JP6615890B2 - マイクロ流体装置中の望まれない粒子の対流クリアランスを増すためのシステムおよび方法 - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照により全体として本明細書に組み入れられる、2014年8月21日に出願された「SYSTEMS AND METHODS FOR INCREASING CONVECTIVE CLEARANCE OF UNDESIRED PARTICLES IN A MICROFLUIDIC DEVICE」と題する米国特許仮出願第62/040,131号への優先権を主張する。

背景
透析装置は、透過膜によって切り離された一連の流体流路を含む。装置中の血液からの溶質の対流クリアランスは装置中の膜間圧によって決まる。一般に、隣接する流路中の流体は反対方向に流れ、流路は、その長さに沿って非直線形の流体−赤血球量プロフィールを有する。対流クリアランスを増すことは、血液を運ぶ流路中の流体−赤血球量を減らすことを必要とし、それは、流路中の非安全なヘマトクリットレベルを生じさせることができる。したがって、血液流路全体を通して安全なヘマトクリットレベルを維持しながらもコンパクトな透析装置内の対流クリアランスの量を増すことが望ましい。

開示の概要
本開示の局面および実施形態は、透析システム内の血液中の溶質の対流輸送を増すための装置に関する。

開示の一つの局面にしたがって、マイクロ流体装置は、入口および出口を有する注入液流路を画定する第一の層を含む。注入液流路は第一の圧力プロフィールを有する。装置はまた、注入液流路と相補的であり、かつ注入液流路と流体的に連絡した血液流路を画定する第二の層を含む。血液流路は第二の圧力プロフィールを有する。装置はまた、注入液流路と血液流路とを隔てる流路間フローバリアを含み、注入液流路の入口に流れ込む流体の一部分が流路間フローバリアを通って血液流路に流れ込むことを可能にする。装置はまた、血液流路と相補的であり、かつ血液流路と流体的に連絡した濾液流路を画定する第三の層を含む。濾液流路は第三の圧力プロフィールを有する。装置はまた、濾液流路および血液流路の長さに沿って第二の圧力プロフィールと第三の圧力プロフィールとの差を制御するための圧力制御機構を含む。差は、血液流路と濾液流路との圧力差が血液流路および濾液流路の上流端における血液流路と濾液流路との圧力差の50％よりも少なく変化するように制御される。

いくつかの実施形態において、装置は、注入液流路および血液流路の長さに沿って、第一の圧力プロフィールと第二の圧力プロフィールとの差を、血液流路と注入液流路との圧力差が血液流路および注入液流路の上流端における血液流路と注入液流路との圧力差の50％よりも少なく変化するように制御するための第二の圧力制御機構を含む。

いくつかの実施形態において、流路間フローバリアは無孔材を含み、圧力制御機構は、流路間フローバリアの面にわたって分散した、無孔材中に分散した複数の開口を含む。複数の開口は約1μm〜約300μmの直径を有する。複数の開口は約1cm〜約10cmのピッチを有する。

いくつかの実施形態において、圧力制御機構は、濾液流路を実質的に埋める流体流量制限材料を含む。流体流量制限材料の制限性は濾液流路の長さに沿って変化する。いくつかの実施形態において、圧力制御機構は、濾液流路の長さに沿って濾液流路の高さおよび幅の少なくとも一つのテーパリングを含む。

いくつかの実施形態において、第一の圧力プロフィール、第二の圧力プロフィールおよび第三の圧力プロフィールは直線形である。他の実施形態において、第一の圧力プロフィールおよび第三の圧力プロフィールは階段関数を含む。

特定の実施形態において、流路間のフローバリアは、複数の塞がれた無孔部分を有する透過膜を含む。流路内フローバリアが流路間フローバリアの複数の塞がれた無孔部分それぞれに結合されている。流路内フローバリアは注入液流路内のそれぞれのゾーンの端部を画定する。注入液流路のそれぞれのゾーンは入口を含む。いくつかの実施形態において、装置は複数の注入液ポンプを含み、各ポンプがそれぞれのゾーン入口に結合されている。

いくつかの実施形態において、装置は、第一の層にわたる複数の注入液流路、第二の層にわたる複数の血液流路および第三の層にわたる複数の濾液流路を含む。血液流路は、約50μm〜約500μmの範囲の高さ、約50μm〜約900μmの範囲の幅および約3cm〜約20cmまたは約20cm〜約30cmの範囲の長さを有する。血液流路、注入液流路および濾液流路は、互いに平行であり、重なり合うことができる。いくつかの実施形態において、流路間フローバリアは濾過膜である。

いくつかの実施形態において、圧力制御機構は、濾液流路の入口と出口とを結合することによって濾液流体回路を形成する再循環ポンプを含む。再循環ポンプは、濾液流路を通過する濾液流量を制御するように構成されている。いくつかの実施形態において、圧力制御機構は、濾液流体回路または注入液回路から濾液を抜き出すように構成されたポンプをさらに含む。いくつかの実施形態において、装置はまた、注入液流路の入口と出口とを結合することによって注入液流体回路を形成する第二の再循環ポンプを含む。第二の再循環ポンプは、注入液流路を通過する注入液流量を制御するように構成され、第二の圧力制御機構として働く。いくつかの実施形態において、血液流路と注入液流路との圧力差は血液流路および注入液流路の上流端における血液流路と注入液流路との圧力差の30％、15％または5％よりも少なく変化する。

本開示のもう一つの局面にしたがって、方法は、第一の層中に画定されている注入液流路の第一の入口に第一の流体を導入する工程を含む。注入液流路は第一の圧力プロフィールおよび出口を有する。方法はまた、注入液流路と相補的であり、かつ注入液流路と流体的に連絡している血液流路の第二の入口に血液を導入する工程を含む。血液流路は第二の圧力プロフィールを有し、第二の層中に画定されている。方法はさらに、血液流路と相補的であり、かつ血液流路と流体的に連絡している濾液流路の第三の入口に濾液を導入する工程を含む。濾液流路は第三の層中に画定され、第三の圧力プロフィールを有する。方法はまた、濾液流路および血液流路の長さに沿って、第二の圧力プロフィールと第三の圧力プロフィールとの差を、血液流路と濾液流路との圧力差が血液流路および濾液流路の上流端における血液流路と濾液流路との圧力差の50％よりも少なく変化するように圧力制御機構によって維持する工程を含む。

いくつかの実施形態において、方法は、濾液の少なくとも一部分を圧力制御機構に通して流す工程を含む。いくつかの実施形態において、方法はまた、第一の流体の少なくとも一部分を第二の圧力制御機構に通して流して、注入液流路および血液流路の長さに沿って第一の圧力プロフィールと第二の圧力プロフィールとの差を制御する工程を含む。差は、第一の圧力プロフィールと第二の圧力プロフィールとの圧力差が血液流路および注入液流路の上流端における血液流路と注入液流路との圧力差の50％よりも少なく変化するように制御される。いくつかの実施形態において、方法は、第一の流体の一部分を、流路間フローバリアの面にわたって分散した複数の開口に通して流す工程を含む。

いくつかにおいて、流路間フローバリアは無孔材を含み、圧力制御機構は、流路間フローバリアの面にわたって分散した無孔材中に複数の開口を含む。複数の開口は約1μm〜約300μmの直径を有する。複数の開口は約1cm〜約10cmのピッチを有する。

いくつかの実施形態において、方法は、濾液の少なくとも一部分を、濾液流路を実質的に埋める流体流量制限材料に通して流すことにより、濾液流路および血液流路の長さに沿って第二の圧力プロフィールと第三の圧力プロフィールとの差を圧力制御機構によって維持する工程を含む。流体流量制限材料の制限性は濾液流路の長さに沿って変化する。いくつかの実施形態において、方法は、濾液の少なくとも一部分を、濾液流路の長さに沿った濾液流路の断面積のテーパリングに通して流すことにより、濾液流路および血液流路の長さに沿って第二の圧力プロフィールと第三の圧力プロフィールとの差を圧力制御機構によって維持する工程を含む。

いくつかの実施形態において、第一の圧力プロフィール、第二の圧力プロフィールおよび第三の圧力プロフィールは直線形である。他の実施形態において、第一の圧力プロフィール、第二の圧力プロフィールおよび第三の圧力プロフィールは階段関数を含む。

いくつかの実施形態において、方法は、第一の流体の少なくとも一部分を第一の流路間フローバリアに押し通し、血液の少なくとも一部分を第二の流路間フローバリアに押し通す工程を含む。第一および第二の流路間フローバリアは圧力制御機構の一部であり、それぞれ、複数の塞がれた無孔部分を有する透過膜を含むことができる。圧力制御機構は、流路間フローバリアの複数の塞がれた無孔部分それぞれに結合された流路内フローバリアを含むことができる。流路内フローバリアは注入液流路内の各ゾーンの端部を画定し、注入液流路の各ゾーンのそれぞれは入口を含む。

いくつかの実施形態において、血液流路は、約50μm〜約500μmの範囲の高さ、約50μm〜約900μmの範囲の幅および約3cm〜約20cmまたは約20cm〜約30cmの範囲の長さを有する。いくつかの実施形態において、血液流路、注入液流路および濾液流路は平行であり、重なり合っている。

本開示のもう一つの局面にしたがって、マイクロ流体装置は、注入液流路を画定する第一の層を含む。注入液流路は入口および出口を含む。注入液流路はまた、第一の圧力プロフィールを有する。装置はまた、注入液流路と相補的であり、かつ注入液流路と流体的に連絡している血液流路を画定する第二の層を含む。血液流路は第二の圧力プロフィールを有する。装置はまた、注入液流路と血液流路とを隔てる流路間フローバリアを含む。流路間フローバリアは、注入液流路の入口に流れ込む流体の一部分が流路間フローバリアを通って血液流路に流れ込むことを可能にする。装置はまた、血液流路と相補的であり、かつ血液流路と流体的に連絡している濾液流路を画定する第三の層を含む。濾液流路は第三の圧力プロフィールを有する。装置はさらに、装置の長さに沿って第一の圧力プロフィール、第二の圧力プロフィールおよび第三の圧力プロフィールの少なくとも二つの間の圧力差を制御するための圧力制御機構を含む。圧力差は、注入液流路、血液流路および濾液流路の上流端における第一の圧力プロフィール、第二の圧力プロフィールおよび第三の圧力プロフィールの少なくとも二つの間の圧力差の50％よりも少なく変化するように制御される。

