CN105682700A - 结合边界层破坏器的微流体器官辅助装置 - Google Patents

结合边界层破坏器的微流体器官辅助装置 Download PDF

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J.T.博伦斯泰恩
J.L.查雷斯特
C.迪比亚斯奥
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Abstract

本发明公开了一种用于改善血液过滤处理，诸如血液透析、血液过滤以及血液透析过滤的功效的系统和方法。一种微流体装置包括由可渗透隔膜分开的第一通道和第二通道。通道中的一个被配置用于血液流动并且包括蛋白质凝胶破坏层。蛋白质凝胶破坏层包括跨血液流动通道至少部分延伸的多个元件，该多个元件在血液-隔膜界面处减少边界层或凝胶层的形成。

Description

结合边界层破坏器的微流体器官辅助装置
相关申请的交叉引用
本申请要求在2013年9月16日提交的标题为“SYSTEMANDMETHODFORDISRUPTINGBOUNDARYLAYERSINMICROFLUIDICDEVICES”的美国临时专利申请61/878,394的优先权，其全文以引用方式并入本文。
背景技术
实现较高透析效率诸如延长处理时间或流速的先前方法不方便及昂贵的并且可导致附加并发症和患者安全和生活质量的问题。这些方法也可对血液导致不期望的影响。
发明内容
根据本公开的一个方面，微流体装置包括限定其中的第一通道的第一层。微流体装置也包括限定其中的第二通道的第二层。第二通道沿着第一通道长度的相当大部分与第一通道重叠。隔膜将第一通道与第二通道分开。该装置也包括邻近第一通道或位于其内或邻近第一通道内的蛋白质凝胶破坏层。蛋白质凝胶破坏层包括跨第一通道至少部分延伸的多个元件。元件具有至少约1μm的高度并具有在距离隔膜的厚度的中心一段距离处终止的端部，所述隔膜的厚度小于或等于第一通道的高度的约1/3。
在一些具体实施中，微流体装置也包括限定其中的第三通道的第三层。该第三通道与第一通道重叠。微流体装置也可包括将第三通道与第一通道分开的第二隔膜。
在一些具体实施中，多个元件完全跨第一通道延伸。
在一些具体实施中，第一通道的高度在约50μm和约100μm之间。在一些具体实施中，凝胶破坏层的元件包括整合进隔膜中的多个形貌特征。在一些具体实施中，凝胶破坏层包括设置于第一通道中并邻近隔膜的筛网。该筛网限定多个筛网开口。沿着通道的长度的多个筛网开口中的每个的尺寸在约100μm和约5mm之间。筛网包括生物相容性金属、聚酯以及聚酰胺中的一种。多个元件中的每个之间的间距在约100μm和约5mm之间。
在一些具体实施中，第一通道的长度在约5cm和约30cm之间。在一些具体实施中，多个元件中的每个的高度在约1μm至3μm之间。在某些具体实施中，第一通道被配置用于血液流动并且第二通道被配置用于输注液流动、透析液流动或氧气流动。在一些具体实施中，多个元件中的每个的高度等于约为凝胶层的高度。在一些具体实施中，多个元件中的每个完全跨第一通道延伸。
多个元件中的每个从与隔膜相对的表面朝向隔膜延伸。在一些具体实施中，多个元件中的每个与第一聚合物层成一整体并跨邻近隔膜的第一通道延伸。
根据本公开的另一方面，一种方法包括提供微流体装置。微流体装置包括限定其中的第一通道的第一层。微流体装置也包括限定其中的第二通道的第二层。第二通道沿着第一通道长度的相当大部分与第一通道重叠。微流体装置还包括将第一通道与第二通道分开的隔膜。微流体装置也包括邻近或位于第一通道内的蛋白质凝胶破坏层。蛋白质凝胶破坏层包括至少部分地跨第一通道延伸的多个元件。元件具有至少约1μm的高度和在距离隔膜厚度的中心一段距离处终止的端部，所述隔膜的厚度小于或等于第一通道的高度的约1/3。所述方法也包括使血液流经第一通道，以及使处理流体流经第二通道。
在一些具体实施中，所述方法也包括使血液在多个元件上方流动以在通过第一通道的血液层流中产生扰动。在一些具体实施中，处理流体包括透析液并且所述方法也可包括将废料从血液转移至透析液。
在一些具体实施中，处理流体包括氧气并且所述方法包括将氧气从第二通道转移至流经第一通道的血液。在一些具体实施中，多个元件中的每个之间的间距在约100μm和约5mm之间。第一通道的高度在约50μm和约100μm之间。在一些具体实施中，多个元件中的每个从第一通道的底板朝向隔膜延伸。在一些具体实施中，多个元件中的每个的高度在约1μm和约3μm之间。
根据本公开的另一方面，一种方法包括提供微流体装置。微流体装置包括限定一个或多个血液流动通道的第一层。微流体装置也包括限定一个或多个处理流体流动通道的第二层。一个或多个处理流体流动通道沿着一个或多个血液流动通道长度的相当大部分与一个或多个血液流动通道重叠。隔膜将一个或多个血液流动通道与一个或多处理流体流动通道分开。微流体流动装置包括邻近一个或多个血液流动通道或位于其内的蛋白质凝胶破坏层。蛋白质凝胶破坏层包括至少部分地跨一个或多个血液流动通道延伸的多个元件。该方法也包括使血液流经一个或多个血液流动通道以及使处理流体流经一个或多个处理流体流动通道。使血液在多个元件上方流动以在通过一个或多个血液流动通道的血液层流中产生扰动。
在一些具体实施中，处理流体包含透析液和氧气中的一种。
