,s),7.76(1H,d,J=5.8Hz),8.14(1H,d,J=8.6Hz),8.20(1H,t,J=2.1Hz),8.70(1H,d,J=2.1Hz),8.93(1H,d,J=2.1Hz),9.32(1H,t,J=5.9Hz).
实施例44
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-({4-({2-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)吡
啶-3-甲酰胺
A.4-((5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将5-溴烟酸甲酯(2.95g,13.67mmol)、二乙酰氧基钯(0.153g,0.683mmol)、(4-boc-哌嗪-1-基)甲基三氟硼酸钾(5.022g,16.40mmol)、碳酸铯(11.13g,34.2mmol)和X-Phos(0.652g,1.367mmol)溶解在THF(40mL)中并加入水(10mL)。将所得的混合物用N2吹扫0分钟,搅拌并在70℃加热过夜。将混合物用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机物干燥(MgSO4),过滤并浓缩。将粗物质通过急骤色谱(在异己烷中的0-100%EtOAc,含1%Et3N)纯化,得到4-((5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.81g,13.62mmol,100%收率),为浅褐色固体。
[M+H]+=336.1
B.5-(哌嗪-1-基甲基)烟酸甲酯
在室温,向4-((5-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.81g,14.34mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液中加入三氟乙酸(10mL,130mmol)。将所得的溶液在室温搅拌5小时。将反应混合物用甲苯(20mL)稀释并加载到SCX(28g)上,用MeOH洗涤并用在MeOH中的1%NH3洗脱。将溶剂在减压下蒸发,得到5-(哌嗪-1-基甲基)烟酸甲酯(3.55g,14.34mmol,100%收率),为浅黄色固体。
[M+H]+=236.0(M+H)+
C.5-((4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)烟酸甲酯
向2-氟苯甲醛(79mg,0.638mmol)和5-(哌嗪-1-基甲基)烟酸甲酯(150mg,0.638mmol)在DCM(4mL)中的搅拌的溶液中逐滴加入乙酸并置于室温达1小时。向其中加入5-(哌嗪-1-基甲基)烟酸甲酯(150mg,0.638mmol)并置于室温过夜。将反应混合物用DCM(5mL)稀释并加入NaHCO3(水溶液)(5mL)。分离各层并将水层用DCM(2x5mL)萃取;将合并的有机物干燥(Na2SO4),过滤并在减压下蒸发,得到5-((4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)烟酸甲酯(160mg,0.410mmol,64.3%收率),为浅黄色浓稠的油状物。
[M+H]+=344.1
D.5-((4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)烟酸
在室温向5-((4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)烟酸甲酯(147mg,0.428mmol)在THF(2mL)和水(1mL)中的搅拌的溶液中加入氢氧化锂(51.3mg,2.140mmol)。将所得的溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物加载到SCX(2g)上,用MeOH洗涤并用在MeOH中的1%NH3洗脱。将溶剂在减压下蒸发,得到5-((4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)烟酸(130mg,0.395mmol,92%收率),为无色粘性油状物。
[M+H]+=330.0
E.N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-({4-[(2-氟苯基)甲基]哌嗪-1-基}甲基)吡啶-3-甲酰胺
向5-((4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)烟酸(118mg,0.358mmol)、6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(97mg,0.394mmol)、HATU(163mg,0.430mmol)在DCM(2mL)中的搅拌的溶液中加入二异丙基乙胺(250μl,1.433mmol)。将所得的混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释并用1MNaOH(水溶液)(2x10mL)洗涤。将有机物干燥(Na2SO4),过滤并在减压下蒸发,得到粗化合物,将所述粗化合物通过急骤色谱(在EtOAc中的0-50%EtOH)纯化两次,,得到N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-((4-(2-氟苄基)哌嗪-1-基)甲基)烟酰胺(39.3mg,0.079mmol,22.07%收率),为浅黄色固体。
m/z485.1(M+H)+
NMR(d6-DMSO)δ:2.20-2.47(8H,m),3.51(2H,s),3.55(2H,s),4.63(2H,d,J=5.8Hz),6.72(2H,s),6.87(1H,d,J=5.6Hz),7.10-7.19(2H,m),7.26-7.34(1H,m),7.35-7.45(2H,m),7.58(1H,s),7.76(1H,d,J=5.8Hz),8.12-8.17(2H,m),8.61(1H,d,J=2.0Hz),8.97(1H,d,J=2.1Hz),9.32(1H,t,J=5.9Hz).
