CN106794295A - 用于增加微流体装置中不期望的颗粒的对流清除的系统和方法 - Google Patents

Abstract

提供了用于增加来自流体的颗粒的对流清除的微流体装置。在一些实施方式中，本文描述的微流体装置包括多个层，其各自限定输注物通道、血液通道和滤液通道。每个通道具有压力分布。该装置还可以包括一个或多个压力控制特征。压力控制特征沿着装置的长度控制压力分布之间的差异。例如，压力控制特征可以控制滤液通道的压力分布和血液通道的压力分布之间的差异。在一些实施方式中，压力控制特征控制两个通道之间的压力差，使得该压力差沿着通道的长度的变化小于通道入口处的通道之间的压力差的50％。

Description

用于增加微流体装置中不期望的颗粒的对流清除的系统和 方法

相关申请的交叉引用

本申请要求于2014年8月21日提交的标题为“用于增加微流体装置中不期望的颗粒的对流清除的系统和方法(SYSTEMS AND METHODS FOR INCREASING CONVECTIVECLEARANCE OF UNDESIRED PA RTICLES IN A MICROFLUIDIC DEVICE)”的第62/040,131号美国临时专利申请的优先权，通过引用将其全部内容并入本文。

背景

透析装置包括被可渗透膜隔开的一系列流体通道。通过装置中的跨膜压力确定溶质从装置中的血液中的对流清除。通常，相邻通道中的流体沿相反方向流动，并且这些通道沿其长度具有非线性流体-红细胞体积分布。增加对流清除需要减少携带血液的通道中的流体-红细胞体积，这可导致通道中不安全的血细胞比容水平。因此，期望增加紧凑的透析装置内对流清除的量，同时在整个血液通道中保持安全的血细胞比容水平。

公开内容概述

本公开内容的多个方面和多个实施方式涉及用于增加透析系统内的血液中溶质的对流传输的装置。

根据本公开内容的一个方面，微流体装置包括限定具有入口和出口的输注物通道的第一层。输注物通道具有第一压力分布。该装置还包括限定血液通道的第二层，所述血液通道与输注物通道互补并且与输注物通道流体连通。血液通道具有第二压力分布。该装置还包括将输注物通道和血液通道隔开的通道间流动屏障，允许流入输注物通道的入口的部分流体流过通道间流动屏障并进入血液通道。该装置还包括限定与血液通道互补并与血液通道流体连通的滤液通道的第三层。滤液通道具有第三压力分布。该装置还包括压力控制特征，以沿着滤液通道和血液通道的长度控制第二压力分布和第三压力分布之间的差异。控制所述差异，使得血液通道和滤液通道之间的压力差的变化小于在血液通道和滤液通道的上游端处血液通道和滤液通道之间的压力差的50％。

在一些实施方式中，所述装置包括第二压力控制特征，以沿着输注物通道和血液通道的长度控制第一压力分布和第二压力分布之间的差异，使得血液通道和输注物通道之间的压力差的变化小于在血液通道和输注物通道的上游端处血液通道和输注物通道之间的压力差的50％。

在一些实施方式中，所述通道间流动屏障包括无孔材料，并且压力控制特征包括分布在整个横跨通道间流动屏障的面而分布的无孔材料中的多个孔。所述多个孔的直径为约1μm至约300μm。所述多个孔的间距为约1cm至约10cm。

在一些实施方式中，压力控制特征包括基本上填充滤液通道的流体流动限制材料。流体流动限制材料的限制性沿着滤液通道的长度变化。在一些实施方式中，压力控制特征包括沿着滤液通道的长度的滤液通道的高度和宽度中的至少一个逐渐减小。

在一些实施方式中，第一压力分布、第二压力分布和第三压力分布是线性的。在其他实施方式中，第一压力分布和第三压力分布包括阶梯函数。

在某些实施方式中，通道间流动屏障包括具有多个密封的无孔部分的可渗透膜。将通道内流动屏障连接到通道间流动屏障的多个密封的无孔部分中的每一个。通道内流动屏障限定输注物通道内的各自区域的端部。输注物通道的每个各自区域包括入口。在一些实施方式中，该装置包括多个输注泵，每个输注泵连接到各自的区域入口。

在一些实施方式中，所述装置包括横跨第一层的多个输注物通道、横跨第二层的多个血液通道和横跨第三层的多个滤液通道。血液通道的高度范围为约50μm至约500μm，宽度范围为约50μm至约900μm，以及长度范围为约3cm至约20cm或约20cm至约30cm。血液通道、输注物通道和滤液通道可以彼此平行和重叠。在一些实施方式中，通道间流动屏障是过滤膜。

在一些实施方式中，压力控制特征包括连接滤液通道的入口和出口的再循环泵，从而形成滤液流体回路。再循环泵被配置成控制通过滤液通道的滤液流速。在一些实施方式中，压力控制特征还包括配置成从滤液流体回路或输注物回路中抽出滤液的泵。在一些实施方式中，该装置还包括连接输注物通道的入口和出口的第二再循环泵，从而形成输注物流体回路。第二再循环泵被配置成控制通过输注物通道的输注物流速，并且作为第二压力控制特征。在一些实施方式中，血液通道和输注物通道之间的压力差的变化小于在血液通道和输注物通道的上游端处血液通道和输注物通道之间的压力差的30％、15％或5％。

根据本公开内容的另一方面，一种方法包括将第一流体引入限定在第一层中的输注物通道的第一入口。输注物通道具有第一压力分布和出口。所述方法还包括将血液引入血液通道的第二入口，所述血液通道与输注物通道互补并且与输注物通道流体连通。血液通道具有第二压力分布并且被限定在第二层中。该方法还包括将滤液引入与血液通道互补并与血液通道流体连通的滤液通道的第三入口。滤液通道被限定在第三层中并且具有第三压力分布。该方法还包括用压力控制特征沿着滤液通道和血液通道的长度维持第二压力分布和第三压力分布之间的差异，使得血液通道和滤液通道之间的压力差的变化小于在血液通道和滤液通道的上游端处血液通道和滤液通道之间的压力差的50％。

在一些实施方式中，该方法包括使至少部分滤液流过压力控制特征。在一些实施方式中，该方法还包括使至少部分第一流体流过第二压力控制特征，以沿着输注物通道和血液通道的长度控制第一压力分布和第二压力分布之间的差异。控制所述差异，使得第一压力分布和第二压力分布之间的压力差的变化小于在血液通道和输注物通道的上游端处血液通道和输注物通道之间的压力差的50％。在一些实施方式中，该方法包括使第一流体的该部分流过横跨通道间流动屏障的面而分布的多个孔。

在一些实施方式中，通道间流动屏障包括无孔材料，并且压力控制特征包括在整个横跨通道间流动屏障的面而分布的无孔材料中的多个孔。多个孔的直径为约1μm至约300μm。多个孔的间距为约1cm至约10cm。

在一些实施方式中，该方法包括用压力控制特征，通过使滤液的至少部分流过基本上填充滤液通道的流体流动限制材料，沿滤液通道和血液通道的长度维持第二压力分布和第三压力分布之间的差异。流体流动限制材料的限制性沿着滤液通道的长度而变化。在一些实施方式中，该方法包括用压力控制特征，通过使滤液的至少部分沿滤液通道的长度流过滤液通道的逐渐变小的横截面积，沿滤液通道和血液通道的长度维持第二压力分布和第三压力分布之间的差异。

在一些实施方式中，第一压力分布、第二压力分布和第三压力分布是线性的。在其他实施方式中，第一压力分布、第二压力分布和第三压力分布包括阶梯函数。

在一些实施方式中，该方法包括驱使第一流体的至少部分通过第一通道间流动屏障并且驱使至少部分血液通过第二通道间流动屏障。第一和第二通道间流动屏障是压力控制特征的部分，并且各自可以包括具有多个密封的无孔部分的可渗透膜。压力控制特征可以包括连接到通道间流动屏障的多个密封的无孔部分中的每一个的通道内流动屏障。通道内流动屏障限定输注物通道内的各自区域的端部，并且输注物通道的每个各自区域包括入口。

在一些实施方式中，血液通道的高度范围为约50μm至约500μm，宽度范围为约50μm至约900μm，以及长度范围为约3cm至约20cm或约20cm至约30cm。在一些实施方式中，血液通道、输注物通道和滤液通道平行和重叠。

根据本公开内容的另一方面，微流体装置包括限定输注物通道的第一层。输注物通道包括入口和出口。输注物通道还具有第一压力分布。该装置还包括限定血液通道的第二层，血液通道与输注物通道互补并且与输注物通道流体连通。血液通道具有第二压力分布。该装置还包括将输注物通道和血液通道隔开的通道间流动屏障。所述通道间流动屏障使流入输注物通道的入口的部分流体流过通道间流动屏障并进入血液通道。该装置还包括限定与血液通道互补并与血液通道流体连通的滤液通道的第三层。滤液通道具有第三压力分布。该装置还包括压力控制特征，以沿着装置的长度控制第一压力分布、第二压力分布和第三压力分布中的至少两者之间的压力差。控制压力差的变化小于在输注物通道、血液通道和滤液通道的上游端处第一压力分布、第二压力分布和第三压力分布中的至少两者之间的压力差的50％。