附图说明
本领域技术人员将理解本文中描述的附图仅用于解释说明的目的。应该理解的是，在一些情况下，所描述具体实施的各个方面可以夸张或放大示出以促进对所描述实施的理解。在附图中，贯穿各个附图，相同的参考字符一般指的是相同特征、功能类似和/或结构类似的元件。附图未必按比例绘制，相反，将重点放在说明本教导内容的原理上。附图不旨在以任何方式限制本教导内容的范围。从以下参考以下附图的示例性描述中可以更好理解该系统和方法，其中：
图1A示出用于与具有蛋白质凝胶破坏层的微流体流动装置一起使用的示例系统的方框图。
图1B示出来自在图1A中示出的系统的微流体流动装置的剖开透视图。
图1C示出由八个双层构成的另一个示例微流体装置，所述示例微流体装置适用于在图1A中示出的系统中。
图1D示出适用于在图1C中示出的微流体装置中的血液基底层。
图2示出具有示例筛网蛋白质凝胶破坏层的示例微流体流动装置的横截面视图，所述示例筛网蛋白质凝胶破坏层适用于在图1A中示出的系统中。
图3示出具有另一示例网孔蛋白质凝胶破坏层的示例微流体流动装置的横截面视图，所述另一示例网孔蛋白质凝胶破坏层适用于在图1A中示出的系统中。
图4A和4B示出具有整合至隔膜中的另一示例蛋白质凝胶破坏层的示例微流体流动装置的横截面视图，所述示例微流体装置适于用于在图1A中示出的系统中。
图4C示出具有示例中心-支柱蛋白质凝胶破坏层的示例微流体流动装置的剖开透视图，所述示例中心-支柱蛋白质凝胶破坏层适于用于在图1A中示出的系统中。
图5示出具有另一示例支柱蛋白质凝胶破坏层的示例微流体流动装置的横截面视图，所述另一示例支柱蛋白质凝胶破坏层适用于在图1A中示出的系统中。
图6示出具有蛋白质凝胶破坏层在三层构造中的示例微流体流动装置的横截面视图，所述蛋白质凝胶破坏层适用于在图1A中示出的系统中。
图7示出蛋白质凝胶层厚度随着溶质浓度(Cw)和血浆蛋白质浓度(Cb)变化而变化的示例曲线。
图8示出使用在图1A中示出的系统用于进行透析的示例方法的流程图。
图9示出使用在图1A中示出的系统用于为部分脱氧血液充氧的示例方法的流程图。
具体实施方式
以上引入并在以下更详细讨论的各个原理可以任何多种方式实施，如所描述的原理不限制于具体实施的任何特定方式。提供特定具体实施和应用的示例主要用于示例性目的。
图1A示出用于与微流体流动装置102一起使用的示例系统100的方框图。来自血液贮存器104的血液由第一泵106泵送通过微流体流动装置102的一个或多个血液流动通道。第二泵108将来自处理流体贮存器110的处理流体(例如，氧气、透析液或输注液)泵送通过微流体流动装置102的一个或多个处理流体通道。第一泵106和第二泵108由控制器112来控制。将离开微流体流动装置102的血液收集在收集贮存器114中并且将离开微流体流动装置102的用过的处理流体或其它废物收集在废物收集贮存器116中。在一些具体实施中，多种处理流体流经微流体流动装置102。例如，如参照图6另外的描述，当微流体流动装置102被配置用于对流间隙时可使输注液流经微流体流动装置102。当废物进入流经微流体流动装置102的透析液中时，输注液进入血液中以保持流体压力。
系统100包括控制第一泵106和第二泵108的控制器112。在一些具体实施中，控制器112包括使得用户能够控制通过微流体流动装置102的流体流速的一个或多个物理或图形用户界面旋钮、控制或开关。在一些具体实施中，控制器112为通用计算装置。例如，控制器112可以是膝上型电脑、平板电脑或智能电话。在其它具体实施中，控制器112为专用计算机装置。控制器112包括一个或多个处理器和至少一个计算机可读介质，诸如硬盘驱动器、光盘或其它存储装置。处理器可执行指令存储在计算机可读介质上。当执行指令时，其使得控制器112执行本文所述的功能和方法。例如，控制器112控制第一泵106和第二泵108以使血液和透析液(或其它流体)分别流经微流体流动装置102。在一些具体实施中，控制器112控制第一泵106和第二泵108以具有不同的流速。
系统100也包括用于使流体流经微流体流动装置102的第一泵106和第二泵108。第一泵106和第二泵108被配置以产生通过微流体流动装置通道的流体的基本层流。在一些具体实施中，用户控制通过具有上述控制器112的微流体流动装置102的流体的流体流速。在一些具体实施中，第一泵106和第二泵108为注射泵、蠕动泵、任何其它医用级泵。
如图所示，系统100也包括用于存储新鲜材料和废弃材料的血液贮存器104、处理流体贮存器110、收集贮存器114以及废物收集贮存器116(总称为贮存器)。在一些具体实施中，一个或多个贮存器包括加热元件和混合元件。例如，血液贮存器104可包括加热元件以将血液加热至接近身体温度，以及收集贮存器114也可包括混合器或搅拌器以帮助减少在存储于收集贮存器114的血液中血块形成的可能性。在一些具体实施中，第一泵106直接连接至患者静脉而不是血液贮存器104，并且离开微流体流动装置102的血液直接返回至患者而不是返回至收集贮存器114。