实施例77
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]甲基}吡啶-3-
甲酰胺
A.4-(氯甲基)-2-氟吡啶
向500ml烧瓶中加入2-氟-4-甲基吡啶(25g,225mmol)、N-氯代琥珀酰亚胺(45.1g,337mmol)、过氧化苯甲酰、Luperox(1.453g,4.50mmol)、乙酸(1mL,17.47mmol)和乙腈(132mL,2527mmol)。将反应混合物加热至温和回流,得到浅黄色溶液,将其置于回流达5小时然后在环境温度过夜。将混合物分配在水(20mL)和EtOAc(30mL)之间。加入盐水(30mL),形成两层。将这两层分开并将水层用另外的EtOAc(2x30mL)反萃取。将合并的有机物用盐水(30mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。冷却后将沉淀过滤,用DCM(40mL)洗涤然后再次在真空下浓缩。将残余物通过急骤色谱(在最小量的DCM中加载,利用0至15%EtOAc/异己烷的梯度进行洗脱(保持在6%以洗脱产物)再纯化,得到4-(氯甲基)-2-氟吡啶(11.8g,78mmol,34.6%收率),为透明的油状物。
B.5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)烟酸甲酯
将4-(氯甲基)-2-氟吡啶(2.012g,13.82mmol)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)烟酸甲酯(4.00g,15.20mmol)在THF(40mL)和水(1mL)中的溶液用碳酸钾(3.82g,27.6mmol)处理并将混合物用N2除气5分钟。加入Pd(Ph3)4催化剂(1.597g,1.382mmol)并将混合物再次简短地除气,之后加热至90℃(Drysyn浴温)达2小时。将反应分配在EtOAc(150mL)和水(75mL)之间。将水层进一步用EtOAc(2x70mL)萃取并将合并的有机物用盐水(75mL)洗涤,干燥(MgSO4),过滤并浓缩。将粗物质通过急骤色谱(在DCM中加载,利用10至70%EtOAc/异己烷的梯度进行洗脱(保持在55%以洗脱产物))纯化,得到5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)烟酸甲酯(1.99g,8.00mmol,57.9%收率),为黄色胶状物
m/z=247.1(M+H)+
C.5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)烟酸铵
将5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)烟酸甲酯(2.45g,9.95mmol)在MeOH(25mL)和THF(60mL)中的溶液用水(20mL)和氢氧化锂(0.286g,11.94mmol)处理,然后在环境温度搅拌过夜。加入另外的氢氧化锂(0.286g,11.94mmol)并将混合物在环境温度搅拌过夜。将大部分有机溶剂在真空下除去并加入水(25mL)。将pH调节至~5并将混合物直接通过SCX(45g)纯化,用MeOH洗涤,用1%NH3/MeOH洗脱。将分离的产物与DCM(30mL)一起研磨并过滤,得到5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)烟酸铵(1.85g,7.35mmol,73.9%收率),为白色粉末。
m/z=233.1(M+H)+
D.N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)烟酰胺
将在无水DCM(20mL)和无水DMF(2mL)的混合物中的5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)烟酸铵(1.40g,5.62mmol)、6-(氨基甲基)异喹啉-1-胺二盐酸盐(1.521g,6.18mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(2.349g,6.18mmol)的混合物用N,N-二异丙基乙胺(5.28ml,30.3mmol)处理并将所得的悬浮液简短地超声处理,之后在环境温度搅拌过夜。将溶剂在真空下除去。将残余物分配在EtOAc(50mL,痕量MeOH用于有助于溶解)和NH4Cl饱和水溶液(50mL)之间。将水层用另外的EtOAc(6x50mL)萃取并将合并的有机物干燥(MgSO4),过滤并浓缩。将粗物质通过急骤色谱(在DCM(痕量MeOH)中加载,利用0至30%EtOH/EtOAc的梯度进行洗脱)纯化,得到N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)烟酰胺,为浅黄色粉末。
m/z=388.2(M+H)+
E.N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺
将N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-((2-氟吡啶-4-基)甲基)烟酰胺(100mg,0.258mmol)和吡咯烷(424μl,5.16mmol)在无水二烷(200μL)中的混合物在90℃一起加热5小时。将溶剂在真空下除去并将残余物通过急骤色谱(在DCM中加载,利用0至7.5%MeOH/DCM(含0.3%NH3)的梯度进行洗脱)纯化。将化合物溶解在最小量的DCM中并添加Et2O至沉淀。将该混合物超声处理并搅拌~30分钟,然后过滤,得到N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-((2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基)甲基)烟酰胺(73mg,0.165mmol,63.8%收率),为白色粉末。
(M+H)+=439.1
NMR(d6-DMSO)δ:1.90(4H,m),3.33(4H,m),3.93(2H,s),4.61(2H,d,J=5.9Hz),6.37(1H,s),6.41(1H,dd,J=5.1,1.4Hz),6.74(2H,s),6.86(1H,d,J=5.9Hz),7.40(1H,dd,J=8.6,1.7Hz),7.56(1H,s),7.76(1H,d,J=5.8Hz),7.94(1H,d,J=5.1Hz),8.10(1H,t,J=2.2Hz),8.13(1H,d,J=8.6Hz),8.67(1H,d,J=2.1Hz),8.94(1H,d,J=2.1Hz),9.32(1H,t,J=5.9Hz).