在一些实施方式中，压力控制特征控制第一压力分布和第二压力分布之间的压力差。在其他实施方式中，压力控制特征控制第二压力分布和第三压力分布之间的压力差，并且在其他实施方式中，压力控制特征控制第一压力分布和第三压力分布之间的压力差。

附图简述

附图不是按比例绘制的。各个附图中相同的附图编号和标记指示相同的元件。为了清楚起见，不是每个部件都可以在每个附图中标记出。

图1A示出了示例性微流体对流清除装置的透视图。

图1B示出了适用于图1A的微流体对流清除装置的示例性血液基底层。

图1C示出了用于图1A所示的血液滤过装置的第一微流体对流清除装置层的横截面图。

图1D示出了用于图1A所示的血液滤过装置的第二微流体对流清除装置层的横截面图。

图1E示出了用于图1A所示的血液滤过装置的第三微流体对流清除装置层的横截面图。

图2A-2H描绘了根据说明性实施方式的在制造过程中各个点处的图1C的装置。

图3示出了根据说明性实施方式的可以与图1A的装置一起使用的控制系统的示例性框图。

图4示出了根据说明性实施方式的用于过滤包含分析物的液体的方法的流程图。

图5A示出了用于血液滤过的微流体对流清除装置的横截面图。

图5B示出了图5A所示的微流体对流清除装置的每个通道的示例性压力分布图。

图5C示出了示例性对流清除装置中的每个通道的示例性压力分布图。

图5D示出了示例性对流清除装置中的每个通道的示例性压力分布图。

图6A-6C示出了包括用以补偿沿装置长度的压力降的元件的示例性微流体对流清除装置的横截面图。

图7示出了具有膜支撑特征的微流体对流清除装置的横截面图。

图8A示出了沿着具有受控输注(infusion)区域的微流体对流清除装置的长度的横截面图。

图8B和8C示出了横跨图8A所示的微流体对流清除装置的宽度的横截面图。

图9示出了具有输注和过滤区的微流体对流清除装置的横截面图。

图10示出了具有在膜内的单独室的微流体对流清除装置的横截面图。

图11示出了用于使用微流体对流清除装置净化流体的示例性方法的流程图。

详述

下面是关于用于增加透析系统内血液中溶质的对流传输的装置的各种概念和所述装置的实施方式的更详细描述。以上介绍的以及下面更详细讨论的各种概念可以以多种方式中的任一种来实现，因为所描述的概念不限于任何特定的实现方式。提供具体实施方式和应用的示例主要是为了说明的目的。

图1A描绘了微流体对流清除装置100。装置100由八个层102组成。每个层102都包括输注基底(infusate substrate)、血流基底(blood flow substrate)和滤液基底。每个基底内的通道通过可渗透膜(也称为通道间流动屏障)与不同基底中的通道隔开。在其他实施方式中，第一基底的通道通过基底之一的壁(通道间流动屏障的另一种形式)与第二基底的通道隔开，流体通过穿过隔开通道的壁的孔在通道之间流动。微流体对流清除装置100还包括血液入口歧管110和血液出口歧管112，两者都连接到用于将血液从装置100引入和移除的血液通道。滤液入口歧管114和滤液出口歧管116连接到用于将滤液从装置100引入和移除的滤液通道。微流体对流清除装置100还包括用于将输注物从装置引入和移除的输注物入口歧管111和输注物出口歧管113。在一些实施方式中，血液入口歧管和出口歧管内的通道布置成主干和分支结构。在主干和分支结构中，一级主干多次分成更小的分支。在一些实施方式中，歧管中的分支模仿身体维管结构中的分支的特征，例如，遵循Murray定律并且包括通道之间的相对平滑的过渡以保护血液健康。

下面描述了关于图1C-1E的装置100的层102的示例性结构。作为概述，每个层102都与每个其它的层102平行。层中的每个基底的厚度范围为约10微米至约10毫米，并且膜108的厚度范围为约500纳米至约1毫米。在一些实施方式中，相邻层102可以相互接触。在其他实施方式中，可以将层102分开约500微米或更大的距离，如图1A中所示。

每个层的基底都可以由热塑性塑料如聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚酰亚胺或环烯烃共聚物(COC)，可生物降解的聚酯如聚己内酯(PCL)或软弹性体如聚癸二酸甘油酯(PGS)制成。基底层可以可选地由聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)或由例如碳或氧化锌形成的纳米管或纳米线制成。基底由绝缘材料制成以保持温度稳定性。在一些实施方案中，通道可以涂覆有亲细胞的或疏细胞的材料，以促进或阻止通道中的细胞诸如血管内皮细胞的生长。血液基底层104中的通道也可以涂覆有抗凝血剂，以帮助防止血液在血液基底层104中凝结。

图1B示出了适用于图1A的微流体对流清除装置的示例性血液基底层104。血液基底层104允许血液在装置100内横跨相对大的表面积而分布。通道网络包括多个血液通道126。通过仿生分支结构119向血液通道供应和从血液通道移除血液。每个分支结构119都包括一级通道118，多个二级通道120和多个三级通道122。在一些实施方式中，血液通道126的高度范围为约50μm至约500μm，宽度范围为约50μm至约900μm，且长度范围为约3cm至约30cm或约15cm至约25cm。

图1C是用于血液滤过系统如图1A中所示的血液过滤系统的第一微流体对流清除装置层100a的横截面图。对流清除装置层100a包括血液通道102a、输注物通道104a和废物通道106a(也称为“滤液通道”)。第一膜108a将血液通道102a与输注物通道104a隔开，第二膜110a将血液通道102a与废物通道106a隔开。输注物通道104a和废物通道106a还包括结构支撑件112a。

血液通道102a的深度范围为约50微米至约500微米，宽度范围为约50微米至约900微米，且长度范围为约3厘米至约20厘米。输注物通道104a由输注物基底114a限定，并且废物通道106a由废物基底116a(也称为“滤液基底”)限定。基底114a和116a可以由聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚酰亚胺、聚砜、聚醚砜、丙烯酸或环烯烃共聚物(COC)、可生物降解的聚酯如聚己内酯(PCL)、软弹性体如聚癸二酸甘油酯(PGS)或其他热塑性塑料制成。基底可以可选地由聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)或由例如碳或氧化锌形成的纳米管或纳米线制成。

血液通道102a的上壁和下壁分别由膜110a和108a限定。在一些实施方式中，血液通道的侧壁可以由类似于基底114a和116a的基底材料制成。血液通道102a可以涂覆有亲细胞的或疏细胞的材料，以促进或防止细胞如血管内皮细胞在通道中的生长。血液通道102a还可以涂覆有抗凝血剂以帮助防止血液凝结。在一些实施方式中，抗凝血剂被施加到血液通道102a的基底壁，但不施加到由膜108a和110a限定的壁。

对流清除装置层100a被设计用于血液滤过。配置血液通道102a、输注物通道104a和废物通道106a，使得流过通道的流体的相对大的表面积暴露于膜108a和110a。在一些实施方式中，通道102a、104a和106a可以有矩形横截面，在膜108a和110a处有相对大的流体界面，以促进血液通道102a、输注物通道104a和废物通道106a之间的流体连通。通道102a、104a和106a可以可选地具有半圆形横截面。在其他实施方式中，通道102a、104a和106a可以具有任何其它类型的横截面，诸如具有圆角的基本上矩形的横截面或不规则形状的横截面。

血液被引入血液通道102a的入口118a，并沿着血液通道102a的长度在箭头120a所示的方向上流动。同时将输注物(例如盐水)通过入口122a引入到输注物通道104a中。施加横向压力到输注物通道104a和废物通道106a，导致这些通道中的流体分别沿箭头124a和126a所示的方向流动。当血液流过血液通道102a时，横向压力梯度导致输注物的输注，以从输注物通道104a流动通过膜108a，并进入血液通道102a。输注物的输注增加血液通道102a中的流体的总量，导致血液通道102a中的压力增加。因此，来自血液通道102a的流体，包括血浆、尿素(urea)和其他废物颗粒如颗粒109a，被迫通过膜110a进入废物通道106a。然后可以从血液通道102a的出口128a收集净化的血液。废物收集流体通过废物收集通道中的出口130a由对流清除装置层100a流出，然后可被过滤并再循环回到输注物通道104a的入口122a。可以以在血液通道102a中保持基本上层流的方式引入血液和输注物。在一些实施方式中，输注物通道104a和废物通道106a可以是容积显著大于血液通道102a的容积的储液器或流体池。

可以将膜110a配置为允许清除分子量小于约60kDa的颗粒。由颗粒132a例示的较大颗粒如血细胞可以保留在血液通道内。膜108a可以与膜110a相同。然而，在一些实施方式中，膜108a可以具有显著小于膜110a的孔径的孔径，因为仅需要允许新鲜的输注物通过膜108a。例如，可以选择更小的孔径以防止将杂质引入血液通道102a，同时仍允许输注物流入血液通道102a。在其它实施方案中，可以将期望的溶质引入到输注物通道104a中，并且可以将膜108a配置成允许期望的溶质进入血液通道102a。膜108a可以由不可渗透材料制成，所述不可渗透材料中已经例如通过激光蚀刻工艺形成孔。可选地，膜108a可以由天然多孔材料构成。