系统100也包括微流体流动装置102。图1B示出微流体流动装置102的剖开透视图。如图1B所示，微流体流动装置102的一个壁已被去除以示出微流体流动装置102的内部长度。以下参照图2至图6另外详细描述微流体流动装置102的不同配置，但是简而言之，微流体流动装置102包括被配置用于血液流动的第一通道154。第一通道154被限定在第一聚合物层152中。微流体流动装置102也包括限定在第二聚合物层156中的第二通道158。第二通道158被配置用于处理流体，诸如透析液、输注液、氧气或它们的组合的流动。隔膜160将第一通道与第二通道分开。隔膜160使得在流经第一通道154的血液和流经第二通道158的处理流体之间能够流体连通。在一些具体实施中，第一通道154和第二通道158具有在约10μm至约1mm、约10μm至约500μm、约10μm至约250μm、约50μm至约100μm范围内的高度和在约50μm至约1.5mm范围内的宽度。在一些具体实施中，每个通道的宽度小于约900μm。在一些具体实施中，单个第二通道158可跨越多个第一通道154。例如，在第二聚合物层156中的单个第二通道158可跨越在第一聚合物层152中的五个第一通道154。在一些具体实施中，第一通道154和第二通道158可包括支撑隔膜160的一个或多个肋或柱并防止隔膜160偏转进入第一通道154或第二通道158中的一个中。
第一通道154包括蛋白质凝胶破坏层170。如图所示，蛋白质凝胶破坏层170为设置在隔膜160上的筛网。在第一通道中的蛋白质凝胶破坏层170包括多个元件，所述多个元件跨第一通道延伸并且阻止或防止在血液-隔膜界面处边界层或凝胶层的形成。如以下所述，蛋白质凝胶破坏层170可包括筛网、膜、网、支柱、搁栅或它们的组合。
在一些具体实施中，蛋白质凝胶破坏层可通过基本上保持隔膜不含血蛋白(或其它边界层和溶质)来改善物质转移通过微流体流动装置102的隔膜的功效和性能，所述血蛋白(或其它边界层和溶质)可在微流体流动装置102的使用期间随着时间推移而积聚。蛋白质和溶质可在隔膜界面处凝结并防止材料穿过一个或多个隔膜。在一些具体实施中，蛋白质凝胶破坏层的元件引起在通过一个或多个血液流动通道的血液层流中较小的扰动。在一些具体实施中，在血液层流中的扰动基本上发生在靠近血液-隔膜界面处。例如，流动扰动足够大以破坏了在血液-隔膜界面处的凝胶层或边界层的形成，但是不是非常显著以引起对血液的有害的与流动有关的影响。在一些具体实施中，蛋白质凝胶破坏层的高度在约如果微流体流动装置102不包括蛋白质凝胶破坏层则凝胶层将形成的高度至血液流动通道的高度的约2/3之间。参照图7讨论估计凝胶层的高度。
在一些具体实施中，微流体流动装置102的通道限定在一个或多个聚合物层中。通过多孔隔膜将在不同聚合物层中的通道在重叠部分处彼此分开。微流体流动装置102的层通过使用化学粘合剂、等离子体粘结，通过将层夹持在一起或它们的组合可以连接在一起。聚合物层中的每个可包括热塑性塑料诸如聚苯乙烯或聚酰亚胺、生物可降解聚酯诸如聚己酸内酯(PCL)或软弹性体诸如聚丙三醇癸二酸酯(PGS)。在其它具体实施中，聚合物层包括聚二甲硅氧烷(PDMS)或聚(N-异丙基丙烯酰胺)。在其它具体实施中，微流体流动装置102的每层包括非聚合物材料，诸如但不限于：陶瓷；由例如碳或氧化锌形成的金属、玻璃、纳米管或纳米线；或其它非聚合物材料。由层限定的通道使用例如：光刻技术、注塑、直接显微机械加工、深反应离子蚀刻、热压印或它们的任何组合制造成每个层。
图1C示出由八个双层构成的适用于系统100中的示例微流体装置102。如图1B所示，每个双层可以类似于微流体装置102。每个双层包括第一聚合物层152(也称之为血液基底层)和第二聚合物层156(也称之为处理流体基底层)。如图1B所示，第一聚合物层152中的每层通过隔膜160与其相应的第二聚合物层156分开。第一聚合物层152中的每层包括用于血液流动的通道网络，以及第二聚合物层156中的每层包括用于处理流体流动的第二通道网络。蛋白质凝胶破坏层可以位于第一聚合物层152的通道中的每个内或与其相邻。微流体装置102也包括血液入口歧管190和血液出口歧管192，两者均联接到第一聚合物层。类似地，处理流体入口歧管194和处理流体出口歧管196联接到第二聚合物层156。血液通过血液入口歧管190进入第一聚合物层152的中的每层的通道，并且通过血液出口歧管192离开。处理流体通过处理流体歧管194进入第二聚合物层中的每层的通道，并且通过处理流体歧管196离开。在一些具体实施中，第一聚合物层152和第二聚合物层156各自具有在约10μm至约10mm范围内的厚度，并且隔膜160具有在约500nm至约1mm范围内的厚度。
图1D示出适用于图1A至图1C的微流体装置102中的第一聚合物层152。第一聚合物层152包括通道网络，所述通道网络包括一级通道172、二级通道，诸如通道174、三级通道，诸如通道176、四级通道，诸如通道178以及出口通道179。在一些具体实施中，蛋白质凝胶破坏层可以位于通道中的每个或通道子集内或与其相邻-例如，四极通道178。第一聚合物层152具有在约10μm至10mm范围内的厚度。在一些具体实施中，在第一聚合物层152(和第二聚合物层156)中的每个通道具有在约10μm至约1mm范围内的厚度，和在约50μm至约1.5mm范围内的宽度。在一些具体实施中，每个通道的宽度小于约900μm。