いくつかの実施形態において、圧力制御機構は、第一の圧力プロフィールと第二の圧力プロフィールとの圧力差を制御する。他の実施形態において、圧力制御機構は、第二の圧力プロフィールと第三の圧力プロフィールとの圧力差を制御し、他の実施形態において、圧力制御機構は、第一の圧力プロフィールと第三の圧力プロフィールとの圧力差を制御する。
[本発明1001]
入口および出口を有する注入液流路を画定する第一の層であって、該注入液流路が第一の圧力プロフィールを有する、第一の層；
該注入液流路と相補的であり、かつ該注入液流路と流体的に連絡する血液流路を画定する第二の層であって、該血液流路が第二の圧力プロフィールを有する、第二の層；
該注入液流路と該血液流路とを隔てる流路間フローバリアであって、該注入液流路の入口に流れ込む流体の一部分が該流路間フローバリアを通って該血液流路に流れ込むことを可能にする、流路間フローバリア；
該血液流路と相補的であり、かつ該血液流路と流体的に連絡する濾液流路を画定する第三の層であって、該濾液流路が第三の圧力プロフィールを有する、第三の層；ならびに
該濾液流路および血液流路の長さに沿って、該第二の圧力プロフィールと該第三の圧力プロフィールとの差を、該血液流路と該濾液流路との圧力差が該血液流路および濾液流路の上流端における該血液流路と該濾液流路との圧力差の50％よりも少なく変化するように制御するための圧力制御機構
を含む、マイクロ流体装置。
[本発明1002]
注入液流路および血液流路の長さに沿って、第一の圧力プロフィールと第二の圧力プロフィールとの差を、該血液流路と該注入液流路との圧力差が該血液流路および該注入液流路の上流端における該血液流路と該注入液流路との圧力差の50％よりも少なく変化するように制御するための第二の圧力制御機構をさらに含む、本発明1001の装置。
[本発明1003]
第二の圧力制御機構が第一の圧力制御機構と相補的である、本発明1002の装置。
[本発明1004]
流路間フローバリアが無孔材を含み、圧力制御機構が、該流路間フローバリアの面にわたって分散した、該無孔材を貫通する複数の開口を含む、本発明1001の装置。
[本発明1005]
複数の開口が約50μm〜約300μmの直径を有する、本発明1004の装置。
[本発明1006]
複数の開口が約2cm〜約10cmのピッチを有する、本発明1004の装置。
[本発明1007]
圧力制御機構が、濾液流路を実質的に埋める流体流量制限材料を含み、該流体流量制限材料の制限性が該濾液流路の長さに沿って変化する、本発明1001の装置。
[本発明1008]
圧力制御機構が、濾液流路の長さに沿った該濾液流路の断面積のテーパリングを含む、本発明1001の装置。
[本発明1009]
第一の圧力プロフィール、第二の圧力プロフィールおよび第三の圧力プロフィールが実質的に直線形である、本発明1001の装置。
[本発明1010]
第一の圧力プロフィールおよび第三の圧力プロフィールが階段関数を含む、本発明1001の装置。
[本発明1011]
流路間フローバリアが、複数の塞がれた無孔部分を含む透過膜を含む、本発明1001の装置。
[本発明1012]
圧力制御機構が、流路間フローバリアの複数の塞がれた無孔部分それぞれに結合された流路内フローバリアを含む、本発明1011の装置。
[本発明1013]
流路内フローバリアが、注入液流路内の各ゾーンの端部を画定し、該注入液流路の該各ゾーンのそれぞれが各入口を含む、本発明1012の装置。
[本発明1014]
各ゾーン入口にそれぞれが結合された複数の注入液ポンプをさらに含む、本発明1012の装置。
[本発明1015]
第一の層にわたる複数の注入液流路、第二の層にわたる複数の血液流路および第三の層にわたる複数の濾液流路をさらに含む、本発明1001の装置。
[本発明1016]
流路間フローバリアが濾過膜である、本発明1001の装置。
[本発明1017]
血液流路と濾液流路とを隔てる第二の濾過膜をさらに含む、本発明1016の装置。
[本発明1018]
血液流路が、約50μm〜約500μmの範囲の高さ、約50μm〜約900μmの範囲の幅および約3cm〜約20cmの範囲の長さを有する、本発明1017の装置。
[本発明1019]
血液流路、注入液流路および濾液流路が平行である、本発明1001の装置。
[本発明1020]
血液流路が約20cm〜約30cmの範囲の長さを有する、本発明1001の装置。
[本発明1021]
圧力制御機構が、濾液流路の入口と出口とを結合することによって濾液流体回路を形成する再循環ポンプを含み、該再循環ポンプが、該濾液流路を通過する濾液流量を制御するように構成されている、本発明1001の装置。
[本発明1022]
圧力制御機構が、濾液流体回路から濾液を抜き出すように構成されたポンプをさらに含む、本発明1021の装置。
[本発明1023]
注入液流路の入口と出口とを結合し、それによって注入液流体回路を形成する第二の再循環ポンプをさらに含み、該第二の再循環ポンプが、該注入液流路を通過する注入液流量を制御するように構成され、第二の圧力制御機構として働く、本発明1021の装置。
[本発明1024]
血液流路と注入液流路との圧力差が、該血液流路および該注入液流路の上流端における該血液流路と該注入液流路との圧力差の30％よりも少なく変化する、本発明1001の装置。
[本発明1025]
血液流路と注入液流路との圧力差が、該血液流路および該注入液流路の上流端における該血液流路と該注入液流路との圧力差の5％よりも少なく変化する、本発明1001の装置。
[本発明1026]
第一の層中に画定され、かつ第一の圧力プロフィールおよび出口を有する注入液流路の第一の入口に、第一の流体を導入する工程；
該注入液流路と相補的であり、かつ該注入液流路と流体的に連絡している血液流路の第二の入口に、血液を導入する工程であって、該血液流路が第二の圧力プロフィールを有し、かつ第二の層中に画定されている、工程；
該血液流路と相補的であり、該血液流路と流体的に連絡し、第三の層中に画定され、かつ第三の圧力プロフィールを有する濾液流路の第三の入口に、濾液を導入する工程；ならびに
該濾液流路および血液流路の長さに沿って、該第二の圧力プロフィールと該第三の圧力プロフィールとの差を、該血液流路と該濾液流路との圧力差が該血液流路および該濾液流路の上流端における該血液流路と該濾液流路との圧力差の50％よりも少なく変化するように圧力制御機構によって維持する工程
を含む、方法。
[本発明1027]
濾液の少なくとも一部分を圧力制御機構に通して流す工程をさらに含む、本発明1026の方法。
[本発明1028]
注入液流路および血液流路の長さに沿って、第一の圧力プロフィールと第二の圧力プロフィールとの差を、該第一の圧力プロフィールと該第二の圧力プロフィールとの圧力差が該血液流路および該注入液流路の上流端における該血液流路と該注入液流路との圧力差の50％よりも少なく変化するように制御するために、第一の流体の少なくとも一部分を第二の圧力制御機構に通して流す工程をさらに含む、本発明1026の方法。
[本発明1029]
第一の流体の少なくとも一部分を、流路間フローバリアの面にわたって分散した複数の開口に通して流す工程をさらに含む、本発明1028の方法。
[本発明1030]
複数の開口が約50μm〜約300μmの直径を有する、本発明1029の方法。
[本発明1031]
複数の開口が約2cm〜約10cmのピッチを有する、本発明1029の方法。
[本発明1032]
濾液を濾液流路の出口から回収する工程；および
該濾液を該濾液流路の第三の入口に再循環させる工程
をさらに含む、本発明1026の方法。
[本発明1033]
濾液流路および血液流路の長さに沿って第二の圧力プロフィールと第三の圧力プロフィールとの差を圧力制御機構によって維持する工程が、濾液の少なくとも一部分を、該濾液流路を実質的に埋める流体流量制限材料に通して流す工程をさらに含み、該流体流量制限材料の制限性が該濾液流路の長さに沿って変化する、本発明1026の方法。
[本発明1034]
濾液流路および血液流路の長さに沿って第二の圧力プロフィールと第三の圧力プロフィールとの差を圧力制御機構によって維持する工程が、濾液の少なくとも一部分を、該濾液流路の長さに沿った該濾液流路の断面積のテーパリングに通して流す工程をさらに含む、本発明1026の方法。
[本発明1035]
第一の圧力プロフィール、第二の圧力プロフィールおよび第三の圧力プロフィールが実質的に直線形である、本発明1026の方法。
[本発明1036]
第一の圧力プロフィールおよび第三の圧力プロフィールが階段関数を含む、本発明1026の方法。
[本発明1037]
第一の流体の少なくとも一部分を第一の流路間フローバリアに押し通し、血液の少なくとも一部分を第二の流路間フローバリアに押し通す工程をさらに含む、本発明1026の方法。
[本発明1038]
第一および第二の流路間フローバリアそれぞれが、複数の塞がれた無孔部分を含む透過膜を含む、本発明1037の方法。
[本発明1039]
圧力制御機構が、流路間フローバリアの複数の塞がれた無孔部分それぞれに結合された流路内フローバリアを含む、本発明1038の方法。
[本発明1040]
流路内フローバリアが注入液流路内の各ゾーンの端部を画定し、該注入液流路の該各ゾーンのそれぞれが入口を含む、本発明1039の方法。
[本発明1041]
第一および第二の流路間フローバリアが濾過膜である、本発明1037の方法。
[本発明1042]
血液流路が、約50μm〜約500μmの範囲の高さ、約50μm〜約900μmの範囲の幅および約3cm〜約20cmの範囲の長さを有する、本発明1026の方法。
[本発明1043]
血液流路、注入液流路および濾液流路が平行である、本発明1026の方法。
[本発明1044]
入口および出口を有する注入液流路を画定する第一の層であって、該注入液流路が第一の圧力プロフィールを有する、第一の層；
該注入液流路と相補的であり、かつ該注入液流路と流体的に連絡する血液流路を画定する第二の層であって、該血液流路が第二の圧力プロフィールを有する、第二の層；
該注入液流路と該血液流路とを隔てる流路間フローバリアであって、該注入液流路の入口に流れ込む流体の一部分が該流路間フローバリアを通って該血液流路に流れ込むことを可能にする、流路間フローバリア；
該血液流路と相補的であり、かつ該血液流路と流体的に連絡する濾液流路を画定する第三の層であって、該濾液流路が第三の圧力プロフィールを有する、第三の層；ならびに
装置の長さに沿って、該第一の圧力プロフィール、該第二の圧力プロフィールおよび該第三の圧力プロフィールの少なくとも二つの間の圧力差を、該圧力差が該注入液流路、該血液流路および該濾液流路の上流端における該第一の圧力プロフィール、該第二の圧力プロフィールおよび該第三の圧力プロフィールの該少なくとも二つの間の圧力差の50％よりも少なく変化するように制御するための圧力制御機構
を含む、マイクロ流体装置。

添付図面は、一定の拡大縮小率で描くことを意図したものではない。様々な図面における類似の参照番号および記号表示が類似の要素を示す。明確に示すために、各図面中のすべての構成要素が標識されているわけではない。

例示的なマイクロ流体対流クリアランス装置の斜視図を示す。 図1Aのマイクロ流体対流クリアランス装置における使用に適した例示的な血液基材層を示す。 図1Aに示す血液濾過装置に使用するための第一のマイクロ流体対流クリアランス装置の断面図を示す。 図1Aに示す血液濾過装置に使用するための第二のマイクロ流体対流クリアランス装置の断面図を示す。 図1Aに示す血液濾過装置に使用するための第三のマイクロ流体対流クリアランス装置の断面図を示す。 例示的実施形態の、製造過程の様々な点における図1Cの装置を示す。 例示的実施形態の、製造過程の様々な点における図1Cの装置を示す。 例示的実施形態の、製造過程の様々な点における図1Cの装置を示す。 例示的実施形態の、製造過程の様々な点における図1Cの装置を示す。 例示的実施形態の、製造過程の様々な点における図1Cの装置を示す。 例示的実施形態の、製造過程の様々な点における図1Cの装置を示す。 例示的実施形態の、製造過程の様々な点における図1Cの装置を示す。 例示的実施形態の、製造過程の様々な点における図1Cの装置を示す。 例示的実施形態の、図1Aの装置と共に使用することができる制御システムの例示的なブロック図を示す。 例示的実施形態の、分析対象物を含有する液体を濾過する方法の流れ図を示す。 血液濾過に使用するためのマイクロ流体対流クリアランス装置の断面図を示す。 図5Aに示すマイクロ流体対流クリアランス装置の各流路の例示的な圧力プロフィールのグラフを示す。 例示的な対流クリアランス装置中の各流路の例示的な圧力プロフィールのグラフを示す。 例示的な対流クリアランス装置中の各流路の例示的な圧力プロフィールのグラフを示す。 装置の長さに沿う圧力低下を補償するための要素を含む例示的なマイクロ流体対流クリアランス装置の断面図を示す。 装置の長さに沿う圧力低下を補償するための要素を含む例示的なマイクロ流体対流クリアランス装置の断面図を示す。 装置の長さに沿う圧力低下を補償するための要素を含む例示的なマイクロ流体対流クリアランス装置の断面図を示す。 膜支持機構を有するマイクロ流体対流クリアランス装置の断面図を示す。 制御された注入区域を有するマイクロ流体対流クリアランス装置の長さ方向断面図を示す。 図8Aに示すマイクロ流体対流クリアランス装置の幅方向断面図を示す。 図8Aに示すマイクロ流体対流クリアランス装置の幅方向断面図を示す。 注入ゾーンおよび濾過ゾーンを有するマイクロ流体対流クリアランス装置の断面図を示す。 個々のチャンバを膜内に有するマイクロ流体対流クリアランス装置の断面図を示す。 マイクロ流体対流クリアランス装置を使用して流体を浄化する例示的方法のフローチャートを示す。