下表中的化合物如对于实施例1-7以及44和77所述的那样合成。
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
实施例编号 | R1 | R2 | R3 | W | 游离碱MW | [M+H]+ |
93 | H | H | CH3 | CH | 439.6 | 440.0 |
94 | CH3 | H | CH3 | CH | 453.6 | 454.1 |
95 | CH3 | H | CH3 | N | 454.6 | 455.1 |
96 | H | F | H | CH | 443.5 | 444.1 |
表10
生物学方法
式(I)化合物抑制血浆激肽释放酶的能力可以使用以下生物学测定确定:
血浆激肽释放酶的IC
50
的确定
血浆激肽释放酶体外抑制活性使用标准公开的方法确定(参见例如Johansen等,Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185;Shori等,Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209;Stürzebecher等,Biol.Chem.Hoppe-Seyler,1992,373,1025)。人血浆激肽释放酶(Protogen)在37℃与荧光底物H-DPro-Phe-Arg-AFC和各种浓度的试验化合物温育。残留的酶活性(初始反应速率)通过测量在410nm的光学吸光度的变化确定并且确定试验化合物的IC50值。
从这些测定获得的数据示于下表12中。通常(但不是排他地),优选的化合物显示小于200nM的IC50。
表12
对于针对相关酶KLK1的抑制活性进一步筛选所选的化合物。式(I)化合物抑制KLK1的能力可以使用以下生物学测定确定:
对于KLK1的IC50的确定
体外KLK1抑制活性使用标准公开的方法确定(参见例如Johansen等,Int.J.Tiss.Reac.1986,8,185;Shori等,Biochem.Pharmacol.,1992,43,1209;Stürzebecher等,Biol.Chem.Hoppe-Seyler,1992,373,1025)。人KLK1(Callbiochem)在37℃与荧光底物H-DVal-Leu-Arg-AFC和各种浓度的试验化合物温育。残留酶活性(初始反应速率)通过测量在410nm的光学吸光度的变化确定并确定试验化合物的IC50值。
从此测定获得的数据示于下表13中:
表13
Claims (22)
1.一种式I的化合物:
其中
B是
或者B是稠合的6,5-或6,6-杂芳族二环,所述杂芳族二环含有N和任选的一个或两个独立地选自N、O和S的另外的杂原子,所述杂芳族二环任选地被选自以下各项的取代基一、二或三取代:烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9;
n是0、1或2;
W、X、Y和Z独立地选自C、C(R16)-C、C(R16)=C、C=N、N、O和S,使得含有W、X、Y和Z的环是六元芳族杂环;
其中,
R5、R6和R7独立地是不存在或者独立地选自H、烷基、烷氧基、卤素、OH、芳基、杂芳基、-NR8R9、CN、COOR8、CONR8R9、-NR8COR9和CF3;并且
R16独立地选自H、烷基、烷氧基、卤素、OH、NR8R9、芳基、杂芳基和CF3;
A选自芳基、杂芳基和选自式(A)、(B)、(C)和(D)的取代基:
其中:
G选自H、烷基、环烷基、CO-芳基、SO2-芳基、(CH2)m-芳基和(CH2)m-杂芳基;
m选自0和1;
p选自0、1、2和3;
R23选自芳基和杂芳基;
R24选自芳基和杂芳基;
L是选自以下各项的接头:共价键、-(CHR17)-、-(CH2)1-10-、-O-(CH2)2-10-、-(CH2)1-10-O-(CH2)1-10-、-(CH2)1-10-NH-(CH2)1-10-、-CONH-(CH2)1-10-、-CO-和-SO2-;
U和V独立地选自C和N,使得含有U和V的芳族环是苯基、吡啶或吡嗪;
当U是N时,R1不存在;
当V是N时,R2不存在;
或者,当存在时,R1和R2独立地选自H、烷基、烷氧基、CN、卤素和CF3;
R3选自H、烷基、烷氧基、CN、卤素和CF3;
P是H并且Q是-C(R18)(R19)NH2,或者P是-C(R18)(R19)NH2并且Q是H;
R8和R9独立地选自H和烷基;
R12和R13独立地选自H和烷基,或者可以一起形成环烷基环;
R17选自烷基和OH;
R18和R19独立地选自H和烷基,或者可以一起形成环烷基环或环醚;
烷基是具有多至10个碳原子(C1-C10)的直链饱和烃或3至10个碳原子(C3-C10)的支链饱和烃;烷基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代:(C1-C6)烷氧基、OH、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟、苯基和NR10R11;
环烷基是3至7个碳原子的单环饱和烃;
环醚是4至7个碳原子的单环饱和烃,其中环碳中的一个被氧原子替代;
烷氧基是1至6个碳原子(C1-C6)的直链O-连接的烃或3至6个碳原子(C3-C6)的支链O-连接的烃;烷氧基可以任选地被1个或2个独立地选自以下各项的取代基取代:OH、OCH3、CN、CF3、COOR10、CONR10R11、氟和NR10R11;
芳基是苯基、联苯基或萘基;芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代:烷基、烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、杂芳基、-(CH2)0-3-O-杂芳基、芳基b、-O-芳基b、-(CH2)1-3-芳基b、-(CH2)1-3-杂芳基、-COOR10、-CONR10R11、-(CH2)1-3-NR14R15、CF3和-NR10R11;
芳基b是苯基、联苯基或萘基,其可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代:烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、-COOR10、-CONR10R11、CF3和NR10R11;
杂芳基是5、6、9或10元单环或二环芳族环,所述单环或二环芳族环在可能的情况下含有1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员;杂芳基可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代:烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、芳基、吗啉基、哌啶基、-(CH2)1-3-芳基、杂芳基b、-COOR10、-CONR10R11、CF3和-NR10R11;
杂芳基b是5、6、9或10元单环或二环芳族环,所述单环或二环芳族环在可能的情况下包含1、2或3个独立地选自N、NR8、S和O的环成员;其中杂芳基b可以任选地被1、2或3个独立地选自以下各项的取代基取代:烷基、烷氧基、OH、卤素、CN、吗啉基、哌啶基、芳基、-(CH2)1-3-芳基、-COOR10、-CONR10R11、CF3和NR10R11;
R10和R11独立地选自H和烷基;或者R10和R11与它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环,所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的,并且所述杂环可以任选地被选自以下各项的取代基一或二取代:氧代、烷基、烷氧基、COOR8、OH、F和CF3;