由箭头124a和126a指示的压力梯度在输注物通道104a和废物通道106a的整个长度上是基本恒定的。例如，可以通过沿着输注物通道104a的长度设置多个入口122a来实现基本恒定的压力。类似地，可以沿着废物收集通道106a的长度设置多个出口130a。这允许血液通道102a同时经历来自输注物通道104a的流体的输注和流体到废物通道106a的流出，这导致沿着血液通道102a的长度的基本恒定体积的血液。相比之下，在典型血液透析装置中，沿着装置的长度的部分发生正向过滤(forward filtration)，并且沿着装置的单独部分(separate portion)发生逆过滤(back filtration)，导致沿着装置的长度变化的流体体积分布。在这些类型的装置中实现增加的对流清除需要沿着装置的长度的血液体积的较大变化，这可导致不安全的血细胞比容水平。

优选将血液通道102a中的血细胞比容保持在可接受范围内，以确保血液健康。保持在血液通道102a内的基本恒定体积的流体导致血液通道102a中的基本恒定的血细胞比容水平。因此，可以增加在对流清除装置层100a中实现的对流清除的量，而不显著增加不安全血细胞比容水平的风险。在一些实施方式中，对流清除的量与由箭头124a和126a指示的横向压力梯度的大小成比例。如上所述，增加流体从输注物通道104a到血液通道102a的输注导致从血液通道102a到废物通道106a的流体流出增加，同时保持血液通道102a中的流体体积。其它血液透析装置通常需要增加的通道长度、增加的血流量和流体在通道中增加的停留时间，以增加对流清除的量。因此，对流清除装置层100a可以用于实现显著更高水平的对流清除，而不需要增加对流清除装置层100a的整体尺寸。

横向压力梯度可以使膜108a和110a暴露于这样的应力，该应力可导致膜108a朝向血液通道102a变形，并且可以导致膜110a朝向废物通道106a变形。为了防止膜108a和110a的显著变形，输注物通道104a和废物收集通道106a可以包括结构支撑件112a。结构支撑件112a可以跨越输注物通道104a和废物收集通道106a的宽度，并且可以连接到膜108a和110a，以抵抗由箭头124a和126a指示的流体压力梯度的力而将它们固定就位。在其他实施方式中，结构支撑件112a可以基本上填充输注物通道104a和废物通道106a的容积，以向通道104a和106a提供刚度，并减少膜108a和110a的变形。例如，结构支撑件112a可以是由陶瓷、碳、聚合物或其他材料制成的多孔网状结构。结构支撑件112a也可以是插入血液通道102a、输注物通道104a或废物收集通道106a的柱或脊。为了防止阻塞输注物通道104a和废物收集通道106a中的流体流动，可以将结构支撑件112a选择成具有比膜108a和110a的孔径更大的孔径，从而颗粒从流体的清除仅受到膜108a和110a的孔径控制。

在一些实施方案中，可以配置类似于装置层100a的微流体对流清除装置，使得输注物通道和废物通道中的仅部分流体垂直于血液通道中的流体流动而流动，而输注物通道和废物通道中的流体的剩余部分平行于血液通道中的流体流动而流动。图1D中示出了这种装置的实例。

图1D是根据说明性实施方案的用于血液滤过的第二微流体对流清除装置100b的横截面图。装置100b包括图1C中所示的装置层100a的许多特征。例如，装置100b包括血液通道102b、输注物通道104b和废物收集通道106b。由基底材料114b和116b以及膜108b和110b制成的壁限定这些通道，并且这些通道可以包括结构支撑件112b。可以将流体引入到输注物通道104b的入口140b中。输注物通道104b中的压力使得一些流体沿箭头127b所示的方向通过膜108b并进入血液通道102b。输注物通道104b中的流体的剩余部分可以沿着通道104b的长度平行于血液通道102b行进，如箭头125b所示，并且可以在出口142b处对其进行收集。

不期望的颗粒如颗粒109b也可以通过膜110b进入废物收集通道106b。在一些实施方式中，可以在废物收集通道106b的入口146b处引入额外的废物收集流体，使得废物收集通道106b内的流体沿箭头131C所示的方向流动。可以从出口144b收集废物收集流体，并且当血液在箭头120b所示的方向上沿着血液通道102b流动时，可以从出口128b收集净化的血液。在一些其他实施方式中，可以引入废物收集流体，使得废物收集通道中的流体在与箭头131C所示的方向相反的方向上流动。

图1E是根据说明性实施方案的用于血液滤过的第三微流体对流清除装置100c的横截面图。装置100c包括图1C中所示的装置层100a的许多特征。例如，装置100c包括血液通道102c、输注物通道104c和废物收集通道106c。由基底材料114c和116c以及膜108c和110c制成的壁对这些通道进行限定，并且这些通道可以包括结构支撑件112c。与图1D的装置100b不同，在装置100b中，输注物通道104b和废物收集通道106b平行于血液通道102b行进，装置100c的输注物通道104c和废物收集通道106c垂直于血液通道102c定向。

可以在矢量134c所示(例如，指向页面)的方向上将流体引入输注物通道104c的入口中。输注物通道104c中的压力使得一些流体在箭头150c所示的方向上通过膜108c并进入血液通道102c。输注物通道104c中流体的剩余部分可以在矢量134c的方向上沿着通道104c的长度行进，并且可以在出口处收集。

将流体从输注物通道104c输注到血液通道102c中增加了血液通道102c中的压力，使得血液通道102c中的一些流体在箭头152c所示的方向上通过膜110c进入废物收集通道106c。不期望的颗粒如颗粒109c也可以通过膜110c进入废物收集通道106c。在一些实施方式中，可以在废物收集通道106c的入口处引入额外的废物收集流体，使得废物收集通道106c内的流体在矢量136c所示(例如，离开页面)的方向上流动。可以从废物收集通道的出口收集废物收集流体，并且当血液沿着血液通道102c在箭头120c所示的方向上行进时，可以从血液通道102c的出口128c收集净化的血液。在一些其他实施方式中，可以引入废物收集流体，使得废物收集通道中的流体在与矢量136c所示的方向相反的方向(例如，平行于输注物通道104c中的流体流动的方向)上流动。

图2A-2F描绘了制造过程中各个点处的图1C的装置。图2A示出了矩形块的基底材料216。基底材料可以用于形成图1C的输注物通道或废物收集通道，因为这两个通道非常相似。因此，关于制造任一通道所讨论的方法在另一通道的制造中也将是有用的。基底材料216可以是上文描述的、与图1C的装置中使用的基底相关的任何材料，诸如热塑性塑料、可生物降解的聚酯或由例如碳或氧化锌形成的纳米管或纳米线。基底材料216可以是固体块，选择其尺寸以提供足够的容积来形成图1C的输注物通道或废物收集通道。

图2B示出了图2A的基底216在其已经被挖空以形成通道206之后的横截面图。例如，通道206可以用作图1C的输注物通道或废物收集通道。可以通过任何材料去除方法，诸如蚀刻或铣削工艺在基底216中产生通道206。结果得到适于携带输注物或废物收集流体的、在三侧被基底材料216包围的中空通道216。通道的第四侧将由膜形成，所以从该侧将基底材料216完全移除。

图2C示出了基底216和通道206的横截面图。还示出了通向通道206的开口230。开口230可以用作图1C中所示的输注物入口或废液出口。在一些实施方式中，将开口230均匀地设置在基底216的整个表面上，以促进沿着通道206的长度的均匀的压力梯度。尽管在图2C中示出了五个开口216，但是可以存在任何数量的开口216。在一些实施方案中，可以通过化学或激光蚀刻、钻孔或铣削工艺产生开口，其中将材料从基底216的表面移除。开口的形状可以是圆形的、矩形的或适用于将流体引入开口(例如，进入图1C的输注物通道的入口)或从开口(例如，从图1C的废物收集通道的出口)提取流体的任何其它形状。

图2D示出了基底材料216、通道206和开口230的横截面图。图2D中还示出了连接到基底216的结构支撑件212。结构支撑件212旨在增强通道206的结构完整性并且防止将在之后过程中增加的膜的变形，因此结构支撑件212优选地由基本上刚性的材料如聚合物或金属制成。如图2D中所示，可以将结构支撑件与通道206中的流体流动方向(参见图1C的箭头124a和126a)对齐，以减少对通道206中的输注物或废物收集流体的流动的干扰。在其它实施方式中，结构支撑件212可以占据通道206的大部分。例如，结构支撑件212可以由允许流体流过通道206的多孔材料制成。可以通过机械接头或通过适用于流体通道的医用级粘合剂将结构支撑件212连接到基底216。

图2E示出了如图2D中配置的基底216的横截面图，其中增加了膜210。膜210可以用作图1C的膜108a或110a中的任一个。在一些实施方式中，选择膜210以允许分子量小于约60kDa的颗粒的清除。膜210连接到结构支撑件210，以防止膜210在流过通道206的流体的压力下变形。可以通过机械紧固件或通过粘合剂将膜210接合到结构支撑件212。

图2F显示了图1C的输注物通道的特征。如上所述，图2E中所示的元件可用于形成图1C的输注物通道或废物收集通道。因此，可以通过重复结合图2A-2E所描述的过程制造图2F的结构，以产生第二结构。图2F的结构与图2E中所示的结构类似，但旋转180度，使得图2F的开口230与图2E的开口相对。