詳細な説明
以下、透析システム内で血液中の溶質の対流輸送を増すための装置に関する様々な概念およびその装置の実施形態をより詳細に説明する。先に紹介し、以下さらに詳細に説明する様々な概念は、任意の特定の実現方法に限定されないため、数多くの方法のいずれかによって実現され得る。具体的な実施形態および適用の例は、主として例示目的のために提供される。

図1Aはマイクロ流体対流クリアランス装置100の図である。装置100は八つの層102で構成されている。各層102は注入液基材、血流基材および濾液基材を含む。各基材内の流路は、透過膜（流路間フローバリアとも呼ばれる）により、異なる基材中の流路から切り離されている。他の実施形態において、第一の基材の流路は一つの基材の壁（流路間フローバリアのもう一つの形態）によって第二の基材の流路から切り離され、流体は、流路を隔てる壁を貫通する開口を通って流路間を流れる。マイクロ流体対流クリアランス装置100はまた、血液入口マニホルド110および血液出口マニホルド112を含み、それらはいずれも、装置100からの血液の導入および取り出しのために血液流路に結合されている。濾液入口マニホルド114および濾液出口マニホルド116が、装置100からの濾液の導入および取り出しのために濾液流路に結合されている。マイクロ流体対流クリアランス装置100はまた、装置からの注入液の導入および取り出しのための注入液入口マニホルド111および注入液出口マニホルド113を含む。いくつかの実施形態において、血液入口および出口マニホルド内の流路はトランク・ブランチ構造に配置されている。トランク・ブランチ構造においては、主要なトランク（幹）がより小さなブランチ（枝）へと複数回、枝分かれする。いくつかの実施形態において、マニホルドの枝分かれは、体の血管系の枝分かれの特徴を模倣し、たとえば、血液の健全さを保護するために、マレーの法則（Murray's law）にしたがって、流路間に相対的に滑らかな移行を含む。

以下、図1C〜1Eに関連して、装置100の層102の例示的構成を説明する。概観として、各層102は他の各層102に対して平行である。層中の各基材は約10ミクロン〜約10ミリメートルの範囲の厚さを有し、膜108は約500ナノメートル〜約1ミリメートルの範囲の厚さを有する。いくつかの実施形態において、隣接する層102は互いと接触することができる。他の実施形態において、層102は、図1Aに示すように、約500ミクロン以上の距離によって切り離されていることができる。

各層の基材は、熱可塑性樹脂、たとえばポリスチレン、ポリカーボネート、ポリイミドもしくは環式オレフィンコポリマー（COC）、生分解性ポリエステル類、たとえばポリカプロラクトン（PCL）または軟質エラストマー、たとえばポリグリセロールセバケート（PGS）でできていることができる。または、基材層は、ポリジメチルシロキサン（PDMS）、ポリ（N-イソプロピルアクリルアミド）、またはたとえば炭素もしくは酸化亜鉛から形成されたナノチューブもしくはナノワイヤでできていてもよい。基材は、温度安定性を維持するために断熱材でできている。いくつかの実施形態において、流路は、流路中の細胞、たとえば血管内皮細胞の増殖を促進または阻害するために親細胞性または疎細胞性材料でコートされることができる。血液基材層104中の流路はまた、血液基材層104中で血液の凝固を防ぐように働く抗凝血剤でコートされてもよい。

図1Bは、図1Aのマイクロ流体対流クリアランス装置における使用に適した例示的な血液基材層104を示す。血液基材層104は、血液が装置100内の相対的に大きな表面積に分散されることを可能にする。流路のネットワークは複数の血液流路126を含む。血液は、生体模倣的な枝分かれ構造119を通して血液流路から供給され、取り出される。各枝分かれ構造119は、一次流路118、複数の二次流路120および複数の三次流路122を含む。いくつかの実施形態において、血液流路126は、約50μm〜約500μmの範囲の高さ、約50μm〜約900μmの範囲の幅および約3cm〜約30cmまたは約15cm〜約25cmの範囲の長さを有する。

図1Cは、図1Aに示すような血液濾過システムに使用するための第一のマイクロ流体対流クリアランス装置層100aの断面図である。対流クリアランス装置層100aは血液流路102a、注入液流路104aおよび廃物流路106a（「濾液流路」とも呼ばれる）を含む。第一の膜108aが血液流路102aを注入液流路104aから切り離し、第二の膜110aが血液流路102aを廃物流路106aから隔てる。注入液流路104aおよび廃物流路106aはまた、構造支持体112aを含む。

血液流路102aは、約50ミクロン〜約500ミクロンの範囲の深さ、約50ミクロン〜約900ミクロンの範囲の幅および約3センチメートル〜約20センチメートルの長さを有する。注入液流路104aは注入液基材114aによって画定され、廃物流路106aは廃物基材116a（「濾液基材」とも呼ばれる）によって画定される。基材114aおよび116aは、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリイミド、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、アクリルもしくは環式オレフィンコポリマー（COC）、生分解性ポリエステル類、たとえばポリカプロラクトン（PCL）、軟質エラストマー、たとえばポリグリセロールセバケート（PGS）または他の熱可塑性樹脂から作られることができる。または、基材は、ポリジメチルシロキサン（PDMS）、ポリ（N-イソプロピルアクリルアミド）またはたとえば炭素もしくは酸化亜鉛から形成されたナノチューブもしくはナノワイヤでできていてもよい。

血液流路102aの上下の壁はそれぞれ膜110aおよび108aによって画定されている。いくつかの実施形態において、血液流路の側壁は、基材114aおよび116aに類似した基材から作られることができる。血液流路102aは、流路中の細胞、たとえば血管内皮細胞の増殖を促進または阻害するために親細胞性または疎細胞性材料でコートされることができる。血液流路102aはまた、血液の凝固を防ぐように働く抗凝血剤でコートされてもよい。いくつかの実施形態において、抗凝血剤は、血液流路102aの基材壁に塗布されるが、膜108aおよび110aによって画定される壁には塗布されない。

対流クリアランス装置層100aは血液濾過における使用のために設計されている。血液流路102a、注入液流路104aおよび廃物流路106aは、流路を通って流れる流体の相対的に大きな表面積が膜108aおよび110aに暴露されるように構成されている。いくつかの実施形態において、流路102a、104aおよび106aは、血液流路102a、注入液流路104aおよび廃物流路106aの間の流体連絡を促進するために、長方形の断面と、膜108aおよび110aにおける相対的に大きな流体界面とを有することができる。または、流路102a、104aおよび106aは半円形の断面を有することができる。他の実施形態において、流路102a、104aおよび106aは、任意の他のタイプの断面、たとえば、丸みのある角を有する実質的に長方形の断面または不規則な形状の断面を有し得る。

血液が血液流路102aの入口118aに導入され、矢印120aによって示される方向に血液流路102aの長さに沿って流れる。同時に、注入液（たとえば生理食塩水）が入口122aから注入液流路104aに導入される。横方向圧力が注入液流路104aおよび廃物流路106aに加えられて、これらの流路中の流体を、それぞれ矢印124aおよび126aによって示される方向に流れさせる。血液が血液流路102aを通って流れるとき、横方向圧力勾配が注入液の注入分を注入液流路104aから膜108aに通して血液流路102aに流れ込ませる。注入液の注入分は、血液流路102a中の流体の総量を増加させ、その結果、血液流路102a中の圧力増大を生じさせる。したがって、血漿、尿素および他の廃物粒子、たとえば粒子109aを含む、血液流路102aからの流体は、膜110aに通して廃物流路106aに押し込まれる。そして、浄化された血液を血液流路102aの出口128aから回収することができる。廃物を集めた流体は、廃物収集流路中の出口130aを通って対流クリアランス装置層100aの外に通過し、その後、それを濾過し、再循環させて注入液流路104aの入口122aに戻すことができる。血液および注入液は、血液流路102a中に実質的に層流を維持するようなやり方で導入することができる。いくつかの実施形態において、注入液流路104aおよび廃物流路106aは、血液流路102aの容積よりも有意に大きい容積を有する貯留部または流体槽であることができる。

膜110aは、約60kDa未満の分子量の粒子のクリアランスを可能にするように構成されることができる。血球のような粒子132aによって例示される、より大きな粒子は血液流路内に残ることができる。膜108aは膜110aと同一であることができる。しかし、いくつかの実施形態において、膜108aは、新鮮な注入液を膜108aに透過させることだけが必要なため、膜110aの孔径よりも有意に小さい孔径を有することができる。たとえば、注入液が血液流路102aに流れ込むことを可能にしながらも血液流路102aへの不純物の導入を防ぐために、より小さい孔径が選択されてもよい。他の実施形態においては、望ましい溶質が注入液流路104aに導入され得、膜108aは、望ましい溶質が血液流路102aの中に通過することを可能にするように構成されることができる。膜108aは、たとえばレーザエッチング加工によって細孔が形成されている不透過性材料から作られることができる。または、膜108aは、天然に多孔性の材料から構築されることもできる。

矢印124aおよび126aによって示される圧力勾配は注入液流路104aおよび廃物流路106aの長さを通して実質的に一定である。たとえば、実質的に一定の圧力は、注入液流路104aの長さに沿っていくつかの入口122aを配置することによって達成することができる。同様に、廃物捕集流路106aの長さに沿っていくつかの出口130aを配置することができる。これが、血液流路102aが、注入液流路104aからの流体の注入と廃物流路106aへの流体の流出とを同時に経験することを可能にし、それが、結果として血液流路102aの長さに沿って実質的に一定の血液量を生じさせる。対照的に、一般的な透析装置においては、装置の長さの一部分に沿って順方向の濾過が起こり、装置の別個の部分に沿って逆濾過が起こり、結果として装置の長さに沿って変化する流体量プロフィールを生じさせる。これらのタイプの装置において対流クリアランスの増大を達成するには、装置の長さに沿って血液量のより大きな変化を必要とし、それが非安全なヘマトクリットレベルを招くことができる。

血液流路102a中のヘマトクリットは、好ましくは、血液の健全さを保証するために、許容可能範囲内に維持される。血液流路102a中に維持される流体の実質的に一定の量が、血液流路102a中に実質的に一定のヘマトクリットレベルを生じさせる。したがって、非安全なヘマトクリットレベルの危険を有意に増すことなく、対流クリアランス装置層100a中で達成される対流クリアランスの量を増すことができる。いくつかの実施形態において、対流クリアランスの量は、矢印124aおよび126aによって示される横方向圧力勾配の大きさに比例する。上述したように、注入液流路104aから血液流路102aへの流体の注入量が増すと、結果として、血液流路102a中の流体の量は保存されながら、血液流路102aから廃物流路106aへの流体の流出量が増す。他の血液透析装置は一般に、対流クリアランスの量を増すために、流路長さの増大、血流量の増加および流路中の流体の滞留時間の増大を必要とする。したがって、対流クリアランス装置層100aを使用すると、対流クリアランス装置層100aの全サイズを増す必要なく、有意により高いレベルの対流クリアランスを達成することができる。