图2示出具有示例蛋白质凝胶破坏层212的示例微流体流动装置200的横截面。微流体流动装置200包括限定第一流动通道204的第一聚合物层202。在一些具体实施中，第一流动通道204称之为血液流动通道。微流体流动装置200也包括限定第二流动通道208(也称之为滤液或氧气通道)的第二聚合物层206。第一流动通道204和第二流动通道208彼此重叠并且由隔膜210分开。蛋白质凝胶破坏层212设置于第一流动通道204内并且邻近隔膜210。蛋白质凝胶破坏层212沿着第一流动通道204的相当大部分长度(例如，在约60％至约100％之间)分布。
示例蛋白质凝胶破坏层212包括跨隔膜210面向血液的表面设置的筛网。在一些具体实施中，筛网由多个织造在一起的纤维形成。纤维编织物在蛋白质凝胶破坏层212中产生多个孔(或筛网开口)。在其它具体实施中，筛网通过将多个组件熔合在一起形成。例如，多个水平横档和多个垂直横档可以熔合在一起形成筛网。在一些具体实施中，筛网开口中的每个比隔膜210的孔大至少一个数量级。在一些具体实施中，每个筛网开口的尺寸由在筛网编织物内的纤维间距限定。在一些具体实施中，平行于通过第一流动通道204的流动的纤维间距与水平横交于通过第一流动通道204的流动的纤维间距相同(产生正方形筛网开口)。在其它具体实施中，平行纤维的间距可以大于或小于横交于流体流动的纤维间距。在其它具体实施中，筛网可以被配置使得筛网的纤维在相对于第一流动通道壁以在约15度和约75度之间或在约30度和约60度之间的角度运行。在一些具体实施中，纤维的间距在约100μm和约10mm之间、约100μm和约5mm之间、约100μm和约3mm之间、约100μm和约1mm之间或约100μm和约500μm之间。在一些具体实施中，筛网的高度在约1μm和约5μm之间、约1μm和约2.5μm之间或约为可形成没有蛋白质凝胶破坏层212的凝胶蛋白质层的厚度。在一些具体实施中，筛网纤维包括由聚对苯二甲酸乙二酯(PET)、聚酰胺(PA)、其它生物相容性纤维或它们的组合制造的单丝纱。在一些具体实施中，筛网纤维的间距在约1μm和约150μm之间、在约1μm和约100μm之间或在约1μm和约50μm之间。
在其它具体实施中，蛋白质凝胶破坏层212为跨隔膜210设置的膜。该膜包括多个孔以使得血液能够与隔膜210相互作用。膜的孔中的每个比膜210的孔大至少一个数量级。膜的高度在约1μm和约5μm之间、约1μm和约2.5μm之间或约为可形成没有蛋白质凝胶破坏层212的凝胶蛋白质层的厚度。在一些具体实施中，膜的孔中的每个的宽度在约100μm和约10mm之间、在约100μm和约5mm之间、在约100μm和约3mm之间、在约100μm和约1mm之间或在约100μm和约500μm之间。在一些具体实施中，每个孔之间的空间在约100μm和约10mm之间、在约100μm和约5mm之间、在约100μm和约3mm之间、在约100μm和约1mm之间或在约100μm和约500μm之间。
图3示出具有另一示例蛋白质凝胶破坏层312的示例微流体流动装置300的横截面视图。微流体流动装置300包括限定第一流动通道304的第一聚合物层302和限定第二流动通道308的第二聚合物层306。如图3所示，蛋白质凝胶破坏层312包括设置在第一流动通道304(例如，血液流动通道)中的网孔。蛋白质凝胶破坏层312跨越第一流动通道304长度的相当大部分(例如，约60％至约100％)并且长度和宽度基本上与第一流动通道304的长度和宽度相同。在一些具体实施中，在网孔配置中的蛋白质凝胶破坏层312包括织造在一起的多根纤维以形成三维网孔。例如，蛋白质凝胶破坏层312可包括平行于通过第一流动通道304的流动运行的多根纤维、水平横向于通过第一流动通道304的流动运行的多根纤维以及垂直的垂直于通过第一流动通道304的流体运行的多根纤维。在一些具体实施中，在三个方向中的每个方向上的纤维间距在约100μm和约10mm之间、在约100μm和约5mm之间、在约200μm和约4mm之间、在约300μm和约3mm之间、在约400μm和约2mm之间或在约500μm和约1mm之间。在其它具体实施中，蛋白质凝胶破坏层312包括非织造的网孔。非织造的网孔可包括海绵或类似海绵的材料、多孔泡沫、类似毡的结构、纤维素或它们的组合。
图4A示出具有另一示例蛋白质凝胶破坏层412的示例微流体流动装置400的横截面视图。微流体流动装置400包括限定第一流动通道404的第一聚合物层402。微流体流动装置400也包括限定第二流动通道408的第二聚合物层406。微流体流动装置400的蛋白质凝胶破坏层412整合进将第一流动通道404与第二流动通道408分开的隔膜410中。在一些具体实施中，将蛋白质凝胶破坏层412整合进隔膜410中包括在隔膜410面向血液的表面中形成形貌图案。形貌图案包括整合进隔膜410中的多个元件414。形貌图案的元件414跨第一流动通道404内的隔膜410延伸。在一些具体实施中，通过轨道蚀刻、研磨、压印、镀覆、热压印或直接显微机械加工形成蛋白质凝胶破坏层412的形貌图案。在其它具体实施中，蛋白质凝胶破坏层412通过注塑隔膜410生成，其中模具包括形貌图案。在一些具体实施中，蛋白质凝胶破坏层412的元件414包括形成到隔膜410中的多个凹槽、凹陷、柱、脊或它们的组合。在一些具体实施中，元件包括横交于通过第一流动通道404的流体流动运行的多个凹槽或脊。在其它具体实施中，凹槽和脊不横交于通过第一流动通道404的流体流动运行。例如，凹槽和脊可以相对于第一流动通道404壁成在约15度和约75度之间或在约30度和约60度之间的角度。在一些具体实施中，隔膜410的厚度在约30μm和约125μm之间。在一些具体实施中，蛋白质凝胶破坏层412中的每个的特征414(或形貌图案)的深度在约1μm和约50μm之间、在约10μm和约40μm之间、在约20μm和约30μm之间或约为形成没有蛋白质凝胶破坏层412的凝胶蛋白质层的厚度。在一些具体实施中，元件414中的每个的特征之间的间距在约100μm和约10mm之间、在约100μm和约5mm之间、在约100μm和约3mm之间、在约100μm和约1mm之间或在约100μm和约500μm之间。
