JP6450324B2 - マイクロ流体装置中の不要な粒子の対流クリアランスを増大させるためのシステムおよび方法 - Google Patents

Description

関連特許出願の相互参照
本出願は、参照により全体として本明細書に組み入れられる、2013年1月11日に出願されたSYSTEMS AND METHODS FOR INCREASING CONVECTIVE CLEARANCE OF UNDESIRED PARTICLES IN A MICROFLUIDIC DEVICEと題する米国特許出願第13/739,685号への優先権を主張する。

背景
透析装置は、透過膜によって分離された一連の流路を含む。装置中における血液からの溶質の対流クリアランスは、装置中の膜間圧によって決まる。一般に、隣接する流路中の流体どうしは反対方向に流れ、流路は、その長さにわたって非線形の流体量プロファイルを有する。対流クリアランスの増大は、血液を運ぶ流路中の流体量の減少を必要とし、それが、流路中の安全でないヘマトクリットレベルを招く可能性がある。したがって、血液流路全体を通して安全なヘマトクリットレベルを維持しながらも、コンパクトな透析装置内の対流クリアランスの量を増すことが望ましい。

本開示の局面および実施態様は、透析システム内における血液中の溶質の対流輸送を増大させるための装置に関する。

少なくとも一つの局面はマイクロ流体装置に関する。マイクロ流体装置は、複数の第一流路を有する第一の流路ネットワークを含む。各第一の流路は、約50ミクロン〜約500ミクロンの範囲の高さ、約50ミクロン〜約1.5ミリメートルの範囲の幅および約3センチメートル〜約20センチメートルの範囲の長さを有する。マイクロ流体装置は、一つまたは複数の第一の流路に対して補完的な少なくとも一つの第二の流路を有する第二の流路ネットワークを含む。マイクロ流体装置は、一つまたは複数の第一の流路を少なくとも一つの第二の流路から分離する第一の濾過膜を含む。マイクロ流体装置は、一つまたは複数の第一の流路に対して補完的な少なくとも一つの第三の流路を有する第三の流路ネットワークを含む。マイクロ流体装置は、一つまたは複数の第一の流路を少なくとも一つの第三の流路から分離する第二の濾過膜を含む。

いくつかの実施態様において、マイクロ流体装置は、少なくとも一つの第二の流路中に流体を流すように構成された流体導入装置を含む。流体が、少なくとも一つの第二の流路から一つまたは複数の第一の流路の中に流れ、一つまたは複数の第一の流路から少なくとも一つの第三の流路の中に流れるように、流体を、一つまたは複数の第一の流路中の流体流の方向に対して垂直な方向に流すことができる。

いくつかの実施態様において、マイクロ流体装置は、第一、第二または第三の流路の少なくとも一つの中に少なくとも一つの構造支持材を含むことができる。構造支持材は、一つまたは複数の第一の流路あるいは少なくとも一つの第二の流路の方向への第一または第二の膜の変形を抑えるように構成されることができる。構造支持材は、セラミック、炭素またはポリマーから作られた多孔性メッシュであることができる。構造支持材はまた、一つまたは複数の第一の流路、少なくとも一つの第二の流路または少なくとも一つの第三の流路の中に配置された柱状物またはうね状物であることができる。

いくつかの実施態様において、マイクロ流体装置の一つまたは複数の第一の流路は実質的に平面的な基材によって部分的に画成される。少なくとも一つの第二の流路および少なくとも一つの第三の流路は、流体が基材の平面に対して垂直な方向に流れることを可能にするように構成されることができる。いくつかの実施態様において、マイクロ流体装置は、一つまたは複数の第一の流路中の流体の量がその長さにわたって実質的に一定になるように構成されることができる。

いくつかの実施態様において、第二の膜の孔径は、約60kDa以下の分子量の粒子のクリアランスを可能にするように選択される。一つまたは複数の第一の流路は、少なくとも一つの第二の流路から第一の膜を通して流体の正味注入量を受け入れるように構成されることができ、さらに、流体の正味流出量を第二の膜に通して少なくとも一つの第三の流路の中に提供するように構成されることができる。いくつかの実施態様において、装置は、血液が一つまたは複数の第一の流路中に流されるとき、一つまたは複数の第一の流路中のヘマトクリットプロファイルが装置のオペレータによって選択的に制御可能であるように構成されている。