横方向圧力勾配は、膜108aおよび110aを、膜108aを血液流路102aの方向に変形させ、膜110aを廃物流路106aの方向に変形させる応力に暴露し得る。膜108aおよび110aの有意な変形を防ぐために、注入液流路104aおよび廃物捕集流路106aは構造支持体112aを含むことができる。構造支持体112aは、注入液流路104aおよび廃物捕集流路106aの幅にわたることができ、膜108aおよび110aに取り付けられて、矢印124aおよび126aによって示される流体圧力勾配の力に抗して膜を定位置に保持することができる。他の実施形態において、構造支持体112aは、注入液流路104aおよび廃物流路106aの容積を実質的に埋めて、流路104aおよび106aに剛性を提供し、膜108aおよび110aの変形を減らすことができる。たとえば、構造支持体112aは、セラミック、炭素、ポリマーまたは他の材料から作られた多孔性メッシュ構造であることができる。支持構造体112aはまた、血液流路102a、注入液流路104aまたは廃物捕集流路106aに挿入された柱状物またはうね状物であることもできる。注入液流路104aおよび廃物捕集流路106a中の流体流の閉塞を防ぐために、構造支持体112aは、膜108aおよび110aの孔径よりも大きい孔径を有するように選択されることができ、流体からの粒子のクリアランスは膜108aおよび110aの孔径のみによって制御されるようになる。

いくつかの実施形態において、装置層100aに類似したマイクロ流体対流クリアランス装置は、注入液流路および廃物流路中の流体の一部分だけが血液流路中の流体流に対して垂直に流れ、一方で、注入液流路および廃物流路中の流体の残り部分は血液流路中の流体流に対して平行に流れるように構成されることができる。そのような装置の例を図1Dに示す。

図1Dは、例示的実施形態の、血液濾過に使用するための第二のマイクロ流体対流クリアランス装置100bの断面図である。装置100bは、図1Cに示す装置層100aの特徴の多くを含む。たとえば、装置100bは、血液流路102b、注入液流路104bおよび廃物捕集流路106bを含む。流路は、基材114bおよび116bから作られた壁ならびに膜108bおよび110bによって画定され、構造支持体112bを含むことができる。流体を注入液流路104bの入口140bに導入することができる。注入液流路104b中の圧力が、流体のいくらかを、矢印127bによって示される方向に膜108bに通し、血液流路102bに入れる。注入液流路104b中の流体の残り部分は、矢印125bによって示されるように流路104bの長さに沿って血液流路102bに対して平行に移動し、出口142bで回収されることができる。

粒子109bのような望まれない粒子もまた、膜110bを透過して廃物捕集流路106bに入ることができる。いくつかの実施形態においては、さらなる廃物捕集流体を廃物捕集流路106bの入口146bから導入して、廃物捕集流路106b内の流体を、矢印131Cによって示される方向に流れさせることができる。血液が血液流路102bに沿って矢印120bによって示される方向に流れるとき、廃物捕集流体を出口144bから回収し、浄化された血液を出口128bから回収することができる。いくつかの他の実施形態において、廃物捕集流体は、廃物捕集流路中の流体が矢印131Cによって示される方向とは反対の方向に流れるように導入することができる。

図1Eは、例示的実施形態の、血液濾過に使用するための第三のマイクロ流体対流クリアランス装置100cの断面図である。装置100cは、図1Cに示す装置層100aの特徴の多くを含む。たとえば、装置100cは、血液流路102c、注入液流路104cおよび廃物捕集流路106cを含む。流路は、基材114cおよび116cから作られた壁ならびに膜108cおよび110cによって画定され、構造支持体112cを含むことができる。注入液流路104bおよび廃物捕集流路106bが血液流路102bに対して平行に延びる図1Dの装置100bとは違って、装置100cの注入液流路104cおよび廃物捕集流路106cは、血液流路102cに対して垂直に向けられている。

流体を、ベクトル134cによって示される方向に（たとえば紙面の中に向けて）注入液流路104cの入口に導入することができる。注入液流路104c中の圧力が、流体のいくらかを、矢印150cによって示される方向に膜108cに通し、血液流路102cに入れる。注入液流路104c中の流体の残り部分は、流路104cの長さに沿ってベクトル134cの方向に移動し、出口で回収されることができる。

注入液流路104cから血液流路102cへの流体の注入は、血液流路102c中の圧力を高めて、血液流路102c中の流体のいくらかを矢印152cによって示される方向に膜110cに通し、廃物捕集流路106cに入れる。粒子109cのような望まれない粒子もまた、膜110cを透過して廃物捕集流路106cに入ることができる。いくつかの実施形態において、さらなる廃物捕集流体を廃物捕集流路106cの入口から導入して、廃物捕集流路106c内の流体を、ベクトル136cによって示される方向に（たとえば紙面の外に向けて）流れさせることができる。血液が血液流路102cに沿って矢印120cによって示される方向に移動するとき、廃物捕集流体を廃物捕集流路の出口から回収し、浄化された血液を血液流路102cの出口128cから回収することができる。いくつかの他の実施形態において、廃物捕集流体は、廃物捕集流路中の流体がベクトル136cによって示される方向とは反対の方向に（たとえば、注入液流路104c中の流体流の方向に対して平行に）流れるように導入することができる。

図2A〜2Fは、図1Cの装置を製造過程の様々なポイントで示す。図2Aは基材216の長方形ブロックを示す。基材は、図1Cの注入液流路または廃物捕集流路のいずれかを形成するためにも使用することができ、理由は、これらの流路が非常に類似しているからである。したがって、いずれかの流路の製造に関連して説明される過程は他方の流路の製造にも有用である。基材216は、図1Cの装置に使用される基材に関連して上述された材料のいずれか、たとえば熱可塑性樹脂、生分解性ポリエステル類またはたとえば炭素もしくは酸化亜鉛から形成されたナノチューブもしくはナノワイヤであることができる。基材216は、図1Cの注入液流路または廃物捕集流路を形成するのに十分な体積を提供するように選択された寸法の固体ブロックであることができる。

図2Bは、流路206を形成するためにくり抜かれた後の図2Aの基材216の断面図を示す。たとえば、流路206は、図1Cの注入液流路または廃物捕集流路として使用することができる。流路206は、エッチングまたはミリング加工のような任意の材料除去法によって基材216中に形成することができる。その結果、基材216によって三つの側を包囲された、注入液または廃物捕集流体を運ぶのに適した中空の流路216が得られる。流路の第四の側は膜によって形成されるため、基材216はこの側からは完全に除去される。

図2Cは、基材216および流路206の断面図を示す。また、流路206に通じる開口230が示されている。開口230は、図1Cに記載された注入液入口または廃物流体出口として使用することができる。いくつかの実施形態において、開口230は、流路206の長さに沿って均等な圧力勾配を促進するために、基材216の表面に均等に配置される。図2Cには五つの開口216が示されているが、任意の数の開口216が存在することができる。いくつかの実施形態において、開口は、基材216の表面から材料を除去するケミカルもしくはレーザエッチング、ドリル加工またはミリング加工によって形成することができる。開口の形状は、円形、長方形または流体を開口に（たとえば、図1Cの注入液流路の入口に）導入する、または流体を開口から（たとえば、図1Cの廃物捕集流路の出口から）抽出するのに適した任意の他の形状であることができる。

図2Dは、基材216、流路206および開口230の断面図を示す。また、図2Dには、基材216に結合された構造支持体212が示されている。構造支持体212は、流路206の構造完全性を補強し、加工中に後で付加される膜の変形を防ぐことを意図したものであり、そのため、構造支持体212は、好ましくは、ポリマーまたは金属のような実質的に硬質の材料から作られる。図2Dに示すように、構造支持体は、流路206中の注入液または廃物捕集流体の流れに対する干渉を減らすために、流路206中の流体流の方向（図1Cの矢印124aおよび126aを参照）と整合させることができる。他の実施形態において、構造支持体212は流路206の実質的部分を占めることができる。たとえば、構造支持体212は、流体が流路206を通って流れることを可能にする多孔性材料から作られることができる。構造支持体212は、機械的接合により、または流体流路中での使用に適した医療用接着剤により、基材216に結合することができる。

図2Eは、図2Dにおけるように構成され、かつ膜210を付加された基材216の断面図を示す。膜210は、図1Cの膜108aまたは110aのいずれかとして使用することができる。いくつかの実施形態において、膜210は、約60kDaよりも小さい分子量を有する粒子のクリアランスを可能にするように選択される。膜210は、流路206を通って流れる流体の圧力下で膜210が変形することを防ぐために、構造支持体210に結合されている。膜210は、メカニカルファスナまたは接着剤によって構造支持体212に接合することができる。

図2Fは、図1Cの注入液流路の特徴を示す。上述したように、図2Eに示す要素を使用して、図1Cの注入液流路または廃物捕集流路のいずれかを形成することができる。したがって、図2Fの構造は、図2A〜2Eに関連して説明した過程を繰り返して第二の構造を製造することによって製造することができる。図2Fの構造は、図2Eに示す構造に類似しているが、図2Fの開口230が図2Eの開口とは反対を向くよう、180°回転している。

図2Gは、一対の基材壁217を示す。基材壁は、互いに対して平行であり、図1Cの血液流路として使用することができる流路202の側壁を画定する。流路202は、過程中のこの工程ではその上下の側が開放しているが、最終的には、図2Hに示すように膜210によって画定される。

図2Hは、図1Cの装置を製造する製造過程の最終工程を示す。流路206の二つの実例の膜210（図2Eおよび2Fに示す）が基材壁217（図2Gに示す）に接合されて、上壁および下壁が膜210によって画定され、側面が図2Gに示すような基材壁217によって画定される流路202を形成する。基材壁217は図2Hの断面図には見えていない。流路202は図1Cの血液流路として使用することができ、流路206は注入液流路および廃物捕集流路として使用することができる。

図3は、図1C〜1Eの装置とともに使用することができる制御システム300のブロック図を示す。制御システム300は、流体圧力センサ304、流体流量センサ306、血液導入装置308、濾液導入装置309および注入液導入装置310と連絡した電子プロセッサ302を含む。図1C〜1Eの装置は血液濾過における使用を意図したものであるため、患者の血液が血液流路を通って流れるときその血液の健全さを促進することが重要である。制御システム300は、患者の血液が健全なままでいることを保証するために使用することができる。

圧力センサ304および流量センサ306は血液流路の中に配置することができる。いくつかの実施形態において、流体圧力センサ304および流量センサ306の物理的形状は、血液流路中の血液の流れに対する干渉を減らすように選択することができる。たとえば、圧力センサ304および流量センサ306は、層状の流体流を促進するために、小さなサイズまたは流体力学的形状を有することができる。装置の動作中、圧力センサ304および流量センサ306は、血液流路中の圧力および流れ特性を計測することができ、計測結果をプロセッサ302に送信することができる。圧力センサ304および流量センサ306は、計測結果を連続的に報告することができるし、または所定の時間間隔で報告することができる。

プロセッサ302は、血液流路中の圧力および流量が血液の健全さを維持するのに適しているかどうかを判定することができる。プロセッサ302は、圧力センサ304および流量センサ306によってとられた計測結果を、血液にとって安全であると考えられる所定の範囲に比較することができる。圧力または流量が許容範囲外であるならば、プロセッサは、血液導入装置308、濾液導入装置309または注入液導入装置310に信号を送ることにより、問題を是正しようとすることができる。たとえば、プロセッサは、血液導入装置308（たとえばポンプ）を起動して、血液流路の入口から導入される血液の量を減らすことにより、血液流路中の流量を減らすことができる。プロセッサはまた、注入液導入装置310を起動して、注入液が入口から注入液流路に導入される速度を落とすことにより、血液流路中の許容不可能に高い流体圧に応答することができる。もう一つの例において、プロセッサは、注入液導入装置308を起動して、注入液が導入される速度を高めることができる（たとえば、血液流路中のヘマトクリットを減らすために）。もう一つの例においては、濾液導入装置310が、濾液流路の入口から導入される濾液の量を増減させることにより、血液流路と濾液流路との圧力差を制御することができる。いくつかの実施形態において、プロセッサ302は、血液流路中に所望のヘマトクリットプロフィールを達成するように、血液導入装置308、濾液導入装置309および注入液導入装置310を制御することができる。たとえば、プロセッサ302は、血液流路全体を通して一定のヘマトクリットレベルを維持するように血液導入装置308および注入液導入装置310を制御することができる。または、いくつかの実施形態において、プロセッサ302は、血液流路の長さに沿って変化するヘマトクリットプロフィールを生じさせるように血液導入装置308および注入液導入装置310を制御することができる。