图4B示出具有另一示例蛋白质凝胶破坏层462的示例微流体流动装置450的横截面视图。蛋白质凝胶破坏层462包括沿着隔膜460的表面设置的多个流动破坏特征464。在一些具体实施中，流动破坏特征464产生跨血液流动通道中的460延伸的形貌图案。在一些具体实施中，破坏特征464中的每个联接到具有化学粘合剂或具有等离子体粘结的隔膜460。在一些具体实施中，流动破坏特征464的特征中的每个之间的间距在约100μm和约10mm之间、在约100μm和约5mm之间、在约100μm和约3mm之间、在约100μm和约1mm之间或在约100μm和约500μm之间。
在一些具体实施中，流动破坏特征464未附连到隔膜460上。在一些具体实施中，流动破坏特征464可形成整合进聚合物层内或嵌入其内的搁栅并且跨第一通道的开口部分延伸。在这些实施中，搁栅可与隔膜460物理接触。搁栅的厚度(垂直于隔膜460)在约1μm和约5μm之间、在约1μm和约2.5μm之间或约为在隔膜460上形成的没有蛋白质凝胶破坏层460的凝胶蛋白质层的厚度。
图4C示出具有示例中间-通道-支柱蛋白质凝胶破坏层472的示例微流体流动装置470的剖开透视图。微流体流动装置470类似于在图1B中示出的微流体流动装置102。类似微流体流动装置102，微流体装置470包括通过隔膜476与第二流动通道473分开的第一流动通道471。第一通道471可被配置用作血液流动通道并且第二通道473可被配置用作如上所述的处理流体通道。
相比于在图1B中示出的微流体装置102，在图4C中示出的凝胶破坏层472位于远离隔膜476以及远离第一通道471的底板的第一通道471中。蛋白质凝胶破坏层472包括至少部分地跨越跨第一流动通道宽度的多个流动破坏特征474。流动破坏特征474中的每个从第一流动通道的侧壁表面延伸出来。如图4C所示，流动破坏特征474设置在第一流动通道的约中心高度处。在一些具体实施中，流动破坏特征474可以更接近于隔膜476或远离其设置。
在一些具体实施中，在流动破坏特征474中的每个的终止端部(即，最接近于隔膜476或第一通道471底板的端部)与隔膜476的厚度的中心之间的距离小于或等于约1/3的第一流动通道的高度的约1/3。在一些具体实施中，流动破坏特征474具有在血液流动通道的高度之间的高度的约1/3和约2/3，以及在其它具体实施中，流动破坏特征474具有约1μm至血液流动通道的高度的约1/3之间的高度。
在一些具体实施中，流动破坏特征474的表面被配置促进在通过血液流动通道的血液层流中的湍流或破坏。例如，流动破坏特征474可以是倒圆的或具有机翼形状以将血液朝向隔膜476引导。在一些具体实施中，流动破坏特征474的特征中的每个之间的间距在约100μm和约10mm之间、在约100μm和约5mm之间、在约100μm和约3mm之间、在约100μm和约1mm之间或在约100μm和约500μm之间。
在一些具体实施中，流动破坏特征474中的每个包括生物相容性金属或聚合物(诸如聚酯或聚酰胺)。在一些具体实施中，流动破坏特征474中的每个通过以下方法布置于第一流动通道中：加热流动破坏特征474，并然后将受热的流动破坏特征474挤压至第一流动通道的壁中，使得流动破坏特征474跨越第一流动通道。在其它具体实施中，长丝被用于将狭槽熔化至第一流动通道的任一壁中以接收每个流动破坏特征474。在一些其它具体实施中，流动破坏特征474与第一流动通道的基底或壁成一整体。例如，流动破坏特征474可以是用于形成第一层的模具的部分。在另一示例中，蛋白质凝胶破坏层742可包括平行于通过形成流动通道侧壁的第一流动通道的流动运行的多个较大支柱，以及水平横交于通过第一流动通道的流动运行的多个支柱，所述第一流动通道熔合在一起以在第一流动通道内的适合高度处放置支柱。
图5示出具有另一示例蛋白质凝胶破坏层512的示例微流体流动装置500。微流体流动装置500包括限定第一流动通道504的第一聚合物层502和限定第二流动通道508的第二聚合物层506。蛋白质凝胶破坏层512包括多个支柱514。多个支柱514中的每个跨第一流动通道504的宽度跨越。在其它具体实施中，一个或多个支柱514不跨越第一流动通道504的整个宽度。支柱514中的每个从与隔膜510相对的第一流动通道504(例如，血液流动通道)的表面延伸。在支柱514中的每个的终止端部516与隔膜510的厚度的中心之间的距离小于或等于第一流动通道504的高度的约1/3。在一些具体实施中，在支柱514中的每个之间的间距在约100μm和约10mm之间、在约100μm和约5mm之间、在约100μm和约3mm之间、在约100μm和约1mm之间或在约100μm和约500μm之间。