图2G示出了一对基底壁217。基底壁彼此平行并且限定了通道202的侧壁，通道202可以用作图1C的血液通道。在该过程的该步骤，通道202在其顶侧和底侧是敞开的，但最终将被膜210限定，如图2H中所示。

图2H示出了用于制造图1C的装置的制造工艺的最后步骤。通道206的两个实例(在图2E和2F中示出)的膜210接合到基底壁217(在图2G中示出)以形成通道202，通道202在其上壁和下壁上由膜210限定，并且在其侧面由基底壁217限定，如图2G中所示。在图2H的横截面图中，基底壁217不可见。通道202可以用作图1C的血液通道，而通道206可以用作输注物通道和废物收集通道。

图3描绘了可以与图1C-1E的装置一起使用的控制系统300的框图。控制系统300包括与流体压力传感器304、流体流量传感器306、血液引入装置308、滤液引入装置309和输注物引入装置310通信的电子处理器302。因为图1C-1E的装置旨在用于血液滤过，所以当患者的血液流经血液通道时促进患者血液的健康是重要的。控制系统300可以用于确保患者的血液保持健康。

可以将压力传感器304和流量传感器306放置在血液通道内。在一些实施方式中，可以选择流体压力传感器304和流量传感器306的物理形状以减少对血液通道中血液流动的干扰。例如，压力传感器304和流量传感器306可以具有小尺寸或流体动力学形状，以促进层流流动。在装置的操作期间，压力传感器304和流量传感器306可以测量血液通道中的压力和流动特性，并且可以将测量结果发送到处理器302。压力传感器304和流量传感器306可以连续地报告测量结果，或以预定的时间间隔报告测量结果。

处理器302可以确定血液通道中的压力和流量是否适于维持血液健康。处理器302可以将压力传感器304和流量传感器306测得的测量结果与被认为对血液安全的预定范围进行比较。如果压力或流速在可接受的范围之外，则处理器可以通过向血液引入装置308、滤液引入装置309或输注物引入装置310传送信号来尝试纠正该问题。例如，处理器可以通过触发血液引入装置308(例如泵)以降低在血液通道的入口处引入的血液的量，来减小血液通道中的流速。处理器还可以通过触发输注物引入装置310以减小在入口处将输注物引入至输注物通道的速率，来响应血液通道中不可接受的高流体压力。在另一个示例中，处理器可以触发输注物引入装置308以增加引入输注物的速率(例如，以降低血液通道中的血细胞比容)。在另一个实例中，滤液引入装置310可以通过降低或增加在滤液通道的入口处引入的滤液的量来控制血液通道和滤液通道之间的压力差。在一些实施方式中，处理器302可以控制血液引入装置308、滤液引入装置309和输注物引入装置310，以实现血液通道中期望的血细胞比容分布。例如，处理器302可以控制血液引入装置308和输注物引入装置310，以维持整个血液通道中恒定的血细胞比容水平。可选地，在一些实施方式中，处理器302可以控制血液引入装置308和输注物引入装置310，以产生沿着血液通道的长度变化的血细胞比容分布。

图4是根据说明性实施方式的用于过滤包含分析物的液体的方法400的流程图。方法400包括以下步骤：引入第一液体溶液(步骤402)，引入输注物(步骤404)，引入废物收集流体(步骤406)和收集净化的液体(步骤408)。在步骤402中，将包含分析物的第一液体引入一个或多个第一通道的入口。在一些实施方式中，流体是已从患者提取的用于过滤的血液。分析物可以是任何不期望有的物质，如尿素、尿酸、肌酸酐或其他毒素或病原体。第一通道的高度范围可以为约50微米至约500微米，约100微米至约400微米或约200微米至约300微米。第一通道的宽度范围可以为约50微米至约900微米，约200微米至约750微米，约350微米至约600微米或约350微米至约450微米。第一通道的长度范围可以为约3厘米至约25厘米，约10厘米至约25厘米，或约15厘米至约20厘米。如果血液待引入第一通道，则第一通道可以包括在其内壁上的抗凝血涂层，并且可以被配置为保持约300秒倒数(inverse second)至约3000秒倒数范围内的壁剪切速率。

方法400包括将输注物引入至少一个第二通道的入口的步骤(步骤404)。第二通道与第一通道中的一个或多个互补，并且将输注物引入第二通道，使得其在垂直于第一通道中的第一液体方向的方向上流动。通过第一可渗透膜将第二通道与所述一个或多个互补的第一通道隔开，第一可渗透膜允许将一些输注物从第二通道输送到第一通道中。

方法400包括将废物收集流体引入至少一个第三通道的入口的步骤(步骤406)。第三通道与第一通道中的一个或多个互补，并且通过第二可渗透膜将第三通道与所述一个或多个互补的第一通道隔开，第二可渗透膜允许将一些分析物从第一通道转移到第三通道。在一些实施方式中，引入第一液体(步骤402)，引入输注物(步骤404)和引入废物收集流体(步骤406)可同时且连续进行。可以引入废物收集流体，使得第三通道中的压力小于相邻的第一通道中的压力，这可以导致流体从第一通道流出到达第三通道。

在一些实施方式中，引入第一液体(步骤402)，引入输注物(步骤404)和引入废物收集流体(步骤406)可同时且连续进行。例如，可以使第一液体、输注物和废物收集流体连续地流过其各自的通道。通过第一膜将输注物从第二通道输送到第一通道。将输注物输注到第一通道中导致流体从第一通道流出通过第二膜到达第三通道。废物颗粒如尿素、尿酸或肌酸酐也被输送通过第二膜并且到达第三通道中。然后，第三通道中的废物收集流体携带废物颗粒远离第一通道。

如上所述，第一液体可以是已从患者提取的用于清洁的血液。在第一通道中液体与红细胞之比沿其长度可以是基本上恒定的，以保持血液中基本上恒定的血细胞比容。也可以通过保持第一通道中的层流并将流体剪切速率保持在约300至约3000秒倒数范围内来维持血液健康。

方法400还可以包括从所述一个或多个第一通道的出口收集净化的液体的步骤(步骤408)。如上所述，当沿着第一通道的长度将液体从入口输送到出口时，通过第二膜将液体中的一些废物颗粒从第一通道中移除。因此，当液体到达第一通道的出口时，其具有基本上更小的废物颗粒浓度。如果流体是已从患者抽取的血液，则可以在第一通道的出口处收集经过滤的血液，然后可以将其返回至患者。

图5A-10示出了示例性微流体对流清除装置。关于图5A-10所描述的每个装置都可以形成图1A中所示的装置的层102。图5A示出了用于血液滤过的微流体对流清除装置500的横截面图。装置500包括在血液通道503的两侧的输注物通道501和滤液通道502。通过膜504(也称为通道间流动屏障)将血液通道503与输注物通道501和滤液通道502隔开。滤液通道502与滤液储存器506流体连通，并且输注物通道501经由歧管如上文关于图1A所述的那些歧管与输注物储存器505流体连通。将泵509放置成与输注物储存器505和滤液储存器506成一直线。限定输注物通道501的基底、限定滤液通道502的基底和限定血液通道503的基底可以形成图1A中所示的装置100的层102。

离开输注物通道501和滤液通道502的流体分别返回到输注物储存器505和滤液储存器506，并且可以通过装置500再循环。输注物储存器505包括入口507，在入口507处将新鲜的输注物添加到装置500。滤液储存器506包括出口508，在出口508处将用过的滤液从装置500中移除。在其他实施方式中，将入口507和出口508安置在沿着它们各自的流体回路的任何位置。

一般来说，装置500通过使血液流过血液通道503进行血液滤过。最初，血液通道中的血液包含多个颗粒109，其可以包括尿素、中间分子和待从血液中过滤出来的其它废物分子。输注物流入通道501中，在输注物通道501中产生压力梯度。以某一速率将输注物泵入输注物通道501中，使得沿输注物通道501的任何给定点处的压力大于血液流动通道503中的压力，导致跨膜压力差。跨膜压力迫使新鲜输注物通过膜504，并进入血液通道503。而血液通道503和滤出液通道502之间的压力差使颗粒109通过第二膜504并进入滤液通道502。可以从滤液储存器506中的滤液中将颗粒109移除。在一些实施方式中，不对滤液进行过滤，并且从滤液流体回路的出口将滤液的部分移除，以产生有助于将颗粒109和其它流体从血液通道503拉入滤液通道502中的真空。例如，将基本上等于期望从血液通道503进入滤液通道502的流体量的体积的流体移除。在一些实施方式中，通过每个循环移除流过滤液通道502的流体的流体流速的约5％至约40％，约5％至约20％或约10％至约20％。

在装置500中，当血液沿着血液通道503的长度向下流动时，废物颗粒109从血液中被移除。当血液沿着血液通道503向下行进时，用来自输注物通道501的新鲜输注物再输注(reinfuse)血液。再输注(reinfusion)保持血液体积并将血液血细胞比容保持在恒定水平。在其它实施方式中，控制再输注速率以根据医生的处方改变血细胞比容水平。达到的对流输送的量与引入到输注物通道501的流体的量和通过出口508从滤液通道502移除的流体的量成比例。在一些实施方式中，改变输注物通道501、血液通道503、滤液通道502或其任意组合内的压力以控制发生的净对流和总对流。在一些实施方案中，可以调节膜性质以基于膜504的截留分子量或其它性质限制哪些分子穿过膜。例如，可将膜蚀刻(以增加通过膜的扩散和对流)或密封(以减少通过膜的扩散和对流)，以改变膜的输送性质。