図4は、例示的実施形態の、分析対象物を含有する液体を濾過する方法400の流れ図である。方法400は、第一の溶液を導入する工程（工程402）、注入液を導入する工程（工程404）、廃物捕集流体を導入する工程（工程406）および浄化された液体を回収する工程（工程408）を含む。工程402中、分析対象物を含有する第一の液体を一つまたは複数の第一の流路の入口に導入する。いくつかの実施形態において、流体は、濾過するために患者から抽出された血液である。分析対象物は、任意の望まれない物質、たとえば尿素、尿酸、クレアチニンまたは他の毒素もしくは病原体であることができる。第一の流路は、約50ミクロン〜約500ミクロン、約100ミクロン〜約400ミクロンまたは約200ミクロン〜約300ミクロンの範囲の高さを有することができる。第一の流路は、約50ミクロン〜約900ミクロン、約200ミクロン〜約750ミクロン、約350ミクロン〜約600ミクロンまたは約350ミクロン〜約450ミクロンの範囲の幅を有することができる。第一の流路の長さは、約3センチメートル〜約25センチメートル、約10センチメートル〜約25センチメートルまたは約15センチメートル〜約20センチメートルの範囲であることができる。血液が第一の流路に導入されるのならば、第一の流路は、その内壁に抗凝血コーティングを含むことができ、約300逆数秒〜約3000逆数秒の範囲の壁剪断速度を維持するように構成されることができる。

方法400は、少なくとも一つの第二の流路の入口に注入液を導入する工程（工程404）を含む。第二の流路は第一の流路の一つまたは複数と相補的であり、注入液は、第一の流路中の第一の液体の方向に対して垂直な方向に流れるように第二の流路に導入される。第二の流路は、注入液のいくらかが第二の流路から第一の流路の中に運ばれることを可能にする第一の透過膜によって一つまたは複数の相補的な第一の流路から切り離されている。

方法400は、廃物捕集流体を少なくとも一つの第三の流路の入口に導入する工程（工程406）を含む。第三の流路は第一の流路の一つまたは複数と相補的であり、第三の流路は、分析対象物のいくらかが第一の流路から第三の流路に移送されることを可能にする第二の透過膜によって一つまたは複数の相補的な第一の流路から切り離されている。いくつかの実施形態において、第一の液体を導入する工程（工程402）、注入液を導入する工程（工程404）および廃物捕集流体を導入する工程（工程406）は同時および連続的に実施することができる。廃物捕集流体は、第三の流路中の圧力が隣接する第一の流路中の圧力よりも低くなり、その結果、第一の流路から第三の流路への流体の流出が起こることができるように導入することができる。

いくつかの実施形態において、第一の液体を導入する工程（工程402）、注入液を導入する工程（工程404）および廃物捕集流体を導入する工程（工程406）は同時および連続的に実施されることができる。たとえば、第一の液体、注入液および廃物捕集流体は、それぞれの流路に通して連続的に流すことができる。注入液は、第二の流路から第一の膜を通して第一の流路に運ばれる。第一の流路への注入液の注入が、第一の流路から第二の膜を通して第三の流路への流体の流出を生じさせる。尿素、尿酸またはクレアチニンのような廃物粒子もまた、第二の膜を通して第三の流路の中に運ばれる。そして、第三の流路中の廃物捕集流体が廃物粒子を第一の流路から運び去る。

上述したように、第一の液体は、浄化するために患者から抽出された血液であることができる。第一の流路中の液体と赤血球との比率は、血液中の実質的に一定のヘマトクリットを維持するために、その長さに沿って実質的に一定であることができる。また、第一の流路中に層流を維持し、流体剪断速度を約300〜約3000逆数秒の範囲に保持することにより、血液の健全さを保持することができる。

方法400はまた、一つまたは複数の第一の流路の出口から浄化された液体を回収する工程（工程408）を含むことができる。上述したように、液体が第一の流路の長さに沿って入口から出口まで運ばれるとき、液体中の廃物粒子のいくらかが第二の膜を通して第一の流路から除去される。したがって、液体が第一の流路の出口に達したとき、その液体は、実質的に低下した廃物粒子の濃度を有する。流体が、患者から抽出された血液であるならば、濾過された血液を第一の流路の出口で回収したのち、患者に戻すことができる。

図5A〜10は、例示的なマイクロ流体対流クリアランス装置を示す。図5A〜10に関連して記載される各装置は、図1Aに示す装置の層102を形成することができる。図5Aは、血液濾過に使用するためのマイクロ流体対流クリアランス装置500の断面図を示す。装置500は、血液流路503の各側に注入液流路501および濾液流路502を含む。血液流路503は、膜504（流路間フローバリアとも呼ばれる）によって注入液流路501および濾液流路502から切り離されている。濾液流路502は濾液貯留部506と流体連絡し、注入液流路501は、図1Aに関連して上述したようなマニホルドを介して注入液貯留部505と流体連絡している。ポンプ509が注入液貯留部505および濾液貯留部506と直列に配置されている。注入液流路501を画定する基材、濾液流路502を画定する基材および血液流路503を画定する基材が、図1Aに示す装置100の層102を形成することができる。

注入液流路501および濾液流路502を出た流体はそれぞれ注入液貯留部505および濾液貯留部506に戻り、装置500を通って再循環することができる。注入液貯留部505は、新鮮な注入液が装置500に加えられる入口507を含む。濾液貯留部506は、使用された濾液が装置500から取り出される出口508を含む。他の実施形態において、入口507および出口508は、それぞれの流体回路沿いの任意の場所に配置される。

概して、装置500は、血液を血液流路503に通して流すことによって血液濾過を実行する。はじめ、血液流路中の血液は、尿素、中分子および血液から濾過されるべき他の廃物分子を含むことができる複数の粒子109を含む。注入液が流路501の中に流されて、注入液流路501中に圧力勾配を発生させる。注入液は、注入液流路501沿いの任意の所与の点における圧力が血液流路503中の圧力よりも高くなり、結果として、膜間圧力差を生じさせるような速度で注入液流路501の中にポンピングされる。膜間圧は、新鮮な注入液を膜504に押し通し、血液流路503に押し込む。他方、血液流路503と濾液流路502との圧力差が、粒子109を第二の膜504に透過させ、濾液流路502に入らせる。粒子109は、濾液貯留部506中で濾液から除去することができる。いくつかの実施形態において、濾液は濾過されず、濾液の一部分が濾液流体回路の出口から取り出されて、粒子109および他の流体を血液流路503から濾液流路502に引き込むように働く真空を発生させる。たとえば、血液流路503から濾液流路502の中に通過することが望まれる流体の量に実質的に等しい量の流体が取り出される。いくつかの実施形態においては、濾液流路502を通って流れる流体の流量の約5％〜約40％、約5％〜約20％または約10％〜約20％が各サイクルを通して取り出される。

装置500中、血液が血液流路503の長さに沿って流れるとき、廃物粒子109が血液から除去される。血液は、血液流路503に沿って移動するとき、注入液流路501から新鮮な注入液を再注入される。再注入は血液量を維持し、血液ヘマトクリットを一定レベルに維持する。他の実施形態において、再注入速度は、医師の処方にしたがってヘマトクリットレベルを変化させるように制御される。達成される対流輸送の量は、注入液流路501に導入される流体の量および濾液流路502から出口508を通して取り出される流体の量に比例する。いくつかの実施形態において、注入液流路501、血液流路503、濾液流路502またはそれらの任意の組み合わせ内の圧力は、発生する正味の全対流を制御するために変えられる。いくつかの実施形態においては、膜の性質を調節して、膜504の分子量カットオフまたは他の性質に基づいてどの分子が膜を透過するのかを制限することができる。たとえば、膜をエッチング（膜を通しての拡散および対流を増すため）または閉塞（膜を通しての拡散および対流を減らすため）して、膜の輸送特性を変化させることもできる。

注入液流路501、濾液流路502および血液流路503が熱可塑性樹脂、たとえば、非限定的に、アクリル樹脂、ポリスチレン、ポリカーボネート中に画定されている基材のそれぞれ。各流路は、約5cm〜約30cm、約10cm〜約30cm、約15cm〜約30cmまたは約20cm〜約30cmの長さを有する。流路の幅および高さは約500μm〜約1000μmまたは約750μm〜1000μmである。

いくつかの実施形態において、装置500の一つまたは複数の部品は使い捨てであり、滅菌処理に耐えるように構成されている。たとえば、注入液流路501を通って流れる注入液は血液流路503中で血液と接触するため、注入液流路501および血液流路503を画定する装置500の基材は、使用の前に滅菌処理され、使用後に処分され得る。

注入液流路501、血液流路503および濾液流路502それぞれは圧力プロフィールを有する。圧力プロフィールは、各流路の長さに沿って圧力がどのように変化するのかを決定し、それが他方で、流路間の圧力差を決定する。この圧力差は、膜間圧と呼ぶこともできる。いくつかの実施形態において、膜間圧（たとえば、膜をはさんでの相対的圧力差）が所与の膜にとって高すぎるならば、血液流路と濾液流路との間の膜は、血液からの微粒子で目詰まりする可能性がある。流体および粒子が血液流路503から濾液流路502へと透過することができないため、膜の目詰まりは装置の性能低下を生じさせることができる。いくつかの実施形態において、流路の長さ沿いの任意の場所で膜間圧力差が低すぎるならば、装置は、血液から粒子を除去するその能力を十分に発揮しない。

流路の長さに沿って制御された膜間圧（または流路間バリア貫通圧）を維持することは、実質的に流路の全長が対流クリアランスに寄与することを可能にする。膜間圧を制御することはまた、膜を損傷しかねない高い膜間圧から膜の区域を保護する。流路の長さに沿って膜間圧の変化を50％以内に制御することは、耐久性を犠牲にすることなく膜の全長が対流クリアランス全体に寄与する、膜の効率的な使用を提供する。これは、より高い耐久性を促進しながらも装置内でより少ない膜の使用を可能にする。従来の装置において、膜間圧は、透析物の向流および透析チャンバの開放的なジオメトリのせいで生じる相対的に低い圧力低下のせいで、ファイバまたは流路の長さに沿って大きく変化する。これは、ファイバまたは流路の長さに沿って100％を超える膜間圧の変化を生じさせることができる。これらの装置の場合、膜間圧は、流路入口で高く、流路出口で低い。高い膜間圧が膜の基部を損傷することを防ぐように圧力プロフィールが制御されるならば、膜の末端部は低い圧力に暴露され、有意な対流クリアランスを提供しない。膜の末端部分が対流クリアランスに寄与できるように膜間圧が膜の安全レベルを超えることが可能になるならば、膜の基部が汚れ、フィルタの早期破損を招く。

上記のように、流路の長さに沿う膜間圧のより低い変化は、膜の全長に沿って膜の効率的な使用を提供することができる。たとえば、対流クリアランス装置中の流路の任意の二つの間の圧力差は、該圧力差が流路の入口（または他の上流部分）における二つの流路の間の圧力の50％よりも大きく変化しないように制御される。いくつかの実施形態において、圧力差は、約0％〜約40％、約0％〜約30％、約0％〜約20％、約0％〜約15％、約0％〜約10％または約0％〜約5％変化する。

いくつかの実施形態においては、相補的圧力制御機構が各流路の長さに沿って実質的に一定の圧力を維持する。たとえば、圧力制御機構は、流路の断面積を増減させることにより、流路に対する流体量の損失または追加を補償し得る。いくつかの実施形態において、圧力制御機構は、流路中の実効抵抗を減らすことにより、そうしなければ注入液流路の長さに沿って起こるであろう圧力低下を防ぐ、または減らす。同様に、流路中の実効抵抗を減らすことにより、濾液流路沿いの圧力の増大を減らす、または防ぐことができる。いくつかの実施形態において、相補的圧力制御機構は、隣接する流路間で実質的に一定の圧力差を維持することにより、平行な圧力プロフィールを維持する。これらの実施形態において、圧力は、各流路中、それぞれの長さに沿って変化するが、各流路がそれぞれの長さに沿って同じ圧力低下を経験するため、膜間圧力差は実質的に一定のままである。いくつかの実施形態においては、流路中の流れに対して上流で起こる濾過または注入の量を下流で起こる濾過または注入の量に対して調節するために、膜間圧を意図的に実質的に一定から逸脱させる。圧力制御機構は、注入液流路、濾液流路、血液流路、膜またはそれらの組み合わせに付加されることができる。