在一些具体实施中，支柱514中的每个包括生物相容性金属、聚酯或聚酰胺。在一些具体实施中，支柱514中的每个通过以下方法布置于第一流动通道504中：加热支柱514，并然后将受热的支柱514挤压至第一流动通道504的壁中，使得支柱跨越第一流动通道504。在其它具体实施中，长丝被用于将狭槽熔化至第一流动通道504的任一壁中以接收支柱514中的每个。在另一具体实施中，支柱514与基底成一整体。例如，支柱514可以是用于形成聚合物层的模具的部分。
图6示出具有蛋白质凝胶破坏层612的示例微流体装置600。微流体装置600被配置成三层构造。在三层构造中，微流体装置600包括限定于第一聚合物层602中的第一通道604、限定于第二聚合物层中的第二通道606以及限定与第三聚合物层610中的第三通道608。第二通道606通过隔膜614和隔膜616在重叠部分处与第一通道604和第三通道608分开。第二通道606包括蛋白质凝胶破坏层612。如图所示，蛋白质凝胶破坏层612被配置为筛网；然而，本文所述的任何蛋白质凝胶破坏层在三层构造中使用是可接受的。在一些具体实施中，三层构造使用对流间隙操作。更具体地，血液流经第二通道606，并且新鲜输注液以预定速率和压力流入第一通道中。跨膜压力梯度使输注液穿过第一隔膜614并进入在第二通道606中的血液中。透析液流经第三通道608。当输注液从第一通道604流出并进入第二通道606的血液中时，来自血液的废料穿过隔膜616并进入第三通道608。蛋白质凝胶破坏层612防止在隔膜616上的蛋白质凝胶层或边界层的积聚，所述积聚可降低微流体装置600的效率。在一些具体实施中，微流体装置600可包括在微流体装置600中隔膜的每个上的蛋白质凝胶破坏层612。
图7示出作为溶质浓度(Cw)和血浆蛋白质浓度(Cb)的函数的蛋白质凝胶层厚度示例曲线。在一些具体实施中，在稳定状态下，通过隔膜的溶质转移速率可以用菲克(Fick)第一定理计算。根据该假设，通过隔膜的通量基于溶质浓度和血浆蛋白浓度。通过隔膜的通量可以用以下公式计算：
J v d y = - D dC w C b - - - ( 1 )
在上述公式中，Jv为通过隔膜的通量，dy为凝胶层厚度，D为扩散系数，以及dCw/Cb为在Cw和Cb之间的浓度梯度。随着溶质在隔膜表面处积聚，最终达到胶凝浓度(Cw＝Cb)，其限制通过隔膜的通量。根据以上公式，凝胶层厚度(l)通过下式提供：
l = ( D J v ) ln ( C w C b ) - - - ( 2 )
曲线700通过使用公式2生成，并假设水中白蛋白的D为7.1×10-11m2/s，J＝1.6×10-4m/s，以及Cb约为60g/l。这些数值基于具有100kDa孔尺寸的膜的文献。如图所示，使用所提供的条件，凝胶层厚度在约2μm处接近渐近线。因此，在正常条件下，可最终形成没有蛋白质凝胶破坏层的凝胶层厚度可以估计为在约1μm和约2μm之间。可以进行类似的计算以估计用于具有不同孔尺寸的隔膜的蛋白质凝胶层的高度。
图8示出用于进行透析的示例方法800的流程图。方法800包括提供微流体装置(步骤802)。血液流经微流体装置的第一通道(步骤804)并且处理流体流经微流体装置的第二通道(步骤806)。血液在蛋白质凝胶破坏层的元件的上方流动(步骤808)。当血液流经微流体的第一通道并在蛋白质凝胶破坏层的元件上方流动时，废物从血液中去除同时避免蛋白质凝胶层的形成。
如上所述，并且参考图2，提供微流体流动装置(步骤802)。微流体流动装置可以是本文所述的任何微流体流动装置。一般来讲，微流体流动装置包括限定于第一聚合物层202中的第一流动通道204和限定于第二聚合物层206中的第二流动通道208。第一流动通道204和第二流动通道208重叠并且基本上彼此平行地运行。在重叠部分处，第一流动通道204和第二流动通道208由隔膜210分开，所述隔膜210使在第一流动通道204和第二流动通道208之间能够流体连通。蛋白质凝胶破坏层212设置于血液流动通道中(例如，第一流动通道204)。蛋白质凝胶破坏层212包括跨第一流动通道204延伸的多个元件。在一些具体实施中，蛋白质凝胶破坏层212的高度被配置约为凝胶蛋白质层或边界层的高度，如果微流体装置不包括蛋白质凝胶破坏层212则所述凝胶蛋白质层或边界层可靠近隔膜210形成。例如，蛋白质凝胶破坏层212的元件具有至少约1μm的高度并在距离隔膜的厚度的中心一段距离处终止，所述隔膜厚度小于或等于第一流动通道204高度的约1/3。在一些具体实施中，第一流动通道被配置不同于第二流动通道。例如，第一流动通道可包括倒圆的边缘、抗凝剂涂层或可另外具有用于承载剪切敏感流体(诸如血液)的优化的形状。这些优化可降低在第一流动通道中形成血块的可能性。
接下来，血液流经所提供的微流体装置的血液流动通道(步骤804)。如图1A所示，在一些具体实施中，血液通过泵106从血液贮存器104流入微流体装置中。在其它具体实施中，血液直接从患者流入微流体装置中。在一些具体实施中，微流体装置包括将血液分布至微流体装置内的血液流动通道中的每个的歧管。在一些具体实施中，将血液稀释剂或抗凝剂，诸如杀鼠灵或肝素添加至血液中以防止血液在系统100的微流体装置或另一部件内凝结。