R14和R15独立地选自烷基、芳基b和杂芳基b;或者R14和R15与它们所连接的氮一起形成4、5、6或7元杂环,所述杂环可以是饱和的或者是具有1或2个双键的不饱和的,并且任选地可以被氧代取代;
及其互变异构体、异构体、立体异构体(包括对映异构体、非对映异构体及其外消旋及非外消旋混合物)、药用盐和溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中B选自任选地被一、二或三取代的异喹啉基和任选地被取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,其中所述任选的取代基选自烷基、烷氧基、OH、F、Cl、CN、COOR8、CONR8R9、CF3和NR8R9;或者
B是:
其中R1、R2和R3独立地选自H、烷基、烷氧基、CN、卤素和CF3;
并且其中P、Q、烷基、烷氧基、R8和R9是如权利要求1中所定义的。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物,其中n是1。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中B是:
其中
R1、R2和R3独立地选自H、烷基和卤素;
P是-CH2NH2;并且
烷基是如权利要求1中所定义的。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中B是任选地被一取代的异喹啉基,其中所述任选的取代基是NR8R9;并且其中,R8和R9是如权利要求1中所定义的。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中B是任选地被一取代的异喹啉基,其中所述任选的取代基是NR8R9;并且其中R8和R9是H。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物,其中B是任选地被取代的1H-吡咯并[2,3-b]吡啶,其中所述任选的取代基是NR8R9;并且其中,R8和R9是如权利要求1中所定义的。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物,其中L是-(CH2)1-6-或-(CHOH)-。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物,其中L是-CH2-。
10.根据权利要求1所述的化合物,其如式(III)所定义,
并且其中R20、R21和R22独立地选自H、烷基、COOR8、CONR8R9、OH、烷氧基、NR8R9、F和Cl;并且其中A、L、W、X、Y、Z、R5、R6、R7、烷基、烷氧基、R8和R9是如权利要求1中所定义的。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物,其中W、X、Y和Z独立地选自C=N、C、C(R16)-C、C(R16)=C和N,使得含有W、X、Y和Z的环是六元芳族杂环;其中R16选自H、烷基和OH。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物,其中W、X、Y和Z形成选自以下各项的六元芳族杂环:
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物,其中A是被苯基取代的杂芳基,其中苯基是如权利要求1中所定义的任选地被取代;或者A是被杂芳基、-(CH2)1-3-杂芳基或-(CH2)1-3-NR14R15取代的苯基,其中杂芳基、R14和R15是如权利要求1中所定义的。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物,其中A选自:
15.根据权利要求1所述的化合物,其选自:
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-4-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡啶-2-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-6-氧代-1-({4-[(2-氧代吡啶-1-基)甲基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺;
N-((1-氨基异喹啉-6-基)甲基)-5-(羟基(4-((4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基)苯基)甲基)烟酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-6-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)嘧啶-4-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-6-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡嗪-2-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-6-[(2-甲基喹啉-6-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)哒嗪-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-1-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)-6-氧代吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-1-[(2-甲基喹啉-6-基)甲基]-6-氧代吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-[(2-甲基喹啉-6-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-6-(甲基氨基)-5-[(2-甲基喹啉-6-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-2-甲基-5-[(2-甲基喹啉-6-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-(喹啉-6-基甲基)吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-({3-甲氧基-4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-[(4-甲基-2,3-二氢-1,4-苯并嗪-7-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[2-(4-甲基吡唑-1-基)乙氧基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[6-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[6-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[6-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[6-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[6-(2,2-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[6-(二乙基氨基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-({6-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-({6-[异丙基(甲基)氨基]吡啶-3-基}甲基)吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[6-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[2-(哌啶-1-基)吡啶-4-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[2-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[2-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[2-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-{[2-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-4-基]甲基}吡啶-3-甲酰胺;