流路の長さに沿って圧力を制御すると、対流のための装置の性能を改善することができる。本明細書に記載される装置は、隣接する流路間の膜間圧を制御するように構成された圧力制御機構を含む。装置の流路は、各流路の圧力プロフィールが流路の長さに沿って平行または実質的に平行のままであるような相補的圧力制御機構を含むことができる。たとえば、本明細書に記載される装置の動作中、注入液流路は、流体が注入液流路から血液流路に流れ込むとき、その長さに沿って圧力を失う。同時に、濾液流路は、流体量が血液流路から濾液流路に流れ込むとき、その長さに沿って圧力を得ることができる。注入液流路は、流体の減少を補償するための第一のセットの圧力制御機構を含むことができ、濾液流路は、濾液流路中の流体の増加を補償するための、第一のセットと相補的である第二のセットの圧力制御機構を含むことができる。膜間圧力差は相対値であるため、膜間圧はいくつかの方法で制御することができる。

対流クリアランス装置中の流路および膜の一つまたは複数に圧力制御機構を付加することに加えて、いくつかの実施形態において、圧力制御機構は、ポンプ509の処理能力を制御することによって流路の一つまたは複数を通過する流量を制御する流量制御論理を含む。流体力学にしたがって、流れが既知の制限部（たとえば流路）を通って増大するとき、その流れを生じさせるために必要な圧力差は増大する。このようにして、ポンプ509からの流れを増して、入口から出口までの圧力低下を増大させることができる。同じやり方で、ポンプ509からの流れを減らして、入口から出口までの圧力低下を減少させることができる。圧力低下は流路内の圧力プロフィールの範囲を画定する。ポンプ509が流体を流路に通して流す速度を自動または手動で調節して、対流クリアランス装置の流路中に所望の圧力プロフィールを維持することができる。たとえば、血液を、血液にとって安全な速度（たとえば、赤血球に対して最小限の損傷および剪断しか生じさせない速度）で血液流路中に流すことができる。注入液流路を通過する注入液の速度は、注入液の圧力プロフィールが傾きにおいて血液の圧力プロフィールに類似するまで増減させ得る。濾液流路を通過する濾液の速度は、濾液の圧力プロフィールが傾きにおいて血液の圧力プロフィールに類似するまで増減させ得る。

図5Bは、装置500の各流路の例示的な圧力プロフィールのグラフ550を示す。流路圧がy軸にプロットされ、流路位置がx軸にプロットされている。図5Bは、装置500の長さをLと仮定して、注入液流路への入口における圧力が約1200mmHgであり、血液流路への入口における圧力が約1000mmHgであり、濾液流路への入口における圧力が約800mmHgであることを示す。各流路の出口（流路位置＝L）で、注入液流路圧は約200mmHgであり、血液流路圧は約0mmHgであり、濾液流路圧は約−200mmHgである。いくつかの実施形態において、流路間の圧力差は流路全体に沿って約200mmHgである。他の実施形態において、圧力差は約50mmHg〜約400mmHg、約100mmHg〜約350mmHg、約150mmHg〜約300mmHgまたは約200mmHg〜約250mmHgである。いくつかの実施形態において、血液流路の初圧は約800mmHg〜約1200mmHgであり、注入液流路の初圧は約1000mmHg〜約1400mmHgであり、濾液流路の初圧は約600mmHg〜約1000mmHgである。いくつかの実施形態において、血液流路の終圧は約−200mmHg〜約200mmHgであり、注入液流路の終圧は約0mmHg〜約400mmHgであり、濾液流路の終圧は約−400mmHg〜約0mmHgである。図示するように、各圧力プロフィールはそれぞれ同じ傾きを有し、互いに対して平行である。いくつかの実施形態において、図5Bに示すように、圧力プロフィールの傾きは一定であり、圧力プロフィールは直線形である。

圧力プロフィールの傾き、圧力プロフィール間の距離および圧力プロフィールの形状は、本明細書に記載される圧力制御機構を使用して制御することができる。たとえば、グラフ550を生成する対流クリアランス装置の場合、はじめに血液を対流クリアランス装置に通して流し得る。上記のように、流路を通過する注入液および濾液の流量は、注入液流路と血液流路との間および濾液流路と血液流路との間に所望の圧力差を生成するように調節される。たとえば、注入液は、血液と比べて相対的に低い、または高い流量で対流クリアランス装置流路に通して流し得、濾液は、血液と比べて相対的に高い、または低い流量で対流クリアランス装置に通して流し得る。これらの流量は流路の断面積に依存することができる。図5Bに関連して、流路を通過する注入液および濾液の流量がグラフ550上のそれぞれの圧力プロフィールの傾きに影響する。濾液および注入液流路を通過する流量はポンプ509によって制御される。入口507に入る注入液の流量および出口508から出る濾液の流量がグラフ550上のそれぞれの圧力プロフィールの垂直位置に影響する。注入液流路および濾液流路の傾きおよび／または形状はまた、本明細書に記載される圧力制御機構の一つまたは複数を使用してチューニングすることができる。圧力プロフィールの垂直位置はさらなるポンプによって制御することができる。たとえば、出口508または入口507におけるさらなるポンプを使用して、注入液流路と血液流路との間または濾液流路と血液流路との間の正味圧力差を引き出すことができる。グラフ550に示すように、200mmHgの正味真空が濾液流路に加えられる。真空が濾液圧力プロフィールの垂直位置を下に移動させて、濾液圧力プロフィールが、傾きにおいて血液圧力プロフィールと一致しながらも、血液から膜を通って濾液に入る流れを生じさせる、全体的により低い圧力を有することを可能にする。圧力プロフィールの傾きはさらに、流路を通過する流れに対する抵抗または流路の長さに沿って流路間フローバリアを通過する流れに対する抵抗を変化させることによって調節することができる。以下に記載するように、圧力プロフィールの形状をさらに変化させるために、さらなる圧力制御機構が濾液流路、注入液流路、膜またはそれらの任意の組み合わせに付加されることができる。

図5Cは、例示的な対流クリアランス装置の各流路のもう一つの例示的な圧力プロフィールのグラフ560を示す。図示するように、濾液流路および注入液流路の例示的な圧力プロフィールは階段状であり、血液流路圧力プロフィールは実質的に直線形である。これらの流路それぞれ中の圧力は相対的に一定のままであり得、その後、流路の長さ沿いの所定の位置でステップダウンし得る。圧力のステップダウンは、流路が圧力制御機構を含むところで起こり得る。たとえば、以下さらに記載するように、相補的圧力制御機構は、注入液流路中の減少する断面積および濾液流路中の増大する断面積を含み得る。グラフ560を生成するために使用された例示的な対流クリアランス装置の注入液および濾液流路の断面積は二つの場所で変化して、これらの断面積変化の場所において圧力プロフィールのダウンステップを生じさせ得る。直線形圧力プロフィールに関連して上述したように、相補的圧力制御機構は、隣接する流路間の圧力差を制御する。いくつかの実施形態においては、血液流路もまた、階段状の圧力プロフィールを含む。

図5Dは、例示的な対流クリアランス装置中の各流路のもう一つの例示的な圧力プロフィールのグラフ570を示す。図示するように、注入液流路および濾液流路の例示的な圧力プロフィールは実質的に平行である。注入液流路および濾液流路の圧力プロフィールの傾きは、血液流路の圧力プロフィールの傾きよりも傾斜が小さい。この構造は「後希釈バイアス」と呼ばれる。「前希釈バイアス」において、注入液流路および濾液流路の圧力プロフィールの傾きは血液流路の圧力プロフィールの傾きよりも傾斜が大きい。圧力プロフィールの傾き、圧力プロフィール間の距離および圧力プロフィールの形状は、本明細書に記載される圧力制御機構を使用して制御することができる。後希釈バイアス構造において、圧力制御機構は、注入液流路内の圧力と濾液流路内の圧力との間に実質的に一定の圧力差を維持し、それが、注入液圧力プロフィールと濾液圧力プロフィールとを実質的に平行にする。後希釈バイアス構造において、注入液流路と血液流路との間の流路間フローバリア貫通圧力差は、装置の始めの方向に小さく、装置の終わりの方向に大きい。濾液流路と血液流路との間の流路間フローバリア貫通圧力差は、装置の始めの方向に大きく、装置の終わりの方向に小さい。この構造においては、装置の始めには、より少ない注入流体が血液中に注入される。後希釈バイアス構造においては、装置の早期ステージではより少ない注入液が血液中に移動するが、装置の終わりに向けて、より高濃度の溶質が濾液チャンバ中に通過し、それが、前希釈バイアス構造に比べた場合、全体的により多量の対流クリアランスを提供する。

図6Aおよび6Bは、装置の長さに沿って流路中の流体量変化を補償するための要素を含む例示的なマイクロ流体対流クリアランス装置の断面図を示す。図6Aは、注入液流路および濾液流路内に流量制限材料601を含む装置600を示し、図6Bは、テーパ状流路設計を有する装置650を示す。

図6Aを参照すると、装置600は、注入液流路501、血液流路503および濾液流路502を含む。注入液流路501および濾液流路502は、流体流を制限し、かつ例示的な圧力制御機構である材料601で埋められている。材料601は、多孔性材料、メッシュ、焼結または圧密化粒子からなる材料または吸収性材料であることができる。たとえば、材料601は、複数の圧密化粒子を含み得、その粒子の体積が注入液流路内の空間を占有する。圧密化粒子によって消費される容積が、流路をしてより狭い流路と同じように作用させる。流路を事実上狭める結果、注入液が注入液流路から血液流路に通過するとき経験されるであろう圧力低下を相殺する圧力増が生じる。換言するならば、圧密化粒子は流路の空隙率を低下させ、それが流路の抵抗（R）を増大させる。流路の長さに沿って、流路を通過する流量（Q）は変化する。理由は、流体が膜を通って流路に入り、流路から出るからである。たとえば、流体は膜を横切って注入液流路から血液流路に流れるため、注入液流路を通過する流量は注入液流路の長さに沿って減少する。注入液流路中の圧力（P）はQRにほぼ等しい。材料601の多孔度は、所望の圧力プロフィールカーブに影響するのに適切なRを与えるように制御される。他の実施形態において、流路は、流れに対する抵抗を生じさせる機械的要素、たとえば柱状物、うね状物、支柱、出っ張りまたは他の突起物を含む。いくつかの実施形態において、材料601は、注入液流路および濾液流路の指定領域に配置される。いくつかの実施形態（図6Aに示すような）において、材料601は実質的に注入液流路501および／または濾液流路502の全長を埋め、材料601の流体抵抗率が流路の長さに沿って変化して、流路の長さに沿って圧力勾配を生じさせる。たとえば、注入液流路501中の材料601は圧密化粒子を含み得、その圧密化密度は流路の長さに沿って増大して、流路をその長さに沿って流れに対してより抵抗性にする。流路の長さ沿いの抵抗の増大は、たとえば、注入液流路501から血液流路503の中に流れる流体の損失分を補償する。濾液流路502内の材料601は、流路の長さに沿って抵抗を減らして、血液流路から受けられる流体量の増加分を補償するように構成されている。いくつかの実施形態において、材料601が流路の長さ方向に延びるとき、膜は、低圧エポキシ樹脂によって材料601に直に接着または配置されることができる。