いくつかの実施態様において、マイクロ流体装置は、血液が一つまたは複数の第一の流路に通して運ばれるとき、ヘマトクリットが一つまたは複数の第一の流路全体を通して実質的に一定になるように構成されている。いくつかの実施態様において、一つまたは複数の第一の流路は、一つまたは複数の第一の流路中の流体流が実質的に層流になるように構成されている。いくつかの実施態様において、一つまたは複数の第一の流路は、血液が一つまたは複数の第一の流路に通して運ばれるとき、壁剪断速度を300〜3000逆数秒の範囲に維持するように構成されている。いくつかの実施態様において、マイクロ流体装置は、一つまたは複数の第一の流路の内面に抗凝血コーティングを含む。

少なくとも一つの局面は、分析対象物を含有する第一の液体を濾過して、第一の液体よりも少ない分析対象物を含有する濾過済み液を提供する方法に関する。方法は、第一の液体を一つまたは複数の第一の流路の入口に導入する工程を含むことができ、各第一の流路は、約50ミクロン〜約500ミクロンの範囲の高さ、約50ミクロン〜約900ミクロンの範囲の幅および約3センチメートル〜約20センチメートルの範囲の長さを有する。方法は、注入液の少なくともいくらかが、少なくとも一つの第二の流路から第一の膜を通って一つまたは複数の第一の流路の中に流れるように、注入液を、一つまたは複数の第一の流路に対して補完的な少なくとも一つの第二の流路中に、一つまたは複数の第一の流路中の流体流に対して垂直な方向に導入する工程を含むことができる。方法は、第一の液体の分析対象物の少なくともいくらかが、第二の膜を通して少なくとも一つの第三の流路の中に運ばれるように、廃物捕集流体を、一つまたは複数の第一の流路に対して補完的な少なくとも一つの第三の流路に導入する工程を含むことができる。方法は、一つまたは複数の第一の流路の出口から濾過済み溶液を捕集する工程を含むことができる。

いくつかの実施態様において、第一の液体を導入する工程は、血液を導入する工程を含む。血液は患者から抜き出すことができ、かつ濾過済み血液を患者に戻すことができる。血液および注入液は、血液のヘマトクリットが一つまたは複数の第一の流路全体を通して実質的に一定になるように導入することができる。血液は、一つまたは複数の第一の流路中の流体剪断速度が約300逆数秒〜約3000逆数秒の範囲内になるように導入することができる。一つまたは複数の第一の流路は、その内壁に抗凝血コーティングを含むことができる。