N-[(1-氨基异喹啉-6-基)甲基]-5-({2-[2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-4-基}甲基)吡啶-3-甲酰胺;
N-{[4-(氨基甲基)-2-甲基苯基]甲基}-5-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺;
N-{[4-(氨基甲基)-2,6-二甲基苯基]甲基}-5-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡啶-3-甲酰胺;
N-{[4-(氨基甲基)-2,6-二甲基苯基]甲基}-6-({4-[(4-甲基吡唑-1-基)甲基]苯基}甲基)吡嗪-2-甲酰胺;
及其药用盐和溶剂化物。
16.一种药物组合物,所述药物组合物包含根据权利要求1至15中任一项所述的化合物和药用载体、稀释剂或赋形剂。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物,其用在药品中。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物在制备药物中的用途,所述药物用于治疗或预防其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症。
19.一种治疗其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症的方法,所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的化合物。
20.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物,其在治疗其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症的方法中使用。
21.根据权利要求17的用途、根据权利要求18的方法或根据权利要求19使用的化合物,其中,所述其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症选自受损视敏度、糖尿病视网膜病、糖尿病黄斑水肿、遗传性血管性水肿、糖尿病、胰腺炎、脑出血、肾病、心肌病、神经病、炎性肠病、关节炎、炎症、感染性休克、低血压、癌症、成人呼吸窘迫综合征、弥散性血管内凝血、心肺旁路手术和外科手术后出血。
22.根据权利要求17的用途、根据权利要求18的方法或根据权利要求19使用的化合物,其中所述其中涉及血浆激肽释放酶活性的疾病或病症是与糖尿病视网膜病和糖尿病黄斑水肿相关的视网膜血管通透性。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361865756P | 2013-08-14 | 2013-08-14 | |
US201361865732P | 2013-08-14 | 2013-08-14 | |
US61/865,732 | 2013-08-14 | ||
US61/865,756 | 2013-08-14 | ||
PCT/GB2014/052510 WO2015022546A1 (en) | 2013-08-14 | 2014-08-14 | Inhibitors of plasma kallikrein |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105683179A true CN105683179A (zh) | 2016-06-15 |
CN105683179B CN105683179B (zh) | 2018-10-26 |
Family
ID=51392282
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201480055925.4A Active CN105683179B (zh) | 2013-08-14 | 2014-08-14 | 血浆激肽释放酶的抑制剂 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10221161B2 (zh) |
EP (1) | EP3033336B1 (zh) |
JP (1) | JP6527147B2 (zh) |
CN (1) | CN105683179B (zh) |
CA (1) | CA2920815C (zh) |
ES (1) | ES2674088T3 (zh) |
HU (1) | HUE14755117T2 (zh) |
MX (1) | MX366498B (zh) |
PL (1) | PL3033336T3 (zh) |
RU (1) | RU2674028C2 (zh) |
WO (1) | WO2015022546A1 (zh) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111432803A (zh) * | 2017-11-29 | 2020-07-17 | 卡尔维斯塔制药有限公司 | 包含血浆激肽释放酶抑制剂的剂型 |
CN113004286A (zh) * | 2019-12-20 | 2021-06-22 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 作为血浆激肽释放酶抑制剂的三环类化合物及其用途 |
Families Citing this family (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI636047B (zh) | 2013-08-14 | 2018-09-21 | 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 | 雜環衍生物 |
US9611252B2 (en) | 2013-12-30 | 2017-04-04 | Lifesci Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic inhibitory compounds |
KR20160106627A (ko) | 2013-12-30 | 2016-09-12 | 라이프에스씨아이 파마슈티컬스, 인크. | 치료적 억제 화합물 |
EP3169325B1 (en) * | 2014-07-16 | 2021-04-28 | Attune Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic inhibitory compounds |