図6Bは、異なる断面積を有する流路を含む装置650を示す。図示するように、注入液流路501および濾液流路502の高さ651（および／または幅）は流路の長さに沿って変化する。流路の変化する高さ、幅または断面積がもう一つの例示的な圧力制御機構である。注入液流路は流路の端に向けてより浅くなり、それが注入液流路内の流体圧の増大を生じさせる。いくつかの実施形態において、流路の高さおよび／または幅は、流路内の圧力に影響するように変更され得る。いくつかの実施形態において、流路高さのテーパリングは、図6Bに示すように、流体の全長に沿って起こり、他の実施形態において、流路のテーパリングは所定の場所だけで起こる。たとえば、注入液流路の最後1/3が注入液流路出口に向けてテーパ状であってもよい。濾液流路502もまた、テーパ状の高さの圧力制御機構を含む。注入液流路501および濾液流路502の圧力制御機構は、注入液流路501の断面積が減少するとき濾液流路502の断面積が増大して装置650の両流路内に平行な圧力プロフィールを維持するという点で、互いに相補的である。より小さな断面積は、より大きな断面積に比べ、流れに対するより高い抵抗を有し、断面積に基づく流れに対する抵抗は、ハーゲン・ポアズイユ（Hagan-Poiseuille）流れにしたがって計算することができる。各流路の長さに沿う圧力に関する上記等式（P＝QR）を使用し、断面積を調節することによって各流路内の圧力（P）を制御して所望のRを達成することができる。

図6Cは、膜の性質が流路の長さに沿って変化するように設計された膜661を含む装置660を示す。膜661は、流路の長さ沿いの様々な位置で様々なレベルの流体輸送を可能にするように構成されている。膜の性質の変更がもう一つの例示的な圧力制御機構である。注入液流路501と血液流路503との間の膜661は、その長さに沿って多孔度を減らして、流体が注入液流路501の端部に向けて膜661を透過することをより困難にするように構成されている。血液流路503と濾液流路502との間の膜661は、注入液流路501と血液流路503との間の膜661を補完する。血液流路503と濾液流路502との間の膜661は、その長さに沿って多孔度を増して、流体が濾液流路502の端部に向けて膜661を透過することをより容易にする。膜間圧に影響するために変化させることができる膜661の他の性質は、膜の組成、膜の一部分へのシーラントの塗布、膜のフィンガーボイド面積のサイズまたは膜面を横切る流れに影響する膜断面における任意の他の成分を含むことができるが、これらに限定されない。たとえば、膜の一部分を加熱して膜の細孔を塞ぎ、膜を横切る輸送を防ぎ得る。

いくつかの実施形態において、流路は、膜の屈曲を減らすための機構を含み得る。機構は、不連続な機構、たとえば柱状物、山形、角錐、丘陵状部、模様付き区画もしくはうね状部または連続的な支持媒体、たとえば多孔性媒体、スクリーン、スルーホールをエッチングされた薄膜、二次膜および焼結材料を含むことができる。装置は、支持機構の一つまたは複数または不連続な機構および支持媒体の組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態において、膜支持機構は、濾液が膜を通って自由に流れることを可能にしながらも、加えられる膜間圧の下で膜が撓むことを防ぐ。膜の位置の維持は、装置の動作中に血液流路がその形状を維持して、血液流路中の剪断速度を保持することを可能にすることができる。

図7は、膜支持機構を備えたマイクロ流体対流クリアランス装置700の断面図を示す。装置700は、膜703を注入液流路501の内張りに固定することによって血液流路503の高さを維持する柱状物701を含む。装置700はまた、膜704を支持し、流体が血液流路503から膜704を通って濾液流路502に流れるとき膜704が濾液流路502の中へと撓むことを防ぐスクリーン702を含む。たとえば、スクリーン702は膜704よりも可撓性または弾性が低い。いくつかの実施形態において、スクリーン702は、膜704を通過する対流に影響しない。他の実施形態において、スクリーン702は、膜704を通過する対流に影響するように構成されている。たとえば、スクリーン702は支持構造であり得、構造中に穴がミリング加工されている。穴の密度をスクリーン702の長さに沿って変化させて、スクリーン702に結合された膜704を通して起こる対流の量を制御することができる。

図8Aは、制御された注入区域を有するマイクロ流体対流クリアランス装置800の長さ方向断面図を示す。装置800は、無孔材801によって血液流路503から切り離された注入液流路501を含む。無孔材は、アパーチャとも呼ばれ得る複数の開口802を含む。開口802がもう一つの例示的な圧力制御機構である。膜803が血液流路503を濾液流路502から隔てる。

開口802は、無孔材801の面に機械加工され、注入液流路501と血液流路503との間に流体的連絡を提供する。いくつかの実施形態において、開口802は、成形、機械加工、レーザドリル加工、打ち抜きまたはトラックエッチングによって無孔材801の中に加工される。いくつかの実施形態において、無孔材801は、注入液流路501および血液流路503の一つを画定する基材の部品である。たとえば、無孔材801は、注入液流路501の床を画定する基材の一部分であり得る。いくつかの実施形態において、注入液流路501および血液流路503は同じ基材の反対側に画定され、開口802は、注入液流路501と血液流路503との間に機械加工された穴である。

無孔材801は複数の開口802を含む。開口802は、別々の場所に配置される、または血液流のいくつかの部分に分散されることができる。いくつかの実施形態において、開口802は、約1cm〜約10cm、約4cm〜約8cmまたは約4cm〜約6cmのピッチを有する。開口802は、血液流路の上の無孔材801中、開口802における液体の注入が血液流路中にヘマトクリットプロフィールを形成することができるような場所に配置される。いくつかの実施形態において、ヘマトクリットプロフィールは、開口802のサイズおよび分散を制御することによって制御される。いくつかの場合、無孔材801の上または下に第二の膜803が配置される。これらの実施形態において、無孔材801中の開口802の周囲のスロットまたはポケットによって有効膜面積を増すことができる。たとえば、開口802の断面積を増して、膜803をはさんでの低い圧力差を補償し、膜803を横切るより多くの輸送を可能にすることができる。開口802の断面積を減らして、膜803をはさんで高い圧力差を補償することができ、それが膜803を横切る対流の量を制限する。開口802を有する無孔材801は、膜の特徴および注入のためのアクセス点の両方を提供する。各開口802のサイズ、分散および長さを別の開口802に対して変更することにより、血液流路503の中への注入流分散をカスタマイズすることができる。

図8Bは、図8Aに示す制御された注入区域を有するマイクロ流体対流クリアランス装置800の幅方向断面図を示す。装置800は、開口802によって切り離された注入液流路501および血液流路503を含む。濾液流路502が膜803によって血液流路503から切り離されている。

装置800の注入液流路501は第一の基材層804中に画定され、血液流路503は第二の基材層806中に画定され、濾液流路502は第三の基材層805中に画定されている。流路は、フォトリソグラフィー技術、射出成形、直接微細加工、深掘りRIE、ホットエンボス加工またはそれらの任意の組み合わせにより、それぞれの基材中に画定される。基材層804、805および806は、熱可塑性樹脂、たとえばアクリル樹脂、ポリスチレン、ポリカーボネートまたは本明細書に記載されるその他の材料のいずれかを含むが、それらに限定されない。開口802は、注入液流路503の壁の中に機械加工（たとえばレーザドリル加工）される。開口802は、約1μm〜約300μm、約100μm〜約250μmまたは約150μm〜約200μmの直径を有する。いくつかの実施形態において、装置800の各層は接着剤、たとえばグルーまたはエポキシ樹脂によっていっしょに固定され、他の実施形態において、層はいっしょに圧締めされる。

図8Cは、もう一つの例示的対流クリアランス装置810の幅方向断面図を示す。対流クリアランス装置810は対流クリアランス装置800に類似し、注入液流路804、血液流路805および濾液流路502をそれぞれ画定する第一の基材804、第二の基材806および第三の基材805を含む。対流クリアランス装置810は二つの膜803を含む。第一の膜803は注入液流路501を血液流路503から切り離し、第二の膜803は血液流路503を濾液流路502から隔てる。第一の膜803は、第二の基材806およびその中に画定された開口802の上に位置する。いくつかの実施形態において、開口802の間隔は、膜803を通しての拡散を制御するように選択される。たとえば、開口802は、膜803を通過するより大きな輸送を可能にするために、注入液流路501の端部に向けてより近い間隔であることができる。

図9は、注入ゾーンを有するマイクロ流体対流クリアランス装置900の断面図を示す。異なる注入ゾーンがもう一つの例示的な圧力制御機構である。装置は、注入液流路内に画定されている三つの注入ゾーン902a、902bおよび902c（概して注入ゾーン902）を含む。それぞれの注入ゾーン902の末端は流路内フローバリア906によって画定されている。流路内フローバリア906は透過膜907に結合され、特に、膜907の塞がれた無孔部分908で透過膜907に結合されている。流路内フローバリア906は実質的に無孔性であり、一つの注入ゾーン902から注入液流路または膜907のフィンガーボイドを通って次の注入ゾーンへの流れを防ぐ。各注入ゾーン902に入った流体は、流体が装置900に導入されたところの注入ゾーン902内の膜907を横切って流れる。膜907の塞がれた無孔部分908は、熱またはエポキシ樹脂を膜907に適用して膜の細孔および膜内のフィンガーボイドを塞ぐ、または目詰まりさせることによって形成することができる。いくつかの実施形態において、異なる注入ゾーン902それぞれ内の膜907の部分は異なるふうに構成されている。たとえば、第一の注入ゾーン902a内の膜907の第一の部分は、最後の注入ゾーン902c中の膜907の部分に比べて高い多孔度を有し得る。いくつかの実施形態において、別々の注入ゾーン902は、図5cに関連して記載したものに類似する階段状の圧力プロフィールを生成する。

各注入ゾーン902は入口905を含む。入口905は注入液を各注入液ゾーン902に供給する。各入口905はポンプ909に結合され、ポンプはそれぞれ中央の注入液貯留部910に接続されている。各ポンプ909は、各入口905（および注入ゾーン902）への流量および圧力が個別に制御可能であるよう、互いに独立して作動するように構成されている。たとえば、最後の入口905に結合されたポンプ909は、血液流路の端部に向けて経験される圧力低下を考慮に入れるために、第一の注入ゾーン902aに結合されたポンプ905に比べて低い圧力で注入液を注入ゾーン902cに流し込み得る。

図10は、異なる注入ゾーンを有するマイクロ流体対流クリアランス装置1000の断面図を示す。図9に関連して上述したように、装置1000は、別々の注入ゾーン902a〜902cに分割されている注入液流路を含む。各注入ゾーン902は、膜907の無孔部分に結合されている流路内フローバリア906によって切り離されている。各注入ゾーン902は、貯留部910からポンプ909を介して注入液を供給される入口905を含む。各注入ゾーン902はまた、出口911を含み、注入ゾーン902に導入された流体の一部分が膜を透過し、一部分が出口911を通って出るようになっている。各入口905および出口911を通過する流れをそれぞれのポンプ909によって制御して、各注入ゾーン902内の圧力および膜907を通過する注入速度をより綿密に制御することができる。

いくつかの実施形態において、各注入ゾーン902内の膜907の区分は個々の膜部分1001である。いくつかの実施形態において、各膜部分1001は、いっしょに結合されて連続的な膜を形成する別々の透過膜片である。流路の長さ沿いの各膜部分1001は異なるふうに構成されることができる。たとえば、各膜部分1001は、部分の透過性を変化させるために、異なる多孔度を含む、またはコートされることができる。いくつかの実施形態においては、膜部分1001内のフィンガーボイドの形状および密度が、膜部分1001を横切る輸送に影響するように制御される。フィンガーボイドは、膜部分1001の内部の空隙である。より大きなフィンガーボイドは、密度および狭窄性が低めの膜部分1001を生じさせ、より小さなフィンガーボイドは、密度および制限性が高めの膜部分1001を生じさせる。