いくつかの実施態様において、第一の液体および注入液は、一つまたは複数の第一の流路それぞれの中の流体の量がその長さにわたって実質的に一定になるように導入することができる。第一の液体および注入液は、一つまたは複数の第一の流路中の流体流が実質的に層流になるように導入することができる。いくつかの実施態様において、第一の液体および注入液は、少なくとも一つの第二の流路中の圧力が一つまたは複数の第一の流路中の圧力よりも高くなり、一つまたは複数の第一の流路中の圧力が少なくとも一つの第三の流路中の圧力よりも高くなるように導入することができる。
[本発明1001]
それぞれが約50ミクロン〜約500ミクロンの範囲の高さ、約50ミクロン〜約900ミクロンの範囲の幅および約3センチメートル〜約20センチメートルの範囲の長さを有する、一つまたは複数の第一の流路；
一つまたは複数の第一の流路に対して補完的な少なくとも一つの第二の流路；
一つまたは複数の第一の流路を少なくとも一つの第二の流路から分離する第一の濾過膜；
一つまたは複数の第一の流路に対して補完的な少なくとも一つの第三の流路；および
一つまたは複数の第一の流路を少なくとも一つの第三の流路から分離する第二の濾過膜
を含む、マイクロ流体装置。
[本発明1002]
流体が、少なくとも一つの第二の流路から一つまたは複数の第一の流路の中に流れ、かつ該一つまたは複数の第一の流路から少なくとも一つの第三の流路の中に流れるように、流体を、少なくとも一つの第二の流路中に、一つまたは複数の第一の流路中の流体流の方向に対して垂直な方向に流すように構成された流体導入装置をさらに含む、本発明1001のマイクロ流体装置。
[本発明1003]
第一、第二または第三の流路の少なくとも一つの中に、第一または第二の膜の変形を抑えるように構成された少なくとも一つの構造支持材をさらに含む、本発明1001のマイクロ流体装置。
[本発明1004]
少なくとも一つの構造支持材が、セラミック、炭素、およびポリマーの一つから作られた多孔性メッシュを含む、本発明1003のマイクロ流体装置。
[本発明1005]
少なくとも一つの構造支持材が、一つまたは複数の第一の流路、少なくとも一つの第二の流路または少なくとも一つの第三の流路の中に配置された柱状物またはうね状物を含む、本発明1003のマイクロ流体装置。
[本発明1006]
一つまたは複数の第一の流路が実質的に平面的な基材によって部分的に画成され、かつ少なくとも一つの第二の流路および少なくとも一つの第三の流路が、流体が該基材の平面に対して垂直な方向に流れることを可能にするように構成されている、本発明1001のマイクロ流体装置。
[本発明1007]
一つまたは複数の第一の流路中の流体の量がその長さにわたって実質的に一定になるように構成されている、本発明1001のマイクロ流体装置。
[本発明1008]
第二の膜の孔径が、約60kDa以下の分子量の粒子のクリアランスを可能にするように選択されている、本発明1001のマイクロ流体装置。
[本発明1009]
一つまたは複数の第一の流路が、少なくとも一つの第二の流路から流体の正味注入量を受け入れるように構成され、さらに、流体の正味流出量を少なくとも一つの第三の流路の中に提供するように構成されている、本発明1001のマイクロ流体装置。
[本発明1010]
血液が一つまたは複数の第一の流路中に流されるとき、該一つまたは複数の第一の流路中のヘマトクリットプロファイルが装置のオペレータによって選択的に制御可能であるように構成されている、本発明1001のマイクロ流体装置。
[本発明1011]
血液が一つまたは複数の第一の流路に通して運ばれるとき、ヘマトクリットが該一つまたは複数の第一の流路全体を通して実質的に一定になるように構成されている、本発明1001のマイクロ流体装置。
[本発明1012]
一つまたは複数の第一の流路が、該一つまたは複数の第一の流路中の流体流が実質的に層流になるように構成されている、本発明1001のマイクロ流体装置。
[本発明1013]
一つまたは複数の第一の流路が、血液が該一つまたは複数の第一の流路に通して運ばれるとき、壁剪断速度を300〜3000逆数秒の範囲に維持するように構成されている、本発明1001のマイクロ流体装置。
[本発明1014]
一つまたは複数の第一の流路の内面に抗凝血コーティングをさらに含む、本発明1001のマイクロ流体装置。
[本発明1015]
第一の液体を、それぞれが約50ミクロン〜約500ミクロンの範囲の高さ、約50ミクロン〜約900ミクロンの範囲の幅および約3センチメートル〜約20センチメートルの範囲の長さを有する一つまたは複数の第一の流路の入口に導入する工程；
注入液の少なくともいくらかが、少なくとも一つの第二の流路から第一の膜を通って一つまたは複数の第一の流路の中に流れるように、注入液を、一つまたは複数の第一の流路に対して補完的な少なくとも一つの第二の流路中に、一つまたは複数の第一の流路中の流体流の方向に対して垂直な方向に導入する工程；
第一の液体の分析対象物の少なくともいくらかが、第二の膜を通して少なくとも一つの第三の流路の中に運ばれるように、廃物捕集流体を、一つまたは複数の第一の流路に対して補完的な少なくとも一つの第三の流路に導入する工程；および
一つまたは複数の第一の流路の出口から濾過済み溶液を捕集する工程
を含む、第一の液体よりも少ない分析対象物を含有する濾過済み液体を提供するために、該分析対象物を含有する第一の液体を濾過する方法。
[本発明1016]
第一の液体を導入する工程が、血液を導入する工程を含む、本発明1015の方法。
[本発明1017]
患者から血液を抜き出す工程および濾過済み血液を該患者に戻す工程をさらに含む、本発明1016の方法。
[本発明1018]
血液および注入液が、該血液のヘマトクリットが一つまたは複数の第一の流路全体を通して実質的に一定になるように導入される、本発明1016の方法。
[本発明1019]
血液が、一つまたは複数の第一の流路中の流体剪断速度が約300逆数秒〜約3000逆数秒の範囲内になるように導入される、本発明1016の方法。
[本発明1020]
第一の液体および注入液が、一つまたは複数の第一の流路それぞれの中の流体の量がその長さにわたって実質的に一定になるように導入される、本発明1015の方法。
[本発明1021]
第一の液体および注入液が、一つまたは複数の第一の流路中の流体流が実質的に層流になるように導入される、本発明1015の方法。
[本発明1022]
一つまたは複数の第一の流路がその壁に抗凝血コーティングを含む、本発明1015の方法。
[本発明1023]
第一の液体および注入液が、少なくとも一つの第二の流路中の圧力が一つまたは複数の第一の流路中の圧力よりも高くなり、かつ該一つまたは複数の第一の流路中の圧力が少なくとも一つの第三の流路中の圧力よりも高くなるように導入される、本発明1015の方法。