US9463201B2 (en) | 2014-10-19 | 2016-10-11 | M.G. Therapeutics Ltd | Compositions and methods for the treatment of meibomian gland dysfunction |
GB201421085D0 (en) | 2014-11-27 | 2015-01-14 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | New enzyme inhibitors |
GB201421083D0 (en) | 2014-11-27 | 2015-01-14 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Enzyme inhibitors |
US9815853B2 (en) | 2015-06-12 | 2017-11-14 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bridged bicyclic kallikrein inhibitors |
CA2991171A1 (en) * | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Lifesci Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic inhibitory compounds |
WO2017001936A2 (en) * | 2015-07-01 | 2017-01-05 | Lifesci Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic inhibitory compounds |
JP2018533622A (ja) | 2015-09-28 | 2018-11-15 | アズーラ オフサルミックス エルティーディー. | マイボーム腺の脂質分泌を増加させるためのチオールおよびジスルフィド含有薬剤 |
KR102414557B1 (ko) | 2016-04-14 | 2022-06-28 | 아주라 오프탈믹스 엘티디 | 마이봄샘 기능 이상의 치료에 사용하기 위한 이황화셀레늄 조성물 |
KR102424709B1 (ko) | 2016-05-31 | 2022-07-22 | 칼비스타 파마슈티컬즈 리미티드 | 혈장 칼리크레인 저해제로서 피라졸 유도체 |
GB201609607D0 (en) | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts |
GB201609603D0 (en) | 2016-06-01 | 2016-07-13 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide |
EP3481391A4 (en) | 2016-07-11 | 2020-03-11 | Lifesci Pharmaceuticals, Inc. | THERAPEUTIC INHIBITOR COMPOUNDS |
HUE057912T2 (hu) | 2017-11-29 | 2022-06-28 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Plazma kallikrein inhibitort tartalmazó dózisformák |
GB201719881D0 (en) | 2017-11-29 | 2018-01-10 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof |
CA3092538A1 (en) * | 2018-02-28 | 2019-09-06 | Lifesci Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of hereditary angioedema |
JP2021517893A (ja) | 2018-03-13 | 2021-07-29 | シャイアー ヒューマン ジェネティック セラピーズ インコーポレイテッド | 血漿カリクレインのインヒビターとしての置換されたイミダゾピリジン及びその使用 |
CN113039181A (zh) * | 2018-08-16 | 2021-06-25 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 作为血浆激肽释放酶抑制剂的杂芳族甲酰胺衍生物 |
EP4010333A1 (en) | 2019-08-09 | 2022-06-15 | Kalvista Pharmaceuticals Limited | Plasma kallikrein inhibitors |
US11787796B2 (en) | 2019-09-18 | 2023-10-17 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Plasma Kallikrein inhibitors and uses thereof |
WO2021055589A1 (en) | 2019-09-18 | 2021-03-25 | Shire Human Genetic Therapies, Inc. | Heteroaryl plasma kallikrein inhibitors |
CA3166630A1 (en) | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Berg Llc | Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer |
JP2023510499A (ja) | 2020-01-10 | 2023-03-14 | アズーラ オフサルミックス エルティーディー. | 組成物および過敏症のための指示 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003035076A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of hiv integrase |
WO2004069792A2 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline-derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor |
WO2005079800A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Vernalis (R & D) Ltd. | Pyrimidine compounds as purine receptor antagonist |
WO2005123680A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
US20070254894A1 (en) * | 2006-01-10 | 2007-11-01 | Kane John L Jr | Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation |
WO2008121670A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Sanofi-Aventis | Pyrimidine hydrazide compounds as pgds inhibitors |
WO2009083553A1 (en) * | 2007-12-31 | 2009-07-09 | Rheoscience A/S | Azine compounds as glucokinase activators |