处理流体，诸如透析液然后流经所提供的微流体装置的第二流动通道(步骤806)。在一些具体实施中，诸如在图6中示出的三层构造，输注液也流经所提供的微流体装置的输注液流动通道。在一些具体实施中，血液在一个方向上流经微流体装置而处理流体在相反方向上流经微流体装置。
当血液流经第一流动通道时，血液在蛋白质凝胶破坏层的元件的上方流动(步骤808)。如上所述，蛋白质凝胶破坏层可包括筛网、网、嵌入或隔膜中附连到其的多个形貌特征、搁栅、支柱或它们的组合。当血液在蛋白质凝胶破坏层的元件上方流动时，蛋白质凝胶破坏层的元件在通过第一流动通道的血液层流中产生最小扰动。在一些具体实施中，在层流中的扰动基本上靠近隔膜-例如，距离隔膜表面在约1μm至5μm之间。在一些具体实施中，在血液层流中的扰动可减少沿着隔膜表面的蛋白质凝胶层的形成。例如，扰动可分离或移动在隔膜附近聚积返回到流经第一流动通道的大部分血液中的蛋白质。
当血液流经第一流动通道时，废物从血液中去除(步骤810)。当血液流经血液流动通道时，血液内的尿素、钾、磷或其它废料跨隔膜扩散并进入流经第二流动通道的透析液中。在一些具体实施中，输注液可从输注液通道进入血液中。由于蛋白质凝胶破坏层减少了通常在血液-隔膜界面处形成的边界层或凝胶层，所以微流体装置可在血液透析或血液过滤阶段过程中保持其效率。
图9示出用于对部分脱氧血液充氧的示例方法900的流程图。方法900包括提供微流体装置(步骤902)。血液流经微流体装置的第一通道(步骤904)并且氧气流经微流体装置的第二通道(步骤906)。血液在蛋白质凝胶破坏层的元件的上方流动(步骤908)。当血液流经微流体的第一通道并在蛋白质凝胶破坏层的元件的上方流动时，氧气扩散至血液中同时避免蛋白质凝胶层的形成。
如上所述，并且参考图2，提供微流体流动装置(步骤902)。微流体流动装置可以是本文所述的任何微流体流动装置。一般来讲，微流体流动装置包括限定于第一聚合物层202中的第一流动通道204和限定于第二聚合物层206中的第二流动通道208。第一流动通道204和第二流动通道208重叠并且基本上彼此平行地运行。在重叠部分处，第一流动通道204和第二流动通道208由隔膜210分开，所述隔膜210使在第一流动通道204和第二流动通道208之间能够流体连通。蛋白质凝胶破坏层212设置于血液流动通道中(例如，第一流动通道204)。蛋白质凝胶破坏层212包括跨第一流动通道204延伸的多个元件。在一些具体实施中，蛋白质凝胶破坏层212的高度被配置约为凝胶蛋白质层或边界层的高度，如果微流体装置不包括蛋白质凝胶破坏层212则所述凝胶蛋白质层或边界层可靠近隔膜210形成。例如，蛋白质凝胶破坏层212的元件具有至少约1μm的高度并在距离隔膜的厚度的中心一段距离处终止，所述隔膜厚度小于或等于第一流动通道204高度的约1/3。在一些具体实施中，第一流动通道被配置不同于第二流动通道。例如，第一流动通道可包括倒圆的边缘、抗凝剂涂层或可另外具有用于承载剪切敏感流体(类似血液)优化的形状。这些优化可降低在第一流动通道中形成血块的可能性。
接下来，血液流经所提供的微流体装置的血液流动通道(步骤904)。如图1A所示，在一些具体实施中，血液通过泵106从血液贮存器104流入微流体装置中。在其它具体实施中，血液直接从患者流入微流体装置中。在一些具体实施中，微流体装置包括将血液分布至微流体装置内的血液流动通道中的每个的歧管。在一些具体实施中，将血液稀释剂或抗凝剂，诸如杀鼠灵或肝素添加至血液中以防止血液在系统100的微流体装置或另一部件内凝结。
然后氧气或混合气体流经所提供的微流体装置的第二流动通道(步骤906)。当血液和氧气穿过微流体装置时，氧气进入血液中。在一些具体实施中，血液在一个方向上流经微流体装置而气体在相反方向上流经微流体装置。
当血液流经第一流动通道时，血液在蛋白质凝胶破坏层的元件的上方流动(步骤908)。如上所述，蛋白质凝胶破坏层可包括筛网、网、嵌入隔膜中或附连到隔膜的多个形貌特征、搁栅、支柱或它们的组合。当血液在蛋白质凝胶破坏层的元件上方流动时，蛋白质凝胶破坏层的元件在通过第一流动通道的血液层流中产生最小扰动。在一些具体实施中，在层流中的扰动基本上靠近隔膜-例如，距离隔膜表面在约1μm至5μm之间。在一些具体实施中，在血液层流中的扰动可减少沿着隔膜表面的蛋白质凝胶层的形成。例如，扰动可分离或移动在隔膜附近聚积返回到流经第一流动通道的大部分血液中的蛋白质。
当血液流经第一流动通道时，来自氧气通道的氧气跨隔膜扩散并进入第一流动通道的血液中以为部分脱氧的血液进行充氧。由于蛋白质凝胶破坏层减少了通常在血液-隔膜界面处形成的边界层或凝胶层，所以微流体装置可在血液充氧处理过程中保持其效率。
在不背离其精神或者其本质特征的条件下，本发明还可以其他具体形式实现。因此前述实施应被认为在各方面是说明性的，而不是对本发明的限制。

Claims (24)

1.一种微流体装置，包括：
第一层，所述第一层限定其中的第一通道；
第二层，所述第二层限定其中的第二通道，所述第二通道沿着所述第一通道的所述长度的相当大部分与所述第一通道重叠；和
隔膜，所述隔膜将所述第一通道与所述第二通道分开；
蛋白质凝胶破坏层，所述蛋白质凝胶破坏层邻近所述第一通道或位于其内，所述蛋白质凝胶破坏层包括至少部分地跨所述第一通道延伸的多个元件，所述元件具有至少约1μm的高度并具有在距离所述隔膜的所述厚度的中心一段距离处终止的端部，所述隔膜的所述厚度小于或等于所述第一通道的高度的约1/3。