添付図面は一定の縮尺で描かれたものではない。様々な図面における類似の参照番号は類似の要素を示す。明確に示すために、各図面のすべての構成要素が標識されているわけではない。

例示的実施態様による、血液濾過に使用するための第一のマイクロ流体対流クリアランス装置の断面図である。 例示的実施態様による、血液濾過に使用するための第二のマイクロ流体対流クリアランス装置の断面図である。 例示的実施態様による、血液濾過に使用するための第三のマイクロ流体対流クリアランス装置の断面図である。 例示的実施態様にしたがい、図1Aの装置を製造プロセスの様々なポイントで示す。 例示的実施態様にしたがい、図1Aの装置を製造プロセスの様々なポイントで示す。 例示的実施態様にしたがい、図1Aの装置を製造プロセスの様々なポイントで示す。 例示的実施態様にしたがい、図1Aの装置を製造プロセスの様々なポイントで示す。 例示的実施態様にしたがい、図1Aの装置を製造プロセスの様々なポイントで示す。 例示的実施態様にしたがい、図1Aの装置を製造プロセスの様々なポイントで示す。 例示的実施態様にしたがい、図1Aの装置を製造プロセスの様々なポイントで示す。 例示的実施態様にしたがい、図1Aの装置を製造プロセスの様々なポイントで示す。 例示的実施態様による、図1A〜1Cの装置とともに使用することができる制御システムのブロック図である。 例示的実施態様による、分析対象物を含有する液体を濾過する方法の流れ図である。

特定の例示的実施態様の説明
以下、透析システム内で血液中の溶質の対流輸送を増大させるための装置に関する様々な概念およびその装置の実施態様をより詳細に説明する。先に紹介し、以下さらに詳細に説明する様々な概念は、その記載された概念が任意の特定の具現化方法に限定されないため、数多くの方法のいずれによって具現化されてもよい。具体的な実施態様および適用の例は、主として例示目的のために提供される。

図1Aは、血液濾過に使用するための第一のマイクロ流体対流クリアランス装置100aの断面図である。対流クリアランス装置100aは、血液流路102a、注入液流路104aおよび廃物流路106aを含む。第一の膜108aが血液流路102aを注入液流路104aから分離し、第二の膜110aが血液流路102aを廃物流路106aから分離している。注入液流路104aおよび廃物流路106aはまた、構造支持材112aを含む。

血液流路102aは、約50ミクロン〜約500ミクロンの範囲の深さ、約50ミクロン〜約900ミクロンの範囲の幅および約3センチメートル〜約20センチメートルの範囲の長さを有する。注入液流路104aは注入液基材114aによって画成され、廃物流路106aは廃物基材116aによって画成されている。基材114aおよび116aは、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリイミド、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、アクリルもしくは環式オレフィンコポリマー（COC）、生分解性ポリエステル、たとえばポリカプロラクトン（PCL）、軟質エラストマー、たとえばポリグリセロールセバケート（PGS）または他の熱可塑性樹脂から作られることができる。または、基材は、ポリジメチルシロキサン（PDMS）、ポリ（N-イソプロピルアクリルアミド）またはたとえば炭素もしくは酸化亜鉛から形成されたナノチューブもしくはナノワイヤでできていてもよい。