US20100113782A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-06 | David Robert Bolin | Diacylglycerol Acyltransferase Inhibitors |
WO2013111108A1 (en) * | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Novartis Ag | 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5187157A (en) | 1987-06-05 | 1993-02-16 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases |
GB9019558D0 (en) | 1990-09-07 | 1990-10-24 | Szelke Michael | Enzyme inhibitors |
SE9301911D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptide derivatives |
US5589467A (en) | 1993-09-17 | 1996-12-31 | Novo Nordisk A/S | 2,5',N6-trisubstituted adenosine derivatives |
GB0205527D0 (en) | 2002-03-08 | 2002-04-24 | Ferring Bv | Inhibitors |
EP2281885A1 (en) | 2003-08-27 | 2011-02-09 | Ophthotech Corporation | Combination therapy for the treatment of ocular neovascular disorders |
US7417063B2 (en) * | 2004-04-13 | 2008-08-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Bicyclic heterocycles useful as serine protease inhibitors |
CA2658523C (en) * | 2006-07-31 | 2012-06-12 | Activesite Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of plasma kallikrein |
DE102006050672A1 (de) | 2006-10-24 | 2008-04-30 | Curacyte Discovery Gmbh | Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins |
MX2009007050A (es) * | 2006-12-29 | 2009-09-23 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de carboxamida y su uso como inhibidores de calpaina. |
EP2125816A2 (en) | 2007-03-07 | 2009-12-02 | Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. | Metalloprotease inhibitors containing a heterocyclic moiety |
GB0910003D0 (en) | 2009-06-11 | 2009-07-22 | Univ Leuven Kath | Novel compounds for the treatment of neurodegenerative diseases |
US8609866B2 (en) * | 2009-12-18 | 2013-12-17 | Activesite Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein |
JP2013121919A (ja) | 2010-03-25 | 2013-06-20 | Astellas Pharma Inc | 血漿カリクレイン阻害剤 |
US8921319B2 (en) | 2010-07-07 | 2014-12-30 | The Medicines Company (Leipzig) Gmbh | Serine protease inhibitors |
US9290485B2 (en) | 2010-08-04 | 2016-03-22 | Novartis Ag | N-((6-amino-pyridin-3-yl)methyl)-heteroaryl-carboxamides |
EP2458315B1 (de) | 2010-11-25 | 2017-01-04 | Balcke-Dürr GmbH | Regenerativer Wärmetauscher mit zwangsgeführter Rotordichtung |
EP2697196A1 (en) * | 2011-04-13 | 2014-02-19 | Activesite Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein |
EP2807156A1 (en) | 2012-01-27 | 2014-12-03 | Novartis AG | Aminopyridine derivatives as plasma kallikrein inhibitors |
GB201300304D0 (en) * | 2013-01-08 | 2013-02-20 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Benzylamine derivatives |
HUE057851T2 (hu) * | 2013-05-23 | 2022-06-28 | Kalvista Pharmaceuticals Ltd | Plazma-kallikrein inhibitorai |
KR20160106627A (ko) | 2013-12-30 | 2016-09-12 | 라이프에스씨아이 파마슈티컬스, 인크. | 치료적 억제 화합물 |
WO2015171527A1 (en) | 2014-05-05 | 2015-11-12 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Pyrazolopyridine pyrazolopyrimidine and related compounds |
WO2015171526A2 (en) | 2014-05-05 | 2015-11-12 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Tricyclic pyrazolopyridine compounds |
EP3169325B1 (en) | 2014-07-16 | 2021-04-28 | Attune Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic inhibitory compounds |
-
2014
- 2014-08-14 WO PCT/GB2014/052510 patent/WO2015022546A1/en active Application Filing
- 2014-08-14 PL PL14755117T patent/PL3033336T3/pl unknown