2.根据权利要求1所述的微流体装置，其特征在于，所述微流体装置还包括：
第三层，所述第三层限定其中的第三通道，所述第三通道与所述第一通道重叠；和
第二隔膜，所述第二隔膜将所述第三通道与所述第一通道分开。
3.根据权利要求1所述的微流体装置，其特征在于，所述多个元件完全跨所述第一通道延伸。
4.根据权利要求1所述的微流体装置，其特征在于，所述第一通道的所述高度在约50μm和约100μm之间。
5.根据权利要求1所述的微流体装置，其特征在于，跨所述第一通道延伸的所述凝胶破坏层的所述元件包括整合进所述隔膜中的多个形貌特征。
6.根据权利要求1所述的微流体装置，其特征在于，所述凝胶破坏层包括设置于所述第一通道中并邻近所述隔膜的筛网。
7.根据权利要求6所述的微流体装置，其特征在于，所述筛网限定多个筛网开口，其中沿着所述通道的长度的所述多个筛网开口中的每个的尺寸在约100μm和约5mm之间。
8.根据权利要求6所述的微流体装置，其特征在于，所述筛网包括生物相容性金属、聚酯以及聚酰胺中的一种。
9.根据权利要求1所述的微流体装置，其特征在于，所述多个元件中的每个之间的间距在约100μm和约5mm之间。
10.根据权利要求1所述的微流体装置，其特征在于，所述第一通道的所述长度在约5cm和约30cm之间。
11.根据权利要求1所述的微流体装置，其特征在于，所述多个元件中的每个的高度在约1μm和约3μm之间。
12.根据权利要求1所述的微流体装置，其特征在于，所述第一通道被配置用于血液流动并且所述第二通道被配置用于输注液流动、透析液流动或氧气流动。
13.根据权利要求1所述的微流体装置，其特征在于，所述多个元件中的每个从与所述隔膜相对的所述第一通道的表面朝向所述隔膜延伸。
14.根据权利要求1所述的微流体装置，其特征在于，所述多个元件中的每个与所述第一聚合物层成一整体并跨邻近所述隔膜的所述第一通道延伸。
15.一种方法，包括：
提供微流体装置，所述微流体装置包括：
第一层，所述第一层限定其中的第一通道；
第二层，所述第二层限定其中的第二通道，所述第二通道沿着所述第一通道的所述长度的相当大部分与所述第一通道重叠；
隔膜，所述隔膜将所述第一通道与所述第二通道分开；和
蛋白质凝胶破坏层，所述蛋白质凝胶破坏层邻近所述第一通道或位于其内，所述蛋白质凝胶破坏层包括至少部分地跨所述第一通道延伸的多个元件，所述元件具有至少约1μm的高度并具有在距离所述隔膜的所述厚度的中心一段距离处终止的端部，所述隔膜的所述厚度小于或等于所述第一通道的高度的约1/3；
使血液流经所述第一通道；以及
使处理流体流经所述第二通道。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述方法还包括使所述血液在所述多个元件上方流动以在通过所述第一通道的所述血液的所述层流中产生扰动。
17.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述处理流体包括透析液，所述方法还包括：
将废料从所述血液转移至所述透析液。
18.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述处理流体包括氧气，所述方法还包括：
将氧气从所述第二通道转移至流经所述第一通道的血液。
19.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述多个元件中的每个之间的间距在约100μm和约5mm之间。
20.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述第一通道的所述高度在约50μm和约100μm之间。
21.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述多个元件中的每个从所述第一通道的底板朝向所述隔膜延伸。
22.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，所述多个元件中的每个的所述高度在约1μm和约3μm之间。
23.一种方法，包括：
提供微流体装置，所述微流体装置包括：
第一层，所述第一层限定其中的一个或多个血液流动通道；
第二层，所述第二层限定其中的一个或多个处理流体流动通道，所述一个或多个处理流体流动通道沿着所述一个或多个血液流动通道的所述长度的相当大部分与所述一个或多个血液流动通道重叠；和
隔膜，所述隔膜将所述一个或多个血液流动通道与所述一个或多个处理流体流动通道分开；
蛋白质凝胶破坏层，所述蛋白质凝胶破坏层邻近所述一个或多个血液流动通道或位于其内，所述蛋白质凝胶破坏层包括至少部分地跨所述一个或多个血液流动通道延伸的多个元件；
使血液流经所述一个或多个血液流动通道；
使处理流体流经所述一个或多个处理流体流动通道；以及
使所述血液在所述多个元件上方流动以在通过所述一个或多个血液流动通道的所述血液的所述层流中产生扰动。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述处理流体包含透析液和氧气中的一种。
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