いくつかの他の実施形態において、膜部分1001は、透過膜をクリンプ加工、成形または注封して個々のチャンバを形成することによって形成される。いくつかの実施形態においては、成形物を膜部分1001の周囲に挿入して、膜部分1001間の流れを防ぐ。いくつかの実施形態において、クリンプは、膜を成形プレートに押し付ける、または注封することによって形成される。同様に、接着、溶接または溶媒の塗布を使用して、膜部分1001を画定し、膜内の側方流動を防ぐこともできる。部分1001の各端部を形成する接着または溶接は、隣接する膜部分1001間の側方流動を防ぎ、同時に、血液流路に面する膜部分1001の面を荒らさないように設計されている。

いくつかの実施形態において、本明細書に記載される装置のいずれにおいても、装置の長さに沿って流路間フローバリアの性質を制御することにより、横方向膜圧を制御することもできる。たとえば、注入液流路と血液流路とを隔てる流路間フローバリアは、注入液流路が血液流路へと量を失うとき注入液流路中の圧力の低下を補償するために、流路の長さに沿ってより多孔性になり得る。流路間フローバリアの多孔度の変化は、流路の長さに沿って流路間フローバリアの厚さを制御することによって制御することができる。たとえば、膜は、その末端で、注入液流路または濾液流路を血液流路から隔てる膜スタックが一つの膜層だけを含むようなやり方で積み重ねることができる。上流では、装置の基部側に向けて、垂直流路にさらなる制限を加えるために、さらなる膜層が血液流路と濾液流路との間で膜スタックに加えられる。各膜の抵抗がスタック中に付加的成分を有するため、膜間の圧力は、どの一つの膜も過度な横方向圧を受けることがないようにセットされる。これは、各個々の膜が、それが効果的に機能することができるところの目標圧力範囲だけを受けることを保証する効果を有する。もう一つの実施形態においては、圧力低下を制御するために、流路間フローバリアの長さに沿って膜の孔径を変化させることができる。エポキシ樹脂または熱を膜の指定の部分に加えて、流路間フローバリアの制限性を制御することができる。流路間フローバリアの面に熱を加えると、流路間フローバリア中の細孔を融解させ、塞ぐことができる。熱（またはエポキシ樹脂）の量を制御すると、閉塞工程中に塞がれる細孔の割合を調整することができる。

いくつかの実施形態においては、膜の一部が高めの圧力で効果的に機能し、一部が低めの圧力で効果的に機能するよう、膜そのものの性質を変化させることができる。流路に対して正しく整合させることが、膜が望みどおり作用することを保証するための効果的な手段を生む。

図11は、流体を浄化するための例示的方法1100のフローチャートを示す。方法1100は、第一の流体を注入液流路に導入する工程（工程1102）を含む。方法1100はまた、血液を血液流路に導入する工程（工程1104）を含む。第一の流体の少なくとも一部分を圧力制御機構に通して流す（工程1106）。圧力制御機構は、注入液流路の圧力プロフィールと血液流路の圧力プロフィールとを実質的に平行化する。すなわち、圧力制御機構は、実質的に流路の全長に沿って流路間圧力差を実質的に一定にする。方法1100はまた、第二の流体を濾液流路の出口から回収する工程（工程1108）を含む。

上記のように、方法1100は、第一の流体を注入液流路に導入する工程（工程1102）を含む。注入液流路は、本明細書に記載される装置のいずれかの注入液流路であることができ、第一の流体は注入液であることができる。方法1100はまた、血液を血液流路に導入する工程（工程1104）を含む。いくつかの実施形態において、血液および注入液流路は、互いに対して平行かつ相補的である。たとえば、血液および注入液流路は、互いに重なり合い、膜または他の流路間フローバリアによって切り離されている。いくつかの実施形態において、血液および注入液は、装置に通して同じ方向に流される。いくつかの実施形態において、注入液は、血液が血液流路に導入される圧力よりも相対的に高い圧力で注入液流路に導入される。

方法1100はまた、第一の流体の一部分を圧力制御機構に通して流す工程（工程1106）を含む。上記のように、圧力制御機構は、注入液流路および／または注入液流路と血液流路とを隔てる流路間フローバリアの機構であることができる。たとえば、圧力制御機構は、注入液流路の断面積のテーパリングまたは流路間フローバリア中に画定された複数の開口であることができる。いくつかの実施形態において、第一の流体の一部分は、注入液流路と血液流路との間の圧力勾配により、流路間フローバリアまたは圧力制御機構に押し通される。いくつかの実施形態において、血液流路および／または濾液流路はまた、血液流路の圧力プロフィールと濾液流路の圧力プロフィールとを実質的に平行化する圧力制御機構を含む。

方法1100はまた、第二の流体を濾液流路の出口から回収する工程（工程1108）を含む。いくつかの実施形態において、第二の流体は、装置の濾液流路に通して流される濾液である。濾液流路は、血液流路と相補的であることができ、第二の流路間フローバリアによって血液流路から切り離されることができる。第二の流体は、血液が装置に導入される圧力よりも相対的に低い圧力で装置に導入されることができる。注入液流路、血液流路および濾液流路の間の圧力差が、注入液の一部分を血液に押し込み、次いで、その血液の一部分を濾液流路に押し込んで血液を浄化する。濾液流路に押し込まれる血液の部分は、血漿、尿素または他の廃物粒子であることができ、概して粒子と呼ばれる。流体が装置を通って流れるとき、粒子は濾液流路に押し込まれる。濾液（今や粒子を含む）は、装置を出るとき回収される。

開示されたシステムおよび方法は、それらの精神または本質的特徴を逸脱することなく、他の特定の形態に具現化され得る。したがって、前記実施形態は、すべての点で本発明を例示するものとみなされるべきであり、本発明を限定するものとみなされるべきではない。

Claims (24)

1. 入口および出口を有する注入液流路を画定する第一の層であって、該注入液流路が第一の圧力プロフィールを有する、第一の層；
   該注入液流路と相補的であり、かつ該注入液流路と流体的に連絡する血液流路を画定する第二の層であって、該血液流路が第二の圧力プロフィールを有する、第二の層；
   該注入液流路と該血液流路とを隔てる流路間フローバリアであって、該注入液流路の入口に流れ込む流体の一部分が該流路間フローバリアを通って該血液流路に流れ込むことを可能にする、流路間フローバリア；
   該血液流路と相補的であり、かつ該血液流路と流体的に連絡する濾液流路を画定する第三の層であって、該濾液流路が第三の圧力プロフィールを有する、第三の層；
   該血液流路と該濾液流路とを隔てる、第二の流路間フローバリア；ならびに
   濾液流路の入口と出口とを結合する再循環ポンプを含む濾液流体回路を含むことを特徴とする、圧力制御機構であって、該再循環ポンプは、該濾液流路および血液流路の長さに沿って、該第二の圧力プロフィールと該第三の圧力プロフィールとの差を、該血液流路と該濾液流路との圧力差が該血液流路および濾液流路の上流端における該血液流路と該濾液流路との圧力差の50％よりも少なく変化するように制御すべく構成されている、前記圧力制御機構
   を含む、マイクロ流体装置。
2. 注入液流路および血液流路の長さに沿って、第一の圧力プロフィールと第二の圧力プロフィールとの差を、該血液流路と該注入液流路との圧力差が該血液流路および該注入液流路の上流端における該血液流路と該注入液流路との圧力差の50％よりも少なく変化するように制御するための第二の圧力制御機構をさらに含む、請求項1記載の装置。
3. 第二の圧力制御機構が前記圧力制御機構と相補的である、請求項2記載の装置。
4. 流路間フローバリアが無孔材を含み、圧力制御機構が、該流路間フローバリアの面にわたって分散した、該無孔材を貫通する複数の開口をさらに含む、請求項1記載の装置。
5. 複数の開口が、50μm〜300μmの直径、および2cm〜10cmのピッチを有する、請求項4記載の装置。
6. 圧力制御機構が、濾液流路を実質的に埋める流体流量制限材料をさらに含み、該流体流量制限材料の制限性が該濾液流路の長さに沿って変化する、請求項1記載の装置。
7. 圧力制御機構が、濾液流路の長さに沿った該濾液流路の断面積のテーパリングを含む、請求項1記載の装置。
8. 第一の圧力プロフィール、第二の圧力プロフィールおよび第三の圧力プロフィールが実質的に直線形である、請求項1記載の装置。
9. 第一の圧力プロフィールおよび第三の圧力プロフィールが階段関数を含む、請求項1記載の装置。
10. 流路間フローバリアが、複数の塞がれた無孔部分を含む透過膜を含む、請求項1記載の装置。
11. 圧力制御機構が、流路間フローバリアの複数の塞がれた無孔部分それぞれに結合された流路内フローバリアを含む、請求項10記載の装置。
12. 流路内フローバリアが、注入液流路内の各ゾーンの端部を画定し、該注入液流路の該各ゾーンのそれぞれが各入口を含む、請求項11記載の装置。
13. 各ゾーン入口にそれぞれが結合された複数の注入液ポンプをさらに含む、請求項11記載の装置。
14. 第一の層にわたる複数の注入液流路、第二の層にわたる複数の血液流路および第三の層にわたる複数の濾液流路をさらに含む、請求項1記載の装置。
15. 流路間フローバリアが濾過膜である、請求項1記載の装置。
16. 血液流路と濾液流路とを隔てる第二の濾過膜をさらに含む、請求項15記載の装置。
17. 血液流路が、50μm〜500μmの範囲の高さ、50μm〜900μmの範囲の幅および3cm〜20cmの範囲の長さを有する、請求項16記載の装置。
18. 血液流路、注入液流路および濾液流路が平行である、請求項1記載の装置。
19. 血液流路が20cm〜30cmの範囲の長さを有する、請求項1記載の装置。
20. 圧力制御機構が、濾液流体回路から濾液を抜き出すように構成されたポンプをさらに含む、請求項1記載の装置。
21. 注入液流路の入口と出口とを結合し、それによって注入液流体回路を形成する第二の再循環ポンプをさらに含み、該第二の再循環ポンプが、該注入液流路を通過する注入液流量を制御するように構成され、第二の圧力制御機構として働く、請求項1記載の装置。
22. 血液流路と注入液流路との圧力差が、該血液流路および該注入液流路の上流端における該血液流路と該注入液流路との圧力差の30％よりも少なく変化する、請求項1記載の装置。
23. 血液流路と注入液流路との圧力差が、該血液流路および該注入液流路の上流端における該血液流路と該注入液流路との圧力差の5％よりも少なく変化する、請求項1記載の装置。
24. 入口および出口を有する注入液流路を画定する第一の層であって、該注入液流路が第一の圧力プロフィールを有する、第一の層；
    該注入液流路と相補的であり、かつ該注入液流路と流体的に連絡する血液流路を画定する第二の層であって、該血液流路が第二の圧力プロフィールを有する、第二の層；
    該注入液流路と該血液流路とを隔てる流路間フローバリアであって、該注入液流路の入口に流れ込む流体の一部分が該流路間フローバリアを通って該血液流路に流れ込むことを可能にする、流路間フローバリア；
    該血液流路と相補的であり、かつ該血液流路と流体的に連絡する濾液流路を画定する第三の層であって、該濾液流路が第三の圧力プロフィールを有する、第三の層；
    該血液流路と該濾液流路とを隔てる、第二の流路間フローバリア；ならびに
    濾液流路の入口と出口とを結合する再循環ポンプを含む濾液流体回路を含むことを特徴とする、圧力制御機構であって、該再循環ポンプは、装置の長さに沿って、該第一の圧力プロフィール、該第二の圧力プロフィールおよび該第三の圧力プロフィールの少なくとも二つの間の圧力差を、該圧力差が該注入液流路、該血液流路および該濾液流路の上流端における該第一の圧力プロフィール、該第二の圧力プロフィールおよび該第三の圧力プロフィールの該少なくとも二つの間の圧力差の50％よりも少なく変化するように制御すべく構成されている、前記圧力制御機構
    を含む、マイクロ流体装置。

Images