- 2014-08-14 ES ES14755117.0T patent/ES2674088T3/es active Active
- 2014-08-14 RU RU2016108753A patent/RU2674028C2/ru active
- 2014-08-14 EP EP14755117.0A patent/EP3033336B1/en active Active
- 2014-08-14 US US14/907,842 patent/US10221161B2/en active Active
- 2014-08-14 CN CN201480055925.4A patent/CN105683179B/zh active Active
- 2014-08-14 JP JP2016533961A patent/JP6527147B2/ja active Active
- 2014-08-14 MX MX2016001864A patent/MX366498B/es active IP Right Grant
- 2014-08-14 CA CA2920815A patent/CA2920815C/en active Active
- 2014-08-14 HU HUE14755117A patent/HUE14755117T2/hu unknown
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003035076A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Dihydroxypyrimidine carboxamide inhibitors of hiv integrase |
WO2004069792A2 (en) * | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline-derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor |
WO2005079800A1 (en) * | 2004-02-12 | 2005-09-01 | Vernalis (R & D) Ltd. | Pyrimidine compounds as purine receptor antagonist |
WO2005123680A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Six-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors |
US20070254894A1 (en) * | 2006-01-10 | 2007-11-01 | Kane John L Jr | Novel small molecules with selective cytotoxicity against human microvascular endothelial cell proliferation |
WO2008121670A1 (en) * | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Sanofi-Aventis | Pyrimidine hydrazide compounds as pgds inhibitors |
WO2009083553A1 (en) * | 2007-12-31 | 2009-07-09 | Rheoscience A/S | Azine compounds as glucokinase activators |
US20100113782A1 (en) * | 2008-10-30 | 2010-05-06 | David Robert Bolin | Diacylglycerol Acyltransferase Inhibitors |
WO2013111108A1 (en) * | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Novartis Ag | 5-membered heteroarylcarboxamide derivatives as plasma kallikrein inhibitors |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111432803A (zh) * | 2017-11-29 | 2020-07-17 | 卡尔维斯塔制药有限公司 | 包含血浆激肽释放酶抑制剂的剂型 |
CN111432803B (zh) * | 2017-11-29 | 2022-08-26 | 卡尔维斯塔制药有限公司 | 包含血浆激肽释放酶抑制剂的剂型 |
CN113004286A (zh) * | 2019-12-20 | 2021-06-22 | 成都康弘药业集团股份有限公司 | 作为血浆激肽释放酶抑制剂的三环类化合物及其用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10221161B2 (en) | 2019-03-05 |
RU2016108753A (ru) | 2017-09-19 |
RU2674028C2 (ru) | 2018-12-04 |
CA2920815C (en) | 2021-09-21 |
US20160168123A1 (en) | 2016-06-16 |
JP2016530262A (ja) | 2016-09-29 |
HUE14755117T2 (hu) | 2018-12-28 |
CA2920815A1 (en) | 2015-02-19 |
RU2016108753A3 (zh) | 2018-05-03 |
PL3033336T3 (pl) | 2018-11-30 |
CN105683179B (zh) | 2018-10-26 |
ES2674088T3 (es) | 2018-06-27 |
JP6527147B2 (ja) | 2019-06-05 |
EP3033336A1 (en) | 2016-06-22 |
WO2015022546A1 (en) | 2015-02-19 |
EP3033336B1 (en) | 2018-05-30 |
MX2016001864A (es) | 2016-05-24 |
MX366498B (es) | 2019-07-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105683179B (zh) | 血浆激肽释放酶的抑制剂 | |
CN105452240B (zh) | 杂环衍生物 | |
JP6995101B2 (ja) | 血漿カリクレイン阻害剤としてのn-((ヘタ)アリールメチル)-ヘテロアリール-カルボキサミド化合物 | |
TWI675832B (zh) | 新穎的酶抑制劑 | |
CN109311847B (zh) | 作为血浆激肽释放酶抑制剂的吡唑衍生物 | |
CN105143201B (zh) | 苄胺衍生物 | |
CN103687846B (zh) | 作为血浆激肽释放酶抑制剂的苄胺衍生物 | |
JP6753849B2 (ja) | 血漿カリクレイン阻害剤としてのn−((ヘタ)アリールメチル)−ヘテロアリール−カルボキサミド化合物 | |
CN105683175A (zh) | 二环抑制剂 | |
TW201925188A (zh) | 酶抑制劑 | |
TW201329025A (zh) | 醫藥化合物 | |
US20220153724A1 (en) | Inhibitors Of Plasma Kallikrein |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |