CN102596373A - 用于血液透析的微流体装置 - Google Patents
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Abstract
本发明提供微流体装置和使用这种装置过滤诸如血液的溶液的方法。
Description
相关申请
本申请要求2009年10月29日提交的美国临时专利申请系列号61/256093的权益和优先权，为了所有的目的其内容通过参考并入在此。
技术领域
本发明涉及一种微流体装置且使用这种装置来过滤溶液的方法。
背景技术
肾脏或与肾脏有关的系统由于伤害、疾病或其它健康问题而衰竭，能够导致多种生理问题。经常面对的问题包括身体中的异常流体水平、钙、磷酸盐和/或钾的异常水平、紊乱的酸水平和贫血症。氮素代谢的有毒最终产物(例如尿素、尿酸和肌氨酸酐)可在血液或组织中堆积。在某些情况下，可能发生蛋白尿(尿中的蛋白质损失)和/或血尿(尿中的血液损失)。长时间后，肾脏问题可在心血管疾病和其它疾病上有严重后果。
经受肾衰竭或肾脏功能减少的病人通常依靠透析过程来补充和/或替代他们的肾脏功能。透析从身体去除多余的水、废物和毒素，这些是健康肾脏正常自己去除的。透析治疗的频率和程度取决于例如肾脏机能障碍的程度。
有用于治疗肾脏功能损失的两种类型的透析过程：(i)血液透析和(ii)腹膜透析。使用血液透析，病人利用插入病人静脉和/或动脉的导管与血液透析机连接。病人的血液通过机器，在机器中，毒素、废物和多余的水被去除，然后血液返回到病人。血液透析通常在透析中心进行，治疗需要透析四小时，每周三次。这普遍地强烈干扰了病人的生活质量和为社会作贡献的能力。
在腹膜透析中，病人的腹膜被用作过滤器，毒素、废物和多余的水被排入和排出腹部。透析液(透析溶液)被引入病人的腹膜腔，在此处透析液与病人的腹膜接触。毒素、废物和多余的水经由扩散和渗透通过腹膜且进入透析液。然后含有毒素、废物和水的用过的透析液被从病人排出。上述步骤需要重复几次。
与血液透析相同，腹膜透析不方便，并且为了疗法增强留有足够的空间以提高病人的生活质量。例如，处理通常需要病人重要的人力工作，病人通常需要经受多个治疗周期，每个周期持续约1小时。
由于上述原因，需要改进过滤技术，特别是对病人更方便的血液过滤技术。本发明解决这些需要且提供其它相关优势。
发明内容
本发明提供微流体装置和过滤液体溶液的方法。液体溶液可以用于工业应用或医疗应用。例如，微流体装置和方法计划用来在血液透析中提供特别优势，并且可应用于活动式肾脏增强装置。这里描述的微流体装置包括一个或多个具有特别适于血液透析的尺寸的第一通道。已经发现，以特定的高度、宽度和长度范围为特征的第一通道为血液过滤应用提供了优越的流体流动特性。这里描述的第一通道特征的一个益处是它们提供的流体剪切速率计划用来顺从于例如包含于血液中的血红细胞。第一通道特征还被理解为对优化通过过滤隔膜的滤出液的量是重要的，该过滤隔膜将第一通道与一个或多个用于引导滤出液离开净化的血液的第二通道分离。
因此，本发明的一个方面提供了一种微流体装置。该微流体装置包括：(i)一个或多个第一通道，每个第一通道具有在约50μm至约500μm范围内的高度、在约50μm至约900μm范围内的宽度和在约3cm至约20cm范围内的长度；(ii)与第一通道中的一个或多个互补的至少一个第二通道；和(iii)将所述一个或多个第一通道与所述至少一个第二通道分离的过滤隔膜。
本发明的另一方面提供了一种过滤含有被分析物的液体溶液以提供含有的被分析物比所述液体溶液少的净化的溶液的方法。所述方法包括的步骤有：(i)将含有所述被分析物的所述液体溶液引入到这里描述的装置的一个或多个第一通道的输入端中，所述装置被构造有过滤隔膜，该过滤隔膜对于所述被分析物至少是半渗透的；和(ii)从一个或多个第一通道的输出端收集净化的液体溶液。
本发明的再一方面提供了一种可穿戴式肾脏增强装置，包括：(i)过滤部件，该过滤部件包括：(a)至少一个第一通道和与至少一个第一通道互补的至少一个第二通道；和(b)将至少一个第一通道与至少一个第二通道分离的过滤隔膜；其中至少一个第一通道被构造成对于37.0℃的血液提供在约100S-1至约3000S-1范围内的流体剪切速率；(ii)担负与至少一个第一通道的输入端的流体连通的第一接入导管；(iii)担负与至少一个第一通道的输出端的流体连通的第一返回导管；和(iv)担负与至少一个第二通道的输出端的流体连通的第二返回导管。
附图说明
图1示出了本发明的微流体装置。
图2示出了本发明的微流体装置，其中第二通道(101)经由过滤隔膜(102)与两个第一通道(100)连接。
图3示出了本发明的具有分支通道的微流体装置的剖面图。
图4是图表，示出了计算模型的结果，该计算模型评估微流体装置中通道的长度、宽度和/或高度的变化如何改变流经这种通道的流体的计算出的剪切速率。
图5是图表，示出了计算模型的结果，该计算模型评估微流体装置中通道的宽度和高度的变化如何改变通过被附接到通道的过滤隔膜的流体的计算出的百分比。
图6是表格，示出了计算模型的结果，该计算模型评估微流体装置中通道的长度、宽度和/或高度的变化如何改变流经通道的流体的计算出的剪切速率，以及通过被附接到通道的过滤隔膜的流体(即，滤出液)的计算出的百分比。
具体实施方式
本发明提供了微流体装置和过滤液体溶液的方法。微流体装置和方法计划用来提供血液透析中的特别优势。如上面提到的，这里描述的微流体装置包括一个或多个具有特别适于血液透析的尺寸的第一通道。第一通道的高度、宽度和长度的特定组合为血液过滤提供了优越的流体流动特性。这里描述的第一通道特征的一个益处是，这些第一通道提供的流体剪切速率计划用来顺从于例如包含在血液中的血红细胞。第一通道特征的另一益处是它们允许最佳量的滤出液通过过滤隔膜，该过滤隔膜使第一通道与一个或多个用于引导滤出液离开净化的血液的第二通道分离。
微流体装置的某些方面被在图1中表明，图1示出了一个示例性微流体装置，该装置具有多个第一通道100，用过滤隔膜102将这些与第一通道互补的第二通道101分离。过滤隔膜可通过使用化学粘合剂或由机械装置固定至支撑层103和104。待过滤的液体溶液被施加到第一通道100的输入端。在液体溶液通过第一通道100时，被分析物通过过滤隔膜102进入第二通道。通过了过滤隔膜的被分析物被总称为滤出液，且被允许从第二通道排出。
在某些实施例中，可以根据图2的布置来构造微流体装置，其中，用过滤隔膜102将与多个第一通道100互补的第二通道101分离。在该实施例中，单个第二通道101经由过滤隔膜102与两个第一通道100流体连接。下文会更详细地描述包括用于第一通道和第二通道的各种布置的微流体装置的另外实施例。
这里描述的微流体装置计划用来很好地适于在肾脏增强装置(KAD)中使用。KAD从病人的血液中析取滤出液以便增强本身肾脏功能，并且治疗有肾脏功能障碍的病人。该装置可被构造用来增强本身肾脏功能，包括水平衡(血容量高/低)、离子溶质平衡、小分子排泄(血尿素氮、肌氨酸酐等)、和中分子排泄(β2-微球蛋白等)。KAD可被构造用来提供补充或部分替代传统肾透析或过滤的可穿戴便携式装置。仍进一步地，KAD可被构造用来经构建入装置中的定时释放机构将离子直接给到病人血液流。
下文分区段地描述微流体装置和KAD的各个方面。在一个区段中描述的特征不意味着被限定于任何特定的区段。
1.微流体装置的通道特征
微流体装置中的通道根据其高度、宽度、长度和通道几何结构为特征。已经发现以一定高度、宽度和长度为特征的通道对诸如血液透析的溶液过滤应用提供了特定的益处。这里描述的微流体装置包括一个或多个第一通道和至少一个第二通道。下面描述第一通道和第二通道的各种特征。
A.第一通道的特征
这里的微流体装置包括一个或多个第一通道，其中每个第一通道具有在约50μm至约500μm范围内的高度、在约50μm至约900μm范围内的宽度、和在约3cm至约20cm范围内的长度。微流体装置中的第一通道可以在装置中大致彼此平行地行进，如图1所示。备选地，如在图3所示微流体装置的剖面图中示出地，一个或多个第一通道可以是相互连接的通道的网络的一部分。相互连接的通道的网络可包括二分叉结构或其它几何结构以引导流体流过通道。
第一通道可具有圆形、矩形、三角形或其它几何形状的剖面。在某些实施例中，第一通道具有矩形的剖面。
通道可用聚合材料模制，该聚合材料诸如聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚二甲硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯、环烯烃共聚物(例如ZEONOR)、聚砜或聚氨酯之类。对于某些应用，使用诸如聚丙三醇癸二酸盐、聚辛二醇柠檬酸盐、聚二醇柠檬酸盐、丝素蛋白、聚酰胺酯和/或聚己酸内酯的可生物降解或可生物相容的材料是有利的。
通道尺寸
第一通道的尺寸根据第一通道的高度、宽度和长度为特征。已经发现根据其高度、宽度和长度为特征的某些通道尺寸对于过滤溶液(诸如血液之类)提供了优越的性能。图4示出了计算模型的结果，该计算模型评估微流体装置中通道的长度、宽度和/或高度的变化如何改变流经这种通道的流体的计算出的剪切速率。在通道输入端的流体压力为120mmHg且通道输出端的流体压力为105mmHg的模型条件下执行计算。图5示出了计算模型的结果，该计算模型评估微流体装置中通道的宽度和高度的变化如何改变通过被附接至通道的隔膜的流体的计算出的百分比。在通道长度为7cm且通道输出端的流体压力为20mmHg的模型条件下执行计算。图6提供了计算模型的进一步结果，该计算模型评估微流体装置中通道的长度、宽度和/或高度的变化如何改变流经通道的流体的计算出的剪切速率以及通过被附接至通道的隔膜的流体(即，滤出液)的百分比。
已经识别出第一通道的特征，以试图将这些特征用来为血液过滤提供优越的条件(例如对于血液过滤可接受的剪切速率、在流体流经通道时可接受的流体压降、和通过被附接至通道的隔膜的被分析物的百分比)。例如，第一通道可期望地具有在约50μm至约500μm范围内的高度。在某些其它实施例中，第一通道具有在约50μm至约400μm、约50μm至约300μm、约50μm至约150μm、约100μm至约200μm、约150μm至约250μm或约80μm至约220μm范围内的高度。
第一通道可期望地具有在约50μm至约900μm范围内的宽度。在某些其它实施例中，第一通道具有约50μm至约150μm、约100μm至约200μm、约150μm至约250μm、约200μm至约300μm、约250μm至约350μm、约300μm至约400μm、约350μm至约400μm、约500μm至约600μm、约100μm至约500μm、约50μm至约2mm、约50μm至约1mm或约0.5mm至约2mm范围内的宽度。
第一通道可期望地具有在约3cm至约20cm范围内的长度。在某些其它实施例中，第一通道具有约3cm至约10cm、约3cm至约5cm、约4cm至约6cm、约5cm至约7cm、约6cm至约8cm、约6.5cm至约7.5cm、约7cm至约9cm或者7cm范围内的长度。
第一通道的尺寸也能够根据高度比宽度以及高度比长度的比率为特征。在某些实施例，第一通道具有在约1∶1至约1∶4或约1∶1至约1∶2范围内的高宽比。在某些实施例中，第一通道具有在约1∶250至约1∶800或约1∶250至约1∶400范围内的高长比。在某些实施例中，第一通道具有在1∶250至约1∶800或约1∶250至约1∶400范围内的宽长比。
第一通道的尺寸还可以以上文描述的高度、宽度和长度范围的组合单独地或与上文描述的高度比宽度和高度比长度的比率组合地为特征。例如，在某些实施例中，每个第一通道具有在约50μm至约300μm范围内的高度、在约50μm至约900μm范围内的宽度和在约3cm至约10cm范围内的长度。在某些实施例中，第一通道具有下面表1中阐述的尺寸之一。
表1
| 示例编号 | 高度(μm) | 宽度(μm) | 长度(cm) |
| 1 | 80-120 | 380-420 | 6.5-7.5 |
| 2 | 80-120 | 380-420 | 6.9-7.1 |
| 3 | 80-120 | 380-420 | 7.0 |
| 4 | 80-120 | 300-400 | 6.5-7.5 |
| 5 | 80-120 | 200-300 | 6.5-7.5 |
| 6 | 80-120 | 100-200 | 6.5-7.5 |
| 7 | 80-120 | 90-120 | 6.5-7.5 |
| 8 | 100-200 | 300-400 | 6.5-7.5 |
| 9 | 100-200 | 200-300 | 6.5-7.5 |
| 10 | 100-200 | 100-200 | 6.5-7.5 |
| 11 | 180-220 | 300-400 | 6.5-7.5 |
| 12 | 180-220 | 200-300 | 6.5-7.5 |
| 13 | 180-220 | 100-200 | 6.5-7.5 |
| 14 | 180-220 | 100-200 | 6.9-7.1 |
| 15 | 180-220 | 100-200 | 7.0 |
如上面指出地，在某些实施例中，一个或多个第一通道是相互连接的通道的网络的一部分。关于这种网络，一个实施例提供了在网络中至少90％量的通道具有在约50μm至约300μm范围内的高度和在约50μm至约900μm范围内的宽度。
剪切速率
第一通道能够根据在溶液行进经过第一通道时观察到的流体剪切速率为特征。在某些实施例中，一个或多个第一通道的特征为具有在对于37.0℃的血液约100S-1至约4000S-1、对于37.0℃的血液约100S-1至约3000S-1、对于37.0℃的血液约400S-1至约2200S-1、对于37.0℃的血液约1000S-1至约2200S-1、对于37.0℃的血液约1500S-1至约2200S-1、对于37.0℃的血液约1900S-1至约2200S-1范围内的剪切速率。
流体传输量
第一通道可以进一步根据能够被传输经过全体所述通道的流体的量为特征。例如，在某些实施例中，8000至9000第一通道的全体能够以约1mL/min至约500mL/min、约15mL/min至约150mL/min、约50mL/min至约100mL/min、约100mL/min至约150mL/min或约15mL/min至约50mL/min的速度传输血液。在某些其它实施例中，微流体装置包含多个第一通道，该第一通道被共同地构造用于将流体以约15mL/min至约150mL/min的量传输经过所述多个第一通道。
经过过滤隔膜的流体传输量
第一通道能够进一步根据流体从第一通道通过过滤隔膜到第二通道的量为特征。在某些实施例中，一个或多个第一通道被构造成使得通过覆盖至少一个第一通道的过滤隔膜的流体的量在进入该至少一个第一通道的流体的约3％v/v至约50％v/v范围内。在某些实施例中，一个或多个第一通道被构造成使得通过覆盖至少一个第一通道的过滤隔膜的流体的量在进入该至少一个第一通道的流体的约10％v/v至约25％v/v范围内。
B第二通道的特征
第二通道位于过滤隔膜的与第一通道对置的一侧上，并且经由过滤隔膜与至少一个第一通道流体连通，即，第二通道与一个或多个第一通道互补。与第一通道相比，第二通道可以具有相同或不同的高度和宽度特征。在某些实施例中，第二通道足够地宽，以便覆盖单个第一通道。在某些其它实施例中，第二通道足够地宽，以便覆盖多于一个第一通道，诸如它覆盖2、3、4、10或15个第一通道。在某些其它实施例中，至少一个第二通道经由过滤隔膜与至少两个第一通道流体连通。
在某些实施例中，至少一个第二通道具有在约50μm至约900μm范围内的宽度、在约3cm至约20cm范围内的长度。在某些其它实施例中，至少一个第二通道具有在约50μm至约900μm范围内的宽度、在约3cm至约10cm范围内的长度。在某些其它实施例中，至少一个第二通道具有在约50μm至约500μm范围内的宽度。在某些实施例中，至少一个第二通道具有在约6cm至约8cm范围内的长度，或约7cm的长度。
在某些实施例中，第二通道可以是第一通道的正合镜像并且被精确地定位在第一通道上方，或可代替地采取其它适当形式(例如，越过隔膜与第一通道的网络对置地定位并且与第一通道的网络共同延伸的单一通道)。
II.过滤隔膜
过滤隔膜能够被选择用来实现对特定被分析物的分离。过滤隔膜优选是多孔的且至少半渗透的。多种过滤隔膜在本领域中是已知的，且计划用来顺从在这里描述的微流体装置中的使用。
隔膜孔结构和尺寸确定哪些流体/溶质通过到第二通道和容器。在某些实施例中，隔膜厚度可以具有从大约1μm至大约500μm的范围，在某些实施例中，隔膜厚度可以具有从大约1μm至大约100μm、从大约100μm至大约200μm、从大约200μm至大约300μm、或从大约230μm至大约270μm的范围。
为了允许质量传递越过隔膜，隔膜或至少其一部分应该是可渗透的或半渗透的(即，对一些离子和分子选择性地渗透，但是对其它离子和分子则不能渗透)。可以通过利用半孔隙的或多孔的材料(诸如聚醚砜)来实现渗透性，从而经过孔进行质量传递。
隔膜中的孔可以经由诸如径迹馈刻、溶质浸出、溶剂降解、选择蚀刻、模制或转相技术之类的工艺形成。隔膜孔尺寸可以具有0-100nm的范围，并且可以被选定以选择保留特定溶质和去除其它溶质。除了要从血液除掉的液体或水之外，隔膜还可以允许除掉离子(包括钾、钠、氯和镁)、小分子(诸如尿素和肌氨酸酐之类)和中分子(诸如β2-微球蛋白之类)。总的来说，隔膜将能够保留血液中的蛋白质(诸如白蛋白、纤维蛋白和纤维连接蛋白之类)和细胞。
示例性隔膜材料包括聚醚砜、聚碳酸酯、聚酰亚胺、硅、纤维素、聚二甲硅氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚砜(PS)、聚碳酸酯(PC)，或者来自诸如PLGA、聚己酸内酯(PCL)或生物橡胶之类的可降解材料。在某些实施例中，隔膜包括聚醚砜。
III.流体导管和泵
这里描述的微流体装置可以可选地包括一个或多个的：(i)担负与一个或多个第一通道的输入端的流体连通的第一接入导管；(ii)担负与一个或多个第一通道的输出端的流体连通的第一返回导管；(iii)提供与至少一个第二通道的输出端的流体连通的第二返回导管；和(IV)用于确保进入第一接入导管的流体流经一个或多个第一通道并且流出第一返回导管的泵。
接入导管将诸如病人血液的流体运送到第一通道和第二通道，而返回导管将诸如病人血液的流体从第一通道和第二通道运送。可以经由IV针、插管、瘘管、导管或植入式接入装置实现接入。接入点可以是以前治疗(例如血液透析)的现有点，并且可以在性质上可以是动脉-静脉接入点或静脉-静脉接入点。导管可以是标准的医疗管材料，包括诸如硅橡胶、聚氨酯、聚乙烯、聚氯乙烯和乳胶橡胶之类的聚合物。接入导管的内径的大约尺寸范围可以是300μm至1cm。接入导管能够与微流体装置结合成一体，或者替代地能够是分离的并且具有附接点以便连接到微流体装置。
例如如果动脉血压对特定应用不足够高，或者例如如果认为更加期望静脉-静脉接入，那么泵可以调整进入装置中的血液流动速率。在某些情况下，120mmHg的生理血压会足以用来将从动脉接入的血流驱动经过微流体装置并返回至病人。在其它情况下，特别是在使用静脉-静脉接入的情况下，泵被用来驱动血液经过微流体装置。泵的流量和压力同隔膜的多孔性以及通道的几何尺寸一起，确定了流体/溶质被析取的速率。增大的泵压力增加了血液液体和溶质传送越过隔膜进入容器的传送速率。另外，增大的泵压力驱动更高的流动经过微流体装置。尽管最佳泵压力取决于期望的血液流动和过滤速率，具有0-650mmHg范围的泵压力是代表性的。经过微流体装置的血液流动速率可以稍低于1.5L/min的典型肾血液流动，例如在0-500mL/min的范围内。
微泵和微阀技术的使用能够被用来控制水、小分子和蛋白质的传送传输速率，以及浸出分子或吸附剂分子的递送和分布。也可以使用具有控制在通道尺寸和结构范围内的流动的能力的微流动传感器和其它元件。微泵、微阀和微流动传感器的使用计划用来能够在单个小电池充电的情况下长期操作。
IV.用于流体存储的容器
微流体装置可以可选地包括用于收集经由过滤隔膜从流体析取的滤出液的容器。在某些实施例中，容器具有确定经由过滤隔膜从流体析取的滤出液的量的容积。在某些其它实施例中，容器是至少一个第二通道的延伸。在某些其它实施例中，容器与第二返回导管流体联接。
容器(例如，用于来自血液透析的水和其它废物)可以是可移除的，从而使装置的重量和病人的负担最小化。容器容量确定析取的流体/溶质的量，一旦容器充满时扩散和传送被严格限制。本质上，当定排量容器装满时，它提供背压来防止对来自血液的液体进一步过滤，并且限制传送流动越过隔膜。另外，容器中溶质的浓度随着时间增加，从而使溶质越过隔膜扩散的速率变慢。废流中的主要重量由水组成，因为95％重量的尿成分是水。由于成年人的典型排尿量是每天1.5L，如果微装置去除了约50％的每天正常排泄的水，那么在24小时的周期中，三个250ml(约9oz.)的水袋能够被安全容易地从装置拆除。不像可植入的水过滤单元，在装置和泌尿系统之间不需要侵入式的流体连接，从而消除了感染和其它外科并发症的风险。可以根据以下因素定容器的尺寸，诸如病人体重、要求的液体去除量、每天所需的容器更换次数、病人的液体摄入量和病人血压之类。
V.吸附剂系统
微流体装置可包括一个或多个额外的部件，诸如吸附剂系统之类，以便选择性地结合某些化合物或者吸收流体用于储存在容器中。吸附剂材料可以驻留在容器内，并且仅吸收水，从而稳定从病人析取的流体。在另一应用中，吸附剂材料能够专门结合尿素、肌氨酸酐或其它溶质，以便减少它们在滤出液中的浓度，从而从血液去除更大量的这些物质。
VI.递送系统
可以并入微流体装置的另一个部件是递送系统——诸如可降解离子浸出系统、基于微泵的装置或多孔容器之类——以便将物质(诸如离子、抗凝结组分和/或营养物之类)直接地给与病人的血液流。递送系统可以以定时释放的形式将例如离子释放入在装置内的血液中，从而补充在过滤期间损失的离子，或者平衡病人体内的离子浓度。离子可以包括钠、镁、氯和钾。可降解系统可以包括被封在可降解基质中的待被递送的物质。当水接触到基质时，基质降解，从而按时间地释放物质。微泵系统可以利用泵压力来释放规定量的含有物质的液体溶液。多孔容器例如允许离子经由在容器中的高浓度离子驱动下的扩散而通过多孔介质。
VII.含有细胞的微流体装置
可以通过将细胞包括在装置的内部结构上，具体地衬在通道的壁上，来进一步增强装置。因此，本发明的一方面涉及这里描述的微流体装置，其中细胞被附着在通道中的至少一个的内壁上。细胞可以是人类或哺乳动物的细胞，并且可以源自例如肾脏组织以便包括肾脏的一般实质细胞、上皮细胞、内皮细胞、原始细胞、干细胞、或者来自肾单位及其结构(诸如近端小管和亨利氏环)的上皮细胞。细胞可以是来自各种源的组织、病人活检细胞、商业细胞株或工程化细胞的初步分离物。
VIII.微流体装置的制备
这里描述的微流体装置能够通过以下方式制备，即，将过滤隔膜固定在两个聚合装置(具有在聚合装置的表面上的一个或多个通道)之间。两个聚合装置被定向成使得每个聚合装置的载有通道的表面被附接至过滤隔膜，来自第一聚合装置的通道被排成一行以与来自第二聚合装置的通道重叠，如图6所示。可以利用等离子接合、粘合剂接合、热接合、交联、机械卡装、或前述方式的组合将过滤隔膜(即，在图6中被认出的多孔隔膜)附着到聚合装置。
可以利用本领域公知的技术，诸如通过经由微制造技术造出的模具在聚合物中模制出通道结构来制备聚合装置。可以经由照相平版印刷术或电子束平版印刷术使模具图案化，并且利用湿蚀刻、溶剂蚀刻、或干蚀刻步骤(诸如反应离子蚀刻之类)对模具进行蚀刻。可以在硅、二氧化硅、氮化物、玻璃、石英、金属或粘着到基板的光致抗蚀剂中制造模具。可选地，可以经由在聚二甲硅氧烷、环氧树脂或金属中的复制将模具转变成更耐用的形式。然后，可以将模具用来模制装置的聚合物结构，诸如用于血液或滤出液流动的较小的通道或大接入导管。可以经由热压成型、注射成型、铸造、或其它传统复制步骤完成模制。
在某些实施例中，微流体装置由硬聚合物(或“硬塑料”)制造。适当的硬聚合物材料包括：热固性聚合物(诸如例如聚酰亚胺、聚氨酯、环氧树脂之类)、和硬橡胶、以及热塑性聚合物(诸如例如聚苯乙烯、聚二甲硅氧烷、聚碳酸酯、聚(甲基丙烯酸甲酯)、环烯烃共聚物、聚乙烯、聚乙烯苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氨酯、polycaproleacton(PCA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)和聚乳酸-羟基乙酸共聚物(PGLA)之类)。这些材料中的一些(例如，PCA、PLA、PGA和PGLA)是可生物降解的，因此也适用于组织工程应用。
可以使用环烯烃共聚物(COC)，它具有良好的光学性质、化学性质和大块性质(bulk property)。例如，COC表现强耐化学性和低吸水性，这对于经常在化学溶剂中消毒和在含水环境中使用的装置而言是重要的特性。
硬聚合物材料便于利用热压成型(或在一些实施例中，冷压成型)方法来制造装置。制造过程从设计和制造限定微通道的光掩模开始，接着对涂覆有光致抗蚀剂的硅晶片(例如标准4-英寸)进行照相平版印刷图案化。在一个实施例中，图案化步骤包括用SU8光致抗蚀剂(例如可从MicroChem，MA，USA获得)在2000rpm下旋转涂覆预烘焙、干净的硅晶片30秒两次；用掩模对准器(例如Karl SussMA-6，Suss America，Waterbury，VT)将光掩模放置在晶片上，并且将晶片暴露至UV光；在显影剂(例如Shipley AZ400K)中显影晶片12分钟；在150℃烘焙晶片15分钟。在形成的SU8图案中，微通道与具有在一个实施例中为110μm±10μm高度的升高的特征相对应。
图案化的SU8光致抗蚀剂作为模具来产生PDMS(例如来自DowChemical，MI，USA的Sylgard 184)的第二负复制铸模(步骤306)。在一个实施例中，PDMS基弹性体和固化剂以10∶1的质量比混合，浇注在图案化的SU8晶片上，放置在真空下约30分钟以除气，并且在烤炉中以80℃固化多于两小时。在PDMS模具中，通道是凹进的。可接着从PDMS模具造出耐用环氧树脂主模。在一个实施例中，通过以将环氧树脂灌封胶(FR-1080，Cytec Industries Inc.，Olean，NY，USA)混合在3∶2的体积比的树脂和固化剂中，将混合物浇注到PDMS模具中并在120℃固化6小时。
然后，将固化的环氧树脂主模从PDMS模具脱离，并将其热压入COC或其它热塑性基底中以形成微流体特征件。压制步骤典型地在负载温度和升高的温度下执行，例如在便于经由热电偶和加热器控制系统控制温度的压机中执行，并且经由压缩空气和真空施加压力。在环氧树脂主模与基材直接接触时，温度、压力和它们作用的持续时间构成制造参数，这些参数可被选择以优化被压制的特征件的逼真度，和被压制的层的脱离能力和机械特性。在一个实施例中，COC(或其它热塑性)板被放置在环氧树脂主模上，装载到压机中，并在100kPa和120℃下压制一小时。然后形成的被压制的板在100kPa压力下被冷却到60℃，从压机中卸载，并与环氧树脂主模分离。
耐用主模能够经受高温和压力，并且用作将微流体图案压制到热塑性晶片中的印模，但是主模不必由环氧树脂制成。在备选实施例中，可以使用被蚀刻的硅、或者被电成形或微加工的金属(例如镍)的模具。环氧树脂主模是有利的，因为它们不仅耐用，而且制造相当便宜。
当微流体装置包括泵时，泵可被结合到装置中成一体，如在通道的用作蠕动泵的柔性部分中，或者作为组装到微流体装置中的分离的部件。微流体装置本身可以是柔性的，并且模制的聚合物与隔膜接合后，微流体装置可以被折叠、卷绕、或成形以提供紧凑和方便的形式因素。接入导管可以被附接至微流体装置中的通道，或在模制过程中被结合到微流体装置中成一体。
IX.微流体过滤装置在肾脏增强装置中的应用
这里描述的微流体装置可被并入肾脏增强装置(KAD)中。在某些实施例中，KAD对病人本身肾脏功能提供足够的增强，以便短期补充、减少或避免透析。与传统透析不同，KAD允许完全的病人活动性，同时提供更长时期的、更温合和更生理性的透析速率。可以不必提供与传统透析系统同样多的肾脏功能，因为在各个实施例中，KAD意在用于相对短期的操作以便替换或补充一些透析疗程。与可穿戴式透析系统相比，KAD更简单且更紧凑，从而减少了病人的风险、花费和复杂性，且允许更大的病人活动性。
在某些实施例中，KAD可采取微流体装置的形式，该微流体装置包括一个或多个第一通道和与第一通道互补的一个或多个第二通道；将第一和第二通道分离的过滤隔膜；担负与第一通道的输入端的流体连通的第一接入导管；担负与第一通道的输出端的流体连通的第一返回导管；担负与第二通道的输出端的流体连通的第二返回导管；用于保证进入第一接入导管的流体流经第一通道并流出第一返回导管的泵；和用于收集经由过滤隔膜从流体析取的滤出液的容器。
该装置可具有担负与第二通道的输入端的流体连通的第二接入导管。在一些实施例中，有采取网络形式的多个第一通道。例如，这些通道可包括直径或通道宽度不大于500μm的分支通道。第二通道可以是第一通道的正合镜像且被精确地定位第一通道上方，或者可以替代地采取其它适当的形式(例如，越过隔膜与第一通道的网络对置地定位并且与第一通道的网络共同延伸的单一通道)。在其它实施例中，第一通道是单个宽且浅的通道，具有至少为100的宽高比，例如为7-10μm深并且数mm宽。
微通道的网络输送血液和收集滤出液。微通道从血液接入导管延伸且采取分支网络、二分叉结构、或其它几何结构的形式，以引导流体从大直径血液接入导管下至微通道，该微通道具有7-500μm范围的通道宽度或直径。小通道宽度减少血液中的流体和溶质的扩散距离，从而改进从通道内到过滤隔膜的传输。
通道可以在柔性基质中形成，使得装置表现出柔性。隔膜典型地是多孔的且至少半渗透的。隔膜在其面积上可以具有可变的属性，并且可以有多于一个的隔膜(例如每个具有不同的选择性)。
容器被期望地构造成使得其容积确定经由过滤隔膜从流体析取的流体和溶质的量。容器可以是第二通道的延伸或可以是与第二返回导管流体联接的分离结构。
KAD的代表性实施例包括用于病人的血液供应的接入和返回导管、按需要推动流体经过装置的泵、用于血液流动的微通道的网络、收集析取出的流体/溶质的第二组通道、分离第一和第二组通道的隔膜、和收集析取出的流体/溶质的容器。病人的血液流动经过导管并且流入小通道。在那里，流体/溶质从血液析取出经由扩散和传送越过隔膜到第二组通道中。然后析取出的流体/溶质流到临时储存用容器。被过滤的血液继续流经小通道，这些小通道与返回线路连接并且将血液返回到病人。
在某些实施例中，KAD包括微流体装置，该装置包括(i)至少一个第一通道和与该至少一个第一通道互补的至少一个第二通道；(ii)将至少一个第一通道与至少一个第二通道分离的过滤隔膜；(iii)担负与至少一个第一通道的输入端的流体连通的第一接入导管；(iv)担负与至少一个第一通道的输出端的流体连通的第一返回导管；(v)担负与至少一个第二通道的输出端的流体连通的第二返回导管；(vi)用于确保进入第一接入导管的流体流经至少一个第一通道并流出第一返回通道的泵；和(vii)用于收集经由过滤隔膜从流体析取的滤出液的容器。在某些实施例中，至少所述至少一个第一通道包括网络形式的多个通道。在某些实施例中，至少一个第一通道包括直径或通道宽度不大于500μm的分支通道。在某些实施例中，隔膜是多孔的且至少是半渗透的。在某些实施例中，容器具有确定经由过滤隔膜从流体析取的滤出液的量的容积。在某些实施例中，装置进一步包括吸附剂系统。在某些实施例中，装置进一步包括递送系统。在某些实施中，装置进一步包括粘着到通道中的至少一个的内壁的细胞。在某些实施例中，通道在柔性基质中形成，使得装置表现出柔性。在某些实施例中，装置进一步包括担负与至少一个第二通道的输入端的流体连通的第二接入导管。在某些实施例中，容器是至少一个第二通道的延伸。在某些实施例中，容器与第二返回导管流体联接。在某些实施例中，至少一个第一通道是一个宽且浅的通道，具有至少为100的宽高比。
KAD可以是紧凑的，在一些实施例中，能够被穿戴在病人的臂、腿或躯干上，且能够被捆在病人上以防止移动和血液接入点脱除的可能性。血液接入能够通过臂或腿的动脉或静脉，以及躯干中的更大血管。KAD的安装能够在透析诊所或医生办公室完成，也可以通过病人自己完成。
KAD的优势包括：病人活动性；导致低成本的简单设计；相对于传统方法更慢、更温和的透析速率，这增加了效率并且减少了副作用；可允许减少透析疗程以节约医疗费用；由于简单设计而减少了病人风险；由于相对于传统备选方案更频繁且更温和的治疗提高了病人的疗效；由于微制造的通道，更好地控制了流体流动和减少了有害的血液-装置相互作用；通过定时释放递送系统管理离子；用于滤出液的一次性/可拆除的容器允许了处置和调节从病人血液去除的滤出液容积的低成本且简单的手段。
在某些实施例中，本发明提供一种可穿戴的肾脏增强装置，该装置包括：(i)过滤部件，该过滤部件包括：(a)至少一个第一通道和与至少一个第一通道互补的至少一个第二通道；和(b)将至少一个第一通道与至少一个第二通道分离的过滤隔膜；其中至少一个第一通道被构造用来对于37.0℃的血液提供在约100S-1至约3000S-1范围内的流体剪切速率；(ii)担负与至少一个第一通道的输入端的流体连通的第一接入导管；(iii)担负与至少一个第一通道的输出端的流体连通的第一返回导管；和(iv)担负与至少一个第二通道的输出端的流体连通的第二返回导管。
在某些实施例中，一个或多个第一通道的特征为具有对于37.0℃的血液在约400S-1至约2200S-1范围内、对于37.0℃的血液在约1000S-1至约2200S-1范围内、对于37.0℃的血液在约1500S-1至约2200S-1范围内、或对于37.0℃的血液在约1900S-1至约2200S-1范围内的流体剪切速率。在某些实施例中，可穿戴式肾脏增强装置具有至少一个第一通道，该第一通道被构造成使得通过覆盖至少一个第一通道的过滤隔膜的流体的量在进入至少一个第一通道的流体的约3％v/v至约50％v/v范围内。在某些实施例中，可穿戴式肾脏增强装置具有至少一第一通道，该第一通道被构造成使得通过覆盖至少一个第一通道的过滤隔膜的流体的量在进入至少一个第一通道的流体的约10％v/v至约25％v/v范围内。在某些实施例中，可穿戴式肾脏增强装置包括多个第一通道，该第一通道被总体地构造成将流体以约1mL/min至约50mL/min的量传输经过所述多个第一通道。在某些实施例中，可穿戴式肾脏增强装置进一步包括用于确保进入第一接入导管的流体流经至少一个第一通道并流出第一返回导管的泵。在某些实施例中，可穿戴式肾脏增强装置进一步包括用于收集经由过滤隔膜从流体析取的滤出液的容器。
X.微流体装置用于将流体递送到血液的使用
这里描述的微流体装置也可以被用于将流体递送到血液或其它液体。例如，在血液通过第一通道时，流体能够视情况施加到第二通道，使得流体通过过滤隔膜进入第一通道且与通过第一通道的血液混合。流体能够在压力下被应用到第二通道，使得流体从第二通道通过过滤隔膜进入第一通道。在这种情况下，泵可被连接到第二通道以将流体在压力下递送。备选地，流体可由于被分析物浓度梯度或其它手段从第二通道通过过滤隔膜进入第一通道。
XI.过滤出液体溶液的方法
本发明的另一方面提供了一种方法，该方法过滤含有被分析物的液体溶液，从而提供含有的被分析物比所述液体溶液少的净化的溶液，该方法包括步骤：(i)将含有所述被分析物的液体溶液引入到这里描述的装置的一个或多个第一通道的输入端中，该装置被构造有对所述被分析物至少半渗透的过滤隔膜；和(ii)从一个或多个第一通道的输出端收集净化的液体溶液。
在某些实施例中，液体溶液是血液。在某些实施例中，被分析物是尿素、尿酸、肌氨酸酐或其混合物。在某些实施例中，被分析物是水、碱金属离子或碱土金属离子。
通过参考并入
这里引用的专利文献和科学文章的每一个的全部内容为了所有的目的通过参考并入。
等同情况
在不背离本发明的精神或实质特征的情况下，本发明可被体现为其它的具体形式。因此前述实施例在所有方面被认为是说明性的，而不是对这里描述的本发明的限制。因而本发明的范围由所附权利要求表示，而不是由之前的描述表示，这里意在包括落入权利要求的含义和等同情况的范围内的所有变化。
权利要求是：
Claims (31)
1.一种微流体装置，包括：
(i)一个或多个第一通道，每个第一通道具有在约50μm至约500μm范围内的高度、在约50μm至约900μm范围内的宽度和在约3cm至约20cm范围内的长度；
(ii)与第一通道中的一个或者多个互补的至少一个第二通道；和
(iii)将一个或多个第一通道与至少一个第二通道分离的过滤隔膜。
2.根据权利要求1所述的装置，其中一个或多个第一通道具有在1∶1至约1∶4范围内的高宽比。
3.根据权利要求1所述的装置，其中一个或多个第一通道具有在1∶250至约1∶800范围内的高长比。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的装置，其中一个或多个第一通道具有在约80μm至约220μm范围内的高度。
5.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的装置，其中一个或多个第一通道具有在约100μm至约500μm范围内的宽度。
6.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的装置，其中一个或多个第一通道具有在约6cm至约8cm范围内的长度。
7.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的装置，其中一个或多个第一通道具有对于37.0℃的血液约100S-1至约3000S-1范围内的流体剪切速率。
8.根据权利要求1-7中任一项权利要求所述的装置，其中一个或多个第一通道被构造成使得经过覆盖至少一个第一通道的过滤隔膜的流体的量在进入所述至少一个第一通道的流体的约3％v/v至约50％v/v的范围内。
9.根据权利要求1-8中任一项权利要求所述的装置，其中一个或多个第一通道是相互连接的通道的网络的一部分。
10.根据权利要求9所述的装置，其中在所述网络中至少90％量的通道具有在约50μm至约300μm范围内的高度、和在约50μm至约900μm范围内的宽度。
11.根据权利要求1-10中任一项权利要求所述的装置，其中至少一个第二通道具有在约50μm至约900μm范围内的宽度、和在约3cm至约20cm范围内的长度。
12.根据权利要求1-11中任一项权利要求所述的装置，其中至少一个第二通道经由过滤隔膜与至少两个第一通道流体连通。
13.根据权利要求1-12中任一项权利要求所述的装置，其中所述过滤隔膜是多孔的且至少是半渗透的。
14.根据权利要求1-13中任一项权利要求所述的装置，其中所述过滤隔膜包括聚醚砜。
15.根据权利要求1-14中任一项权利要求所述的装置，进一步包括：
(i)第一接入导管，该第一接入导管担负与一个或多个第一通道的输入端的流体连通；
(ii)第一返回导管，该第一返回导管担负与一个或多个第一通道的输出端的流体连通；
(iii)第二返回导管，该第二返回导管担负与至少一个第二通道的输出端的流体连通；和
(iv)泵，该泵用来确保进入所述第一接入导管的流体流经一个或多个第一通道并流出所述第一返回导管。
16.根据权利要求15所述的装置，进一步包括容器，该容器用来收集经由过滤隔膜从流体析取的滤出液。
17.根据权利要求16所述的装置，其中所述容器具有确定经由过滤隔膜从流体中析取的滤出液的量的容积。
18.根据权利要求16或17所述的装置，其中所述容器是至少一个第二通道的延伸。
19.根据权利要求16-18中任一项权利要求所述的装置，其中所述容器与所述第二返回导管流体联接。
20.根据权利要求1-19中任一项权利要求所述的装置，进一步包括吸附剂系统。
21.根据权利要求1-20中任一项权利要求所述的装置，进一步包括递送系统。
22.根据权利要求1-21中任一项权利要求所述的装置，进一步包括细胞，所述细胞被粘着至这些通道中的至少一个的内壁。
23.根据权利要求1-22中任一项权利要求所述的装置，其中所述装置包括多个第一通道，所述多个第一通道被总体地构造用来将流体以约1mL/min至约500mL/min的量传输经过所述多个第一通道。
24.一种方法，该方法过滤含有被分析物的液体溶液以提供含有的被分析物比该液体溶液少的净化的溶液，所述方法包括以下步骤：
(i)将含有所述被分析物的所述液体溶液引入到根据权利要求1-23中的任一项权利要求所述的装置的一个或多个第一通道的输入端中，所述装置被构造有过滤隔膜，该过滤隔膜对于所述被分析物至少是半渗透的；和
(ii)从一个或多个第一通道的输出端收集净化的液体溶液。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述液体溶液是血液。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述被分析物是尿素、尿酸、肌氨酸酐或其混合物。
27.一种可穿戴式肾脏增强装置，包括：
(i)过滤部件，该过滤部件包括：
(a)至少一个第一通道和与至少一个第一通道互补的至少一个第二通道；和
(b)将至少一个第一通道与至少一个第二通道分离的过滤隔膜；其中至少一个第一通道被构造用来对于37.0℃的血液提供在约100S-1至约3000S-1范围内的流体剪切速率；
(ii)担负与至少一个第一通道的输入端的流体连通的第一接入导管；
(iii)担负与至少一个第一通道的输出端的流体连通的第一返回导管；和
(iv)担负与至少一个第二通道的输出端的流体连通的第二返回导管。
28.根据权利要求27所述的装置，其中至少一个第一通道被构造成使得经过覆盖至少一个第一通道的过滤隔膜的流体的量在进入至少一个第一通道的流体的约3％v/v至约50％v/v的范围内。
29.根据权利要求27或28所述的装置，其中所述装置包括多个第一通道，所述多个第一通道被总体地构造用来将流体以约1mL/min至约500mL/min的量传输经过所述多个第一通道。
30.根据权利要求27-29中任一项权利要求所述的装置，进一步包括泵，所述泵用来确保进入所述第一接入导管的流体流经所述至少一个第一通道并流出所述第一返回导管。
31.根据权利要求27-30中任一项权利要求所述的装置，进一步包括用于收集经由过滤隔膜从流体析取的滤出液的容器。
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