在每个基底中，输注物通道501、滤液通道502和血液通道503都被限定在热塑性塑料中，热塑性塑料诸如是但不限于丙烯酸、聚苯乙烯、聚碳酸酯。每个通道的长度为约5cm至约30cm，约10cm至约30cm，约15cm至约30cm，或约20cm至约30cm。通道的宽度和高度为约500μm至约1000μm或约750μm至1000μm。

在一些实施方式中，装置500的一个或多个部件是一次性的并且被配置为耐受消毒。例如，因为流过输注物通道501的输注物与血液通道503中的血液接触，所以可以在使用之前对限定输注物通道501和血液通道503的装置500的基底进行灭菌，并且在使用之后将其除去。

输注物通道501、血液通道503和滤液通道502中的每一个都具有压力分布。压力分布限定了压力如何沿着每个通道的长度变化，这又限定了通道之间的压力差。该压力差也可以称为跨膜压力。在一些实施方式中，如果跨膜压力(例如跨过膜的相对压力差)对于给定膜而言太高，则血液通道和滤液通道之间的膜可能塞满来自血液的颗粒。膜的堵塞可导致装置的性能的劣化，因为流体和颗粒不能从血液通道503通过到达滤液通道502。在一些实施方式中，如果在沿通道长度的任何位置跨膜压力差太低，则该装置未充分利用其从血液中清除颗粒的能力。

沿着通道的长度维持受控的跨膜压力(或跨通道间屏障压力)基本上使得通道的整个长度有助于对流清除。控制跨膜压力还保护膜区域免受可以损坏膜的高跨膜压力。沿着通道的长度将跨膜压力的变化控制在50％以内保证了膜的有效使用，膜的全长度有助于总对流清除，而不牺牲耐久性。这使得能够在装置内使用较少的膜，同时促进更高的耐久性。在传统装置中，由于透析液的逆流流动和由于透析室的开放几何形状所导致的相对低的压力降，跨膜压力沿着纤维或通道的长度宽泛地变化。这可导致沿纤维或通道的长度的跨膜压力的变化超过100％。对于这些装置，跨膜压力在通道入口处高，而在通道出口处低。如果在膜的近端部分将压力分布控制成防止高跨膜压力损坏膜，则膜的远端部分暴露于低压，并且不提供显著的对流清除。如果允许跨膜压力超过对膜而言的安全水平，以使膜的远端部分有助于对流清除，则膜的近端部分将污染并导致过滤器的过早失效。

如上所述，沿通道的长度的跨膜压力的较小变化可以提供沿膜的全长对膜的有效使用。例如，控制对流清除装置中的任何两个通道之间的压力差，使得该压力差的变化不超过在通道的入口(或其它上游部分)处该两个通道之间的压力差的50％。在一些实施方式中，该压力差在约0％至约40％，约0％至约30％，约0％至约20％，约0％至约15％，约0％至约10％，或约0％至约5％变化。

在一些实施方式中，互补压力控制特征沿着每个通道的长度保持基本恒定的压力。例如，压力控制特征可以通过减小或增加通道的横截面积补偿到达通道的流体体积的损失或增加。在一些实施方式中，压力控制特征通过减小通过通道的有效阻力防止或减小否则将沿着输注物通道的长度发生的压力降。类似地，可以通过减小通过通道的有效阻力减小或防止沿滤液通道的压力增加。在一些实施方式中，互补压力控制特征通过维持相邻通道之间的基本恒定的压力差来保持平行的压力分布。在这些实施方式中，在每个通道中压力沿着它们各自的长度变化；然而，跨膜压力差基本上保持恒定，因为每个通道沿着它们各自的长度经历相同的压力降。在一些实施方式中，故意使跨膜压力偏离基本恒定，以相对于通道中的流量调节上游对下游发生的过滤或输注的量。可以将压力控制特征添加到输注物通道、滤液通道、血液通道、膜或其组合。

沿通道的长度控制压力可以提高用于对流流动的装置的性能。本文所述的装置包括配置成控制相邻通道之间的跨膜压力的压力控制特征。装置的通道可以包括互补的压力控制特征，使得每个通道的压力分布沿着通道的长度保持平行或基本平行。例如，在本文描述的装置的操作期间，输注物通道可以随着流体从输注物通道流入血液通道沿其长度失去压力。同时，随着流体体积从血液通道流动并进入滤液通道，滤液通道可以沿其长度获得压力。输注物通道可以包括第一组压力控制特征以补偿流体的减少，并且滤液通道可以包括与第一组压力控制特征互补的第二组压力控制特征，以补偿滤液通道中的流体的增加。因为跨膜压力差是相对值，所以可以以多种方式控制跨膜压力。

除了将压力控制特征添加到对流清除装置中的一个或多个通道和膜之外，在一些实施方式中，压力控制特征包括流量控制逻辑，其通过控制泵509的输送量控制通过一个或多个通道的流速。根据流体力学，如果通过已知的限制(例如，通道)的流量增加，则引起该流量所需的压力差增大。以此方式，可以增加来自泵509的流量，以增加从入口到出口的压力降。以相同的方式，可以减少来自泵509的流量，以降低从入口到出口的压力降。压力降限定了通道内压力分布的界限。可以自动或手动调节泵509使流体流过通道的速率，以保持通过对流清除装置的通道的期望的压力分布。例如，可以使血液以对血液而言安全的速率(例如，对红细胞造成最小损伤和剪切的速率)流过血液流动通道。可以降低或增加通过输注物通道的输注物的速率，直到输注物的压力分布在斜率方面(in slope)与血液的压力分布相似。可以增加或减少通过滤液通道的滤液的速率，直到滤液的压力分布在斜率方面与血液的压力分布相似。

图5B示出了装置500的每个通道的示例性压力分布图550。沿着y轴绘制通道压力，沿着x轴绘制通道位置。图5B示出了假设装置500的长度为L，在至输注物通道的入口处压力为约1200mmHg，在至血液通道的入口处，压力为约1000mmHg，并且在至滤液通道的入口处压力为约800mmHg。在每个通道的出口(通道位置＝L)处，输注物通道压力为约200mmHg，血液通道压力为约0mmHg，并且滤液通道压力为约-200mmHg。在一些实施方式中，沿着通道整体每个通道之间的压力差为约200mmHg。在其他实施方式中，压力差为约50mmHg至约400mmHg，约100mmHg至约350mmHg，约150mmHg至约300mmHg或约200mmHg至约250mmHg。在一些实施方式中，血液通道的初始压力为约800mmHg至约1200mmHg，输注物通道的初始压力为约1000mmHg至约1400mmHg，并且滤液通道的初始压力为约600mmHg至约1000mmHg。在一些实施方式中，血液通道的最终压力为约-200mmHg至约200mmHg，输注物通道的最终压力为约0mmHg至约400mmHg，并且滤液通道的最终压力为约-400mmHg至约0mmHg。如所示，每个压力分布都各自具有相同的斜率并且相互平行。在一些实施方式中，如图5B中所示，压力分布的斜率是恒定的，并且压力分布是线性的。

可以使用本文所述的压力控制特征控制压力分布的斜率、压力分布之间的距离和压力分布的形状。例如，对于产生图550的对流清除装置，可以首先使血液流过对流清除装置。如上所述，调节输注物和滤液通过通道的流速，以在输注物通道与血液通道之间以及滤液通道和血液通道之间产生所需的压力差。例如，可以使输注物以与血液相比相对更低或更高的速率流过对流清除装置通道，并且可以使滤液以与血液相比相对更高或更低的速率流过对流清除装置。这些流动速率可以取决于通道的横截面积。关于图5B，输注物和滤液通过通道的流速影响图550上的各自压力分布的斜率。由泵509控制通过滤液通道和输注物通道的流量。输注物进入入口507的流量和滤液从出口508流出的流量影响图550上的各自压力分布的竖直位置。也可以使用本文所述的压力控制特征中的一个或多个调整输注物通道和滤液通道的斜率和/或形状。可以由另外的泵控制压力分布的竖直位置。例如，可以使用出口508或入口507处的另外的泵，以取得输注物通道和血液通道或者滤液通道和血液通道之间的净压力差。如图550所示，施加200mmHg的净真空至滤液通道。真空将滤液压力分布的竖直位置向下移动，使得滤液压力分布在斜率方面与血液压力分布匹配，还具有导致从血液通过膜流入滤液的总体较低的压力。可以通过改变流过通道的阻力或沿通道长度流过通道间流动屏障的阻力进一步调整压力分布的斜率。如下所述，可以向滤液通道、输注物通道、膜或其任意组合增加另外的压力控制特征，以进一步改变压力分布的形状。

图5C示出了示例性对流清除装置中的每个通道的另一示例性压力分布图560。如所示，滤液通道和输注物通道的示例性压力分布是阶梯式的，并且血液通道压力分布是基本线性的。这些通道中的每一个通道中的压力可以保持相对恒定，然后沿着通道的长度在预定位置处阶梯下降。压力阶梯下降可发生在通道包括压力控制特征的情况下。例如，如下面进一步描述的，互补压力控制特征可以包括输注物通道中减小的横截面积和滤液通道中增加的横截面积。用于产生图560的示例性对流清除装置的输注物通道和滤液通道的横截面积可以在两个位置处改变-导致在横截面积变化的那些位置处的压力分布的向下的阶梯。如上关于线性压力分布所述，互补压力控制特征控制相邻通道之间的压力差。在一些实施方式中，血液通道还包括阶梯式压力分布。

图5D示出了示例性对流清除装置中的每个通道的另一示例性压力分布图570。如所示，输注物通道和滤液通道的示例性压力分布基本上平行。输注物通道和滤液通道的压力分布的斜率比血液通道的压力分布的斜率更平缓。这种布局称为“后稀释偏压(post-dilution bias)”。在“预稀释偏压(pre-dilution bias)”中，输注物通道和滤液通道的压力分布的斜率比血液通道的压力分布的斜率更陡。可以使用本文所述的压力控制特征控制压力分布的斜率、压力分布之间的距离和压力分布的形状。在后稀释偏压布局中，压力控制特征保持基本上恒定的输注物通道和滤液通道内的压力之间的压力差，这使得输注物压力分布和滤液压力分布基本上平行。在后稀释偏压配置中，输注物通道和血液通道之间的跨通道间流动屏障压力差朝向装置的起始处更小，而朝向装置的末端更大。滤液通道和血液通道之间的跨通道间流动屏障压力差朝向装置的起始处更大，而朝向装置的末端更小。在该配置中，较少的输注物流体在装置的起始处输注到血液中。在后稀释偏压配置中，较少的输注物在装置的早期阶段进入血液，但较高浓度的溶质朝向装置的端部进入滤液室，这提供了与稀释前偏压配置相比总体更大量的对流清除。

图6A和6B示出了示例性微流体对流清除装置的横截面图，该装置包括用以沿着装置的长度补偿通道中的流体体积变化的元件。图6A示出了包括输注物通道和滤液通道内的流动限制材料601的装置600，而图6B示出了具有锥形通道设计的装置650。

参看图6A，装置600包括输注物通道501、血液通道503和滤液通道502。输注物通道501和滤液通道502填充有材料601，材料601限制流体流动并且是示例性压力控制特征。材料601可以是多孔材料、网、由烧结的或密实的颗粒组成的材料或吸收性材料。例如，材料601可以包括多个密实的颗粒，颗粒的体积占据输注物通道内的空间。密实的颗粒消耗的体积导致通道表现得类似于较窄的通道。有效地缩窄通道导致增加的压力，其抵消当输注物从输注物通道到达血液通道时将经历的压力降。换句话说，密实的颗粒导致通道的孔隙率减小，这增加了通道的阻力(R)。沿着通道的长度，通过通道的流量(Q)改变，因为流体通过膜流入或流出通道。例如，当流体从输注物通道流动穿过膜到达血液通道时，通过输注物通道的流量沿着输注物通道的长度减小。输注物通道中的压力(P)大约等于QR。控制材料601的孔隙率以给出适当的R以影响期望的压力分布曲线。在其他实施方式中，通道包括机械元件，诸如柱、肋、支柱、凸起或导致流动阻力的其它凸出物。在一些实施方式中，材料601位于输注物通道和滤液通道的特定区域。在一些实施方式中(如图6A中所示)，材料601基本上填充输注物通道501和/或滤液通道502的整个长度，并且材料601的流体阻力沿通道的长度变化，以沿通道的长度产生压力梯度。例如，输注物通道501中的材料601可以包括密实的颗粒，其填充密度沿着通道的长度增加，导致通道沿其长度更阻碍流动。例如，沿着通道的长度的阻力的增加补偿了从输注物通道501流出和流入血液通道503的流体的损失。滤液通道502内的材料601被配置为沿着通道的长度减小阻力，以补偿从血液通道接收的流体体积的增加。在一些实施方式中，当材料601通过通道长度时，可以用低压环氧树脂将膜胶合或直接放置至材料601上。

图6B示出了包括具有不同横截面积的通道的装置650。如所示，输注物通道501和滤液通道502的高度651(和/或宽度)沿通道的长度变化。通道的变化的高度、宽度或横截面积是另一示例性压力控制特征。输注物通道朝向通道的端部变得更浅(shallower)，这导致输注物通道内的流体压力增加。在一些实施方式中，可以改变通道的高度和/或宽度，以影响通道内的压力。在一些实施方式中，沿着通道的整个长度发生通道高度的逐渐缩小(tapering)，如图6B中所示，并且在其它实施方式中，通道的逐渐缩小仅发生在预定位置。例如，输注物通道的最后1/3可朝向输注物通道出口逐渐缩小。滤液通道502也包括逐渐减小的高度的压力控制特征。输注物通道501和滤液通道502的压力控制特征彼此互补，因为随着输注物通道501的横截面积减小，滤液通道502的横截面积增加，以在装置650的通道内保持平行的压力分布。与较大的横截面积相比，较小的横截面积具有较高的流动阻力，并且可以根据Hagan-Poiseuille流动计算基于横截面积的流动阻力。使用上述用于沿着每个通道长度的压力的等式(P＝QR)，可以通过调节横截面积控制每个通道内的压力(P)，以实现期望的R。

图6C示出了包括膜661的装置660，膜661被设计成使得膜的性质沿着通道的长度改变。膜661被配置为使得在沿着通道的长度的不同位置处实现不同水平的流体输送。改变膜的性质是另一个示例性压力控制特征。在输注物通道501和血液通道503之间的膜661被配置为沿着其长度孔隙率降低，使得流体更难以朝向输注物通道501的末端而通过膜661。血液通道503和滤液通道502之间的膜661与输注物通道501和血液通道503之间的膜661互补。血液通道503和滤液通道502之间的膜661沿其长度孔隙率增加，使得流体更容易朝向滤液通道502的端部而通过膜661。可改变以影响跨膜压力的膜661的其它性质可以包括但不限于膜的组成，施加密封剂至膜的部分，膜的指状空隙区域的尺寸或膜横截面中影响流过膜表面的任何其它部件。例如，可以加热膜的部分以密封膜的孔，并防止跨过膜的输送。

在一些实施方式中，通道可以包括减小膜弯曲的特征。这些特征可以包括离散特征，诸如柱、V形(chevron)、棱锥(pyramid)、丘(hill)、纹理场(textured field)或肋(rib)；或连续支撑介质，诸如多孔介质、筛、蚀刻通孔的薄膜、二级膜和烧结材料。该装置可以包括一个或多个支撑特征或离散特征和支撑介质的组合。在一些实施方式中，膜支撑特征防止膜在施加的跨膜压力下弯曲，同时还允许滤液自由流过膜。维持膜的位置可以使血液通道在装置操作期间保持其形状-保持血液通道中的剪切速率。

图7示出了具有膜支撑特征的微流体对流清除装置700的横截面图。装置700包括柱701，柱701通过将膜703固定至输注物通道501的顶部保持血液通道503的高度。装置700还包括筛网702，筛网702支撑膜704，并防止当流体从血液通道503通过膜704流到滤液通道502时，膜704弯曲进入滤液通道502。例如，筛网702比膜704柔性或弹性更差。在一些实施方式中，筛网702不影响通过膜704的对流。在其他实施方式中，筛网702被配置为影响通过膜704的对流。例如，筛网702可以是支撑结构，该支撑结构具有贯穿该结构铣削的孔。可以使孔的密度沿着筛网702的长度改变，以控制通过连接到筛网702的膜704发生的对流的量。

图8A示出了沿着具有受控输注区域的微流体对流清除装置800的长度的横截面图。装置800包括通过无孔材料801与血液通道503隔开的输注物通道501。无孔材料包括多个开口802，其也可以称为孔洞。开口802是另一示例性性压力控制特征。膜803将血液通道503与滤液通道502隔开。

横跨无孔材料801的面机械加工开口802，并且开口802提供输注物通道501和血液通道503之间的流体连通。在一些实施方式中，通过模制、机械加工、激光钻孔、冲孔或径迹蚀刻在无孔材料801中制造开口802。在一些实施方式中，无孔材料801是限定输注物通道501和血液通道503之一的基底的部件。例如，无孔材料801可以是限定输注物通道501的底部的基底的部分。在一些实施方式中，输注物通道501和血液通道503被限定在同一基底的相对侧，并且开口802是在输注物通道501和血液通道503之间机械加工的孔。

无孔材料801包括多个开口802。可以将开口802设置在离散位置处或将其分布在血液通道的部分上。在一些实施方式中，开口802的间距为约1cm至约10cm，约4cm至约8cm，或约4cm至约6cm。将开口802设置在血液通道上方的无孔材料801中，使得开口802处的液体的输注可以塑造血液通道中的血细胞比容分布。在一些实施方式中，通过控制开口802的尺寸和分布控制血细胞比容分布。在一些情况下，将第二膜803置于无孔材料801的上方或下方。在这些实施方式中，有效膜面积可以随着在无孔材料801中的开口802周围的狭槽或凹穴而增加。例如，可以增加开口802的横截面积，以补偿横跨膜803的低压力差，并使得实现更多的跨过膜803的传输。可以减小开口802的横截面积，以补偿跨过膜803的高压力差，这限制了穿过膜803的对流的量。具有开口802的无孔材料801提供膜的特性以及用于输注的接入点两者。可以通过改变每个开口802相对于另一个开口802的尺寸、分布和长度定制进入血液通道503的输注流量分布。

图8B示出了横跨图8A中所示的具有受控输注区域的微流体对流清除装置800的宽度的横截面图。装置800包括被开口802隔开的输注物通道501和血液通道503。通过膜803将滤液通道502与血液通道503隔开。

装置800的输注物通道501被限定在第一基底层804中，血液通道503被限定在第二基底层806中，且滤液通道502被限定在第三基底层805中。通过光刻技术、注塑成型、直接微机械加工、深RIE蚀刻、热压花或其任意组合在它们各自的基底中限定这些通道。基底层804、805和806包括热塑性塑料，该热塑性塑料诸如但不限于丙烯酸、聚苯乙烯、聚碳酸酯或本文所述的任何其它材料。开口802被机械加工(例如，激光钻孔)至输注物通道503的壁中。开口802的直径为约1μm至约300μm，约100μm至约250μm，或约150μm至约200μm。在一些实施方式中，用粘合剂诸如胶或环氧树脂将装置800的每一个层固定在一起，且在其它实施方式中，将这些层夹在一起。

图8C示出了横跨另一示例性对流清除装置810的宽度的横截面图。对流清除装置810与对流清除装置800相似，并且包括分别限定输注物通道804、血液通道805和滤液通道502的第一基底804、第二基底806和第三基底805。对流清除装置810包括两个膜803。第一膜803将输注物通道501与血液通道503隔开，且第二膜803将血液通道503与滤液通道502隔开。第一膜803位于第二基底806和其中限定的开口802的顶部。在一些实施方式中，选择开口802的间距以控制通过膜803的扩散。例如，可以朝着输注物通道501的端部将开口802更紧密地间隔开，以使得实现更大的通过膜803的传输。

图9示出了具有输注区的微流体对流清除装置900的横截面图。不同的输注区是另一示例性压力控制特征。该装置包括被限定在输注物通道内的三个输注区902a、902b和902c(通常为输注区902)。每个各自输注区902的远端由通道内流动屏障906限定。通道内流动屏障906连接到可渗透膜907，并且具体在膜907的密封的无孔部分908处连接到可渗透膜907。通道内流动屏障906是基本无孔的，并且防止通过输注物通道或通过膜907的指状空隙从一个输注区902流至下一个输注区。进入每个输注区902的流体流动穿过输注区902内的膜907，在膜907处流体被引入装置900。可通过向膜907施加热或环氧树脂以密封或堵塞膜的孔以及膜内的指状空隙，而形成膜907的密封的无孔部分908。在一些实施方式中，不同输注区902中的每一个输注区内的膜907的部分被不同地配置。例如，第一输注区902a内的膜907的第一部分可以具有比最后输注区902c中的膜907的部分更高的孔隙率。在一些实施方式中，分开的输注区902产生与关于图5c所述的那些类似的阶梯状压力分布。

每个输注区902都包括入口905。入口905向各自输注区902中的每一个输注区供应输注物。每个输入口905连接到泵909，每个泵909连接到中央输注物储存器910。每个泵909被配置为相互独立地操作，使得至每个入口905(和输注区域902)的流速和压力是单独可控的。例如，连接到最后一个入口905的泵909可以以与连接到第一输注区902a的泵905相比更低的压力使输注物流入输注区902c，以解释朝向血液通道的端部经历的压力降低。

图10示出了具有不同输注区的微流体对流清除装置1000的横截面图。如上关于图9所述，装置1000包括输注物通道，其被分成单独的输注区902a-902c。通过连接到膜907的无孔部分的通道内流动屏障906将每个输注区902隔开。每个输注区902包括入口905，通过泵909从储存器910给入口905供应输注物。每个输注区902还包括出口911，使得引入输注区902的流体的部分通过膜，并且部分通过出口911离开。可以通过各自的泵909控制通过各入口905和出口911的流量，以更精细地控制通过每个输注区902内的膜907的压力和输注速率。

在一些实施方式中，每个输注区902内的膜907的部分是单独的膜部分1001。在一些实施方式中，每个膜部分1001是单独的可渗透膜片，所述单独的可渗透膜片连接在一起以形成连续膜。可以不同地构造沿着通道的长度的每个膜部分1001。例如，每个膜部分1001可以包括不同的孔隙率或者被涂覆以改变该部分的可渗透性。在一些实施方式中，控制膜部分1001内的指状空隙的形状和密度，以影响穿过膜部分1001的传输。指状空隙是膜部分1001的内部上的空隙。较大的指状空隙导致更少致密和更少紧缩的膜部分1001，并且较小的指状空隙导致更致密和更限制性的膜部分1001。

在一些其他实施方式中，通过卷曲、模制或灌封可渗透膜产生膜部分1001以产生单独的室。在一些实施方式中，将模制物插入膜部分1001周围以防止膜部分1001之间的流动。在一些实施方式中，通过将膜强制或灌封到模制板上产生卷曲。类似地，胶合、焊接或施加溶剂可用于限定膜部分1001并防止膜内的侧向流动。设计形成部分1001的每个端部的胶粘结或焊接以防止相邻的膜部分1001之间的侧向流动，同时不干扰面向血液通道的膜部分1001的表面。

在一些实施方式中，还可以通过控制沿着装置的长度的通道间流动屏障的性质，控制在本文所述的任何装置中的横向膜压力。例如，分隔输注物通道和血液通道的通道间流动屏障可以沿着通道的长度变得更多孔，以补偿因其将体积传给了血液流动通道导致的输注物通道中的压力的降低。可以通过控制沿着通道的长度的通道间流动屏障的厚度而控制通道间流动屏障的孔隙率的变化。例如，可以将膜堆叠，使得在远端处，将输注物通道或滤液通道与血液通道分隔的膜堆叠仅包括单层膜。在上游，朝向装置的近侧，将另外的膜层增加到血液通道和滤液通道之间的膜堆叠，以向竖直流动路径增加另外的限制。因为每个膜的阻力在堆叠中具有添加的部件，所以设定膜之间的压力，使得没有一个膜经受过度的横向压力。这具有确保每个单独的膜仅经受其可以有效地起作用的目标压力范围的效果。在另一个实施方案中，膜的孔径可以沿着通道间流动屏障的长度变化，以控制压力降。可以在特定部分处将环氧或热施加至膜，以控制通道间流动屏障的限制性。向通道间流动屏障的表面施加热可以熔化并密封通道间流动屏障中的孔。可以控制热(或环氧树脂)的量，以调节在密封过程中密封的孔的百分比。

在一些实施方式中，可以改变膜本身的性质，使得膜的部分在较高压力下有效地起作用，而一些在较低压力下有效地起作用。正确地对准通道产生了确保膜如期望地表现的有效手段。

图11示出了用于清洁流体的示例性方法1100的流程图。方法1100包括将第一流体引入输注物通道(步骤1102)。方法1100还包括将血液引入血液流动通道(步骤1104)。使第一流体的至少部分流过压力控制特征(步骤1106)。压力控制特征基本上使输注物通道的压力分布和血液流动通道的压力分布平行。也就是说，压力控制特征使通道间压力差基本沿通道的整个长度基本恒定。方法1100还包括从滤液通道的出口收集第二流体(步骤1108)。

如上所述，方法1100包括将第一流体引入输注物通道(步骤1102)。输注物通道可以是本文所述的任何装置的输注物通道，并且第一流体可以是输注物。方法1100还包括将血液引入血液流动通道(步骤1104)。在一些实施方式中，血液通道和输注物通道相互平行和相互互补。例如，血液通道和输注物通道相互重叠，并被膜或其它通道间流动屏障隔开。在一些实施方式中，使血液和输注物以相同的方向流过装置。在一些实施方式中，以与将血液引入血液流动通道相比相对更高的压力将输注物引入输注物通道中。

方法1100还包括使第一流体的部分流过压力控制特征(步骤1106)。如上所述，压力控制特征可以是输注物通道和/或分隔输注物通道和血液通道的通道间流动屏障的特征。例如，压力控制特征可以是输注物通道的横截面积的逐渐变小或限定在通道间流动屏障中的多个孔。在一些实施方式中，通过输注物通道和血液通道之间的压力梯度驱使第一流体的部分通过通道间流动屏障或压力控制特征。在一些实施方式中，血液通道和/或滤液通道也包括压力控制特征，该压力控制特征基本上使血液通道的压力分布与滤液通道的压力分布平行。

方法1100还包括从滤液通道的出口收集第二流体(步骤1108)。在一些实施方式中，第二流体是流过装置的滤液通道的滤液。滤液通道可以与血液流动通道互补，并且可以通过第二通道间流动屏障与血液流动通道隔开。可以以相对比将血液引入装置的压力更低的压力将第二流体引入到装置中。输注物通道、血液通道和滤液通道之间的压力差将输注物的部分驱动到血液中，然后将血液的部分驱动到滤液通道中-清洁血液。被驱动到滤液通道中的血液的部分可以是血浆、尿素或其他废物颗粒，并且通常被称为颗粒。当流体流过装置时，颗粒被驱动到滤液通道中。当滤液离开装置时收集滤液(此时包含颗粒)。

所公开的系统和方法可以在不脱离其精神或基本特征的情况下以其它具体形式实施。因此，前述实施方式在所有方面都被认为是说明性的，而不是对本发明的限制。

Claims (44)

1.一种微流体装置，包括：

第一层，其限定具有入口和出口的输注物通道，所述输注物通道具有第一压力分布；

第二层，其限定与输注物通道互补且与输注物通道流体连通的血液通道，所述血液通道具有第二压力分布；

通道间流动屏障，所述通道间流动屏障将输注物通道和血液通道隔开，允许流入输注物通道的入口的流体的部分流过通道间流动屏障并进入血液通道；

第三层，所述第三层限定与血液通道互补且与血液通道流体连通的滤液通道，所述滤液通道具有第三压力分布；和

压力控制特征，所述压力控制特征用以沿着滤液通道和血液通道的长度控制第二压力分布和第三压力分布之间的差异，使得血液通道和滤液通道之间的压力差的变化小于在血液通道和滤液通道的上游端处血液通道和滤液通道之间的压力差的50％。

2.根据权利要求1所述的装置，还包括第二压力控制特征，所述第二压力控制特征用以沿着输注物通道和血液通道的长度控制第一压力分布和第二压力分布之间的差异，使得血液通道和输注物通道之间的压力差的变化小于在血液通道和输注物通道的上游端处血液通道和输注物通道之间的压力差的50％。

3.根据权利要求2所述的装置，其中所述第二压力控制特征与所述第一压力控制特征互补。

4.根据权利要求1所述的装置，其中，所述通道间流动屏障包括无孔材料，并且所述压力控制特征包括在整个横跨通道间流动屏障的面而分布的无孔材料中的多个孔。

5.根据权利要求4所述的装置，其中所述多个孔的直径为约50μm至约300μm。

6.根据权利要求4所述的装置，其中所述多个孔的间距为约2cm至约10cm。

7.根据权利要求1所述的装置，其中所述压力控制特征包括基本上填充滤液通道的流体流动限制材料，其中所述流体流动限制材料的限制性沿着所述滤液通道的长度变化。

8.根据权利要求1所述的装置，其中所述压力控制特征包括沿着所述滤液通道长度的滤液通道的横截面积的逐渐缩小。

9.根据权利要求1所述的装置，其中所述第一压力分布、第二压力分布和第三压力分布是基本线性的。

10.根据权利要求1所述的装置，其中所述第一压力分布和第三压力分布包括阶梯函数。

11.根据权利要求1所述的装置，其中所述通道间流动屏障包括具有多个密封的无孔部分的可渗透膜。

12.根据权利要求11所述的装置，其中所述压力控制特征包括连接到所述通道间流动屏障的多个密封的无孔部分中的每一个无孔部分的通道内流动屏障。

13.根据权利要求12所述的装置，其中所述通道内流动屏障限定输注物通道内的各自区域的端部，并且所述输注物通道的每个各自区域包括各自的入口。

14.根据权利要求12所述的装置，还包括多个输注泵，每个输注泵连接到各自的区域入口。

15.根据权利要求1所述的装置，还包括横跨所述第一层的多个输注物通道、横跨所述第二层的多个血液通道和横跨所述第三层的多个滤液通道。

16.根据权利要求1所述的装置，其中所述通道间流动屏障是过滤膜。

17.根据权利要求16所述的装置，还包括将血液通道和滤液通道隔开的第二过滤膜。

18.根据权利要求17所述的装置，其中所述血液通道的高度范围为约50μm至约500μm，宽度范围为约50μm至约900μm，且长度范围为约3cm至约20cm。

19.根据权利要求1所述的装置，其中所述血液通道、输注物通道和滤液通道平行。

20.根据权利要求1所述的装置，其中所述血液通道的长度范围为约20cm至约30cm。

21.根据权利要求1所述的装置，其中所述压力控制特征包括连接所述滤液通道的入口和出口的再循环泵，从而形成滤液流体回路，其中所述再循环泵被配置为控制通过滤液通道的滤液流速。

22.根据权利要求21所述的装置，其中所述压力控制特征还包括配置成将滤液从所述滤液流体回路中抽出的泵。

23.根据权利要求21所述的装置，还包括第二再循环泵，所述第二再循环泵连接所述输注物通道的入口和出口，从而形成输注物流体回路，所述第二再循环泵被配置为控制通过所述输注物通道的输注物流速，并且所述第二再循环泵用作第二压力控制特征。

24.根据权利要求1所述的装置，其中，血液通道和输注物通道之间的压力差的变化小于在血液通道和输注物通道的上游端处血液通道和输注物通道之间的压力差的30％。

25.根据权利要求1所述的装置，其中，血液通道和输注物通道之间的压力差的变化小于在血液通道和输注物通道的上游端处血液通道和输注物通道之间的压力差的5％。

26.一种方法，包括：

将第一流体引入限定在第一层中并具有第一压力分布和出口的输注物通道的第一入口；

将血液引入与输注物通道互补并与输注物通道流体连通的血液通道的第二入口，所述血液通道具有第二压力分布并被限定在第二层中；

将滤液引入与血液通道互补并与血液通道流体连通的滤液通道的第三入口，所述滤液通道限定在第三层中且具有第三压力分布；和

用压力控制特征沿着滤液通道和血液通道的长度维持第二压力分布和第三压力分布之间的差异，使得血液通道和滤液通道之间的压力差的变化小于在血液通道和滤液通道的上游端处血液通道和滤液通道之间的压力差的50％。

27.根据权利要求26所述的方法，还包括使至少部分滤液流过所述压力控制特征。

28.根据权利要求26所述的方法，还包括使所述第一流体的至少部分流过第二压力控制特征，以沿着所述输注物通道和血液通道的长度控制第一压力分布和第二压力分布之间的差异，使得第一压力分布和第二压力分布之间的压力差的变化小于在血液通道和输注物通道的上游端处血液通道和输注物通道之间的压力差的50％。

29.根据权利要求28所述的方法，还包括使所述第一流体的至少部分流过横跨通道间流动屏障的面而分布的多个孔。

30.根据权利要求29所述的方法，其中所述多个孔的直径为约50μm至约300μm。

31.根据权利要求29所述的方法，其中所述多个孔的间距为约2cm至约10cm。

32.根据权利要求26所述的方法，还包括：

从滤液通道的出口收集滤液；和

将所述滤液再循环到滤液通道的第三入口。

33.根据权利要求26所述的方法，其中用所述压力控制特征沿所述滤液通道和血液通道的长度维持第二压力分布和第三压力分布之间的差异，还包括使滤液的至少部分流过基本上填充所述滤液通道的流体流动限制材料，其中所述流体流动限制材料的限制性沿所述滤液通道的长度变化。

34.根据权利要求26所述的方法，其中用压力控制特征沿着滤液通道和血液通道的长度维持第二压力分布和第三压力分布之间的差异，还包括使滤液的至少部分沿滤液通道的长度流过滤液通道的逐渐缩小的横截面积。

35.根据权利要求26所述的方法，其中所述第一压力分布、第二压力分布和第三压力分布是基本线性的。

36.根据权利要求26所述的方法，其中所述第一压力分布和第三压力分布包括阶梯函数。

37.根据权利要求26所述的方法，还包括驱使所述第一流体的至少部分通过第一通道间流动屏障并且驱使所述血液的至少部分通过第二通道间流动屏障。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述第一和第二通道间流动屏障各自包括具有多个密封的无孔部分的可渗透膜。

39.根据权利要求38所述的方法，其中所述压力控制特征包括连接到所述通道间流动屏障的多个密封的无孔部分中的每一个无孔部分的通道内流动屏障。

40.根据权利要求39所述的方法，其中所述通道内流动屏障限定输注物通道内的各自区域的端部，并且输注物通道的每个各自区域包括入口。

41.根据权利要求37所述的方法，其中所述第一和第二通道间流动屏障是过滤膜。

42.根据权利要求26所述的方法，其中所述血液通道的高度范围为约50μm至约500μm，宽度范围为约50μm至约900μm和长度范围为约3cm至约20cm。

43.根据权利要求26所述的方法，其中所述血液通道、输注物通道和滤液通道平行。

44.一种微流体装置，包括：

第一层，该第一层限定具有入口和出口的输注物通道，所述输注物通道具有第一压力分布；

第二层，该第二层限定与输注物通道互补并与输注物通道流体连通的血液通道，所述血液通道具有第二压力分布；

通道间流动屏障，所述通道间流动屏障将输注物通道和血液通道隔开，允许流入输注物通道的入口的流体的部分流过通道间流动屏障并进入血液通道；

第三层，该第三层限定与血液通道互补并且与血液通道流体连通的滤液通道，所述滤液通道具有第三压力分布；和

压力控制特征，该压力控制特征用以沿着所述装置的长度控制所述第一压力分布、第二压力分布和第三压力分布中的至少两者之间的压力差，使得所述压力差的变化小于在输注物通道、血液通道和滤液通道的上游端处第一压力分布、第二压力分布和第三压力分布中的至少两者之间的压力差的50％。