血液流路102aの上下の壁は、それぞれ膜110aおよび108aによって画成されている。いくつかの実施態様において、血液流路の側壁は、基材114aおよび116aに類似した基材から作られることができる。血液流路102aは、流路中の細胞、たとえば血管内皮細胞の増殖を促進または阻害するために親細胞性または疎細胞性材料でコートされることができる。血液流路102aはまた、血液の凝固を防ぐように働く抗凝血剤でコートされてもよい。いくつかの実施態様において、抗凝血剤は、血液流路102aの基材壁に適用されるが、膜108aおよび110aによって画成される壁には適用されない。

対流クリアランス装置100aは血液濾過における使用のために設計されている。血液流路102a、注入液流路104aおよび廃物流路106aは、流路中を流れる流体の相対的に大きな表面積が膜108aおよび110aに暴露されるように構成されている。いくつかの実施態様において、流路100a、104aおよび106aは長方形の断面を有することができ、血液流路102a、注入液流路104aおよび廃物流路106aの間の流体連通を促進するために膜108aおよび110aにおいて相対的に大きな流体界面を有する。または、流路102a、104aおよび106aは半円形断面を有することもできる。他の実施態様において、流路102a、104aおよび106aは、任意の他のタイプの断面、たとえば角を丸めた実質的に長方形の断面または不規則な形状の断面を有してもよい。

血液が、血液流路102aの入口118aに導入され、血液流路102aの長さに沿って、矢印120aによって示される方向に流れる。同時に、注入液（たとえば生理食塩水）が入口122aから注入液流路104aに導入される。横向き圧力が注入液流路104aおよび廃物流路106aに加えられて、これらの流路中の流体を、それぞれ矢印124aおよび126aによって示される方向に流れさせる。血液が血液流路102a中を流れるとき、横向き圧力勾配が注入液の注入を注入液流路104aから膜108aに通して血液流路102aに流れ込ませる。注入液の注入は血液流路102a中の流体の総量を増加させて、血液流路102a中に圧力増大を生じさせる。したがって、血漿、尿素および他の廃物粒子、たとえば粒子109aを含む、血液流路102aからの流体は、膜110aを通して廃物流路106aに押し込まれる。次に、浄化された血液を血液流路102aの出口128aから捕集することができる。廃物捕集流体は、廃物捕集流路の出口130aを通って対流クリアランス装置100aの外に出たのち、濾過され、注入液流路104aの入口122aに再循環されることができる。血液および注入液は、血液流路102a中に実質的な層流を維持するような方法で導入することができる。いくつかの実施態様において、注入液流路104aおよび廃物流路106aは、血液流路102aの容積よりも有意に大きい容積を有する貯蔵器または流体槽であることができる。

膜110aは、約60kDa未満の分子量を有する粒子のクリアランスを可能にするように構成されることができる。粒子132aによって例示される、血液細胞のようなより大きい粒子は血液流路内に留まることができる。膜108aは膜110aと同一であることができる。しかし、いくつかの実施態様において、膜108aは、膜110aの孔径よりも有意に小さい孔径を有することができる。理由は、新鮮な注入液が膜108aを透過することを可能にするだけでよいからである。たとえば、注入液が血液流路102aに流れ込むことを可能にしながらも血液流路102aへの不純物の侵入を防ぐためには、より小さい孔径を選択し得る。他の実施態様において、所望の溶質を注入液流路104aに導入してもよく、膜108aは、所望の溶質が血液流路102aに入ることを可能にするように構成されることができる。膜108aは、たとえばレーザーエッチング法によって細孔が形成されている不浸透性材料から作られることができる。または、膜108aは、天然に多孔性の材料から構築されることができる。

矢印124aおよび126aによって示される圧力勾配は、注入液流路104aおよび廃物流路106aの長さ全体を通して実質的に一定である。たとえば、実質的に一定の圧力は、注入液流路104aの長さにわたっていくつかの入口122aを配置することによって達成することができる。同様に、いくつかの出口130aを廃物捕集流路106aの長さにわたって配置することができる。これは、血液流路102aが、注入液流路104aからの流体の注入と、廃物流路106aへの流体の流出とを同時に受け入れることを可能にし、その結果、血液流路102aの長さにわたって実質的に一定の血液量が生じる。対照的に、一般的な血液透析装置においては、正濾過が装置の長さの一部分にわたって起こり、逆濾過が装置の別個の部分にわたって起こり、その結果、装置の長さにわたって変動する流体量プロファイルが生じる。これらのタイプの装置において対流クリアランスの増大を達成するためには、装置の長さにわたってより大きな血液量の変動を必要とし、それが、安全でないヘマトクリットレベルを招くおそれがある。

血液の健全さを保証するために、血液流路102a中のヘマトクリットは、好ましくは許容範囲内に維持される。血液流路102a中に維持される実質的に一定量の流体は、血液流路102a中の実質的に一定のヘマトクリットレベルを生じさせる。したがって、安全でないヘマトクリットレベルのリスクを有意に増すことなく、対流クリアランス装置100a中で達成される対流クリアランスの量を増すことができる。いくつかの実施態様において、対流クリアランスの量は、矢印124aおよび126aによって示される横向き圧力勾配の大きさに比例する。上述したように、注入液流路104aから血液流路102aへの流体の注入が増すと、その結果、血液流路102a中の流体の量は保存されながらも血液流路102aから廃物流路106aへの流体の流出が増す。他の血液透析装置は一般に、対流クリアランスの量を増すために、流路長の増大および流路中の流体の滞留時間の増大を必要とする。したがって、対流クリアランス装置100aを使用すると、対流クリアランス装置100a全体のサイズを増す必要なく、有意により高いレベルの対流クリアランスを達成することができる。

横向き圧力勾配は、膜108aおよび110aを、膜108aを血液流路102aの方向に変形させることができ、かつ膜110aを廃物流路106aの方向に変形させることができる応力にさらす可能性がある。膜108aおよび110aの有意な変形を防ぐために、注入液流路104aおよび廃物捕集流路106aは構造支持材112aを含むことができる。構造支持材112aは、注入液流路104aおよび廃物捕集流路106aの幅に及ぶことができ、膜108aおよび110aに取り付けられて、矢印124aおよび126aによって示される流体圧力勾配の力に抗して該膜を定位置に保持することができる。他の実施態様において、構造支持材112aは、注入液流路104aおよび血液流路106aの容積を実質的に埋めて、流路104aおよび106aに剛性を提供し、膜108aおよび110aの変形を減らすことができる。たとえば、構造支持材112aは、セラミック、炭素、ポリマーまたは他の材料から作られた多孔性メッシュ構造であることができる。構造支持材112aはまた、血液流路102a、注入液流路104aまたは廃物捕集流路106aに挿入された柱状物またはうね状物であることもできる。注入液流路104aおよび廃物捕集流路106a中の流体流の閉塞を防ぐために、構造支持材112aは、膜108aおよび110aの孔径よりも大きい孔径を有するように選択することができ、それにより流体からの粒子のクリアランスは膜108aおよび110aの孔径のみによって制御されるようになる。

いくつかの実施態様において、装置100aに類似したマイクロ流体対流クリアランス装置は、注入液流路および廃物流路中の流体の一部分だけが血液流路中の流体の流れに対して垂直に流れ、一方で、注入液流路および廃物流路中の流体の残り部分は血液流路中の流体の流れに対して平行に流れるように構成されることができる。そのような装置の例を図1Bに示す。

図1Bは、例示的実施態様にしたがって、血液濾過に使用するための第二のマイクロ流体対流クリアランス装置100bの断面図である。装置100bは、図1Aに示す装置100aの特徴の多くを含む。たとえば、装置100bは、血液流路102b、注入液流路104bおよび廃物捕集流路106bを含む。これらの流路は、基材114bおよび116bから作られた壁ならびに膜108bおよび110bによって画成され、構造支持材112bを含むことができる。流体を注入液流路104bの入口140bに導入することができる。注入液流路104b中の圧力により、流体のいくらかが、膜108bを透過して、矢印127bによって示される方向に血液流路102bに入る。注入液流路104b中の流体の残り部分は、矢印125bによって示されるように流路104bの長さに沿って血液流路102bに対して平行に移動することができ、出口142bで捕集することができる。

注入液流路104bから血液流路102bへの流体の注入により、血液流路102b中の圧力が高まって、血液流路102b中の流体のいくらかが、膜110bを透過して、矢印129bによって示される方向に廃物捕集流路106bに入る。粒子109bのような不要な粒子もまた、膜110bを透過して廃物捕集流路106bに入ることができる。いくつかの実施態様において、さらなる廃物捕集流体を廃物捕集流路106bの入口146bから導入して、廃物捕集流路106b内の流体を、矢印131bによって示される方向に流れさせることができる。血液が矢印120bによって示される方向に血液流路102bに沿って流れるとき、廃物捕集流体を出口144bから捕集し、浄化された血液を出口128bから捕集することができる。いくつかの他の実施態様において、廃物捕集流体は、廃物捕集流路中の流体が矢印131bによって示される方向とは反対の方向に流れるように導入することができる。

図1Cは、例示的実施態様にしたがって、血液濾過に使用するための第三のマイクロ流体対流クリアランス装置100cの断面図である。装置100cは、図1Aに示す装置100aの特徴の多くを含む。たとえば、装置100cは、血液流路102c、注入液流路104cおよび廃物捕集流路106cを含む。これらの流路は、基材114cおよび116cから作られた壁ならびに膜108cおよび110cによって画成され、構造支持材112cを含むことができる。注入液流路104bおよび廃物捕集流路106bが血液流路102bに対して平行に延びる図1Bの装置100bとは異なり、装置100cの注入液流路104cおよび廃物捕集流路106cは、血液流路102cに対して垂直に向けられている。

流体は、ベクトル134cによって示される方向に（すなわち、紙面の中に向けて）注入液流路104cの入口に導入することができる。注入液流路104c中の圧力により、流体のいくらかが、膜108cを透過して、矢印150cによって示される方向に血液流路102cに入る。注入液流路104c中の流体の残り部分は、ベクトル134cの方向に流路104cの長さに沿って移動することができ、出口で捕集することができる。

注入液流路104cから血液流路102cへの流体の注入により、血液流路102c中の圧力が高まって、血液流路102c中の流体のいくらかが、膜110cを透過して、矢印152cによって示される方向に廃物捕集流路106cに入る。粒子109cのような不要な粒子もまた、膜110cを透過して廃物捕集流路106cに入ることができる。いくつかの実施態様において、さらなる廃物捕集流体を廃物捕集流路106cの入口から導入して、廃物捕集流路106c内の流体を、ベクトル136cによって示される方向に（すなわち、紙面の外に向けて）流れさせることができる。血液が矢印120cによって示される方向に血液流路102cに沿って移動するとき、廃物捕集流体を廃物捕集流路の出口から捕集し、浄化された血液を血液流路102cの出口128cから捕集することができる。いくつかの他の実施態様において、廃物捕集流体は、廃物捕集流路中の流体がベクトル136cによって示される方向とは反対の方向に（すなわち、注入液流路104c中の流体流の方向に対して平行に）流れるように導入することもできる。

図2A〜2Fは、図1Aの装置を製造プロセスの様々なポイントで示す。図2Aは基材216の長方形ブロックを示す。基材は、図1Aの注入液流路または廃物捕集流路のいずれかを形成するために使用することができる。理由は、これらの流路が非常に類似しているからである。したがって、いずれかの流路の製造に関連して詳述されるプロセスは他方の製造にも有用である。基材216は、図1Aの装置に使用される基材に関連して上述された材料のいずれか、たとえば熱可塑性樹脂、生分解性ポリエステル、またはたとえば炭素もしくは酸化亜鉛から形成されたナノチューブもしくはナノワイヤであることができる。基材216は、図1Aの注入液流路または廃物捕集流路を形成するのに十分な体積を提供するように選択された寸法の固体ブロックであることができる。

図2Bは、流路206を形成するためにくり抜かれた後の図2Aの基材216の断面図を示す。たとえば、流路206は、図1Aの注入液流路または廃物捕集流路として使用することができる。流路206は、エッチングまたはミリング法のような任意の材料除去法によって基材216中に形成することができる。その結果、基材216によって三つの側を包囲された、注入液または廃物捕集流体を運ぶのに適した中空流路216が得られる。流路の第四の側は膜によって形成されるため、基材216はこの側からは完全に除去される。

図2Cは基材216および流路206の断面図を示す。また、流路206に通じる開口230が示されている。開口230は、図1Aに記載された注入液入口または廃物流体出口として使用することができる。いくつかの実施態様において、開口230は、流路206の長さにわたって圧力勾配が均等になるのを助けるために、基材216の表面に均等に配置される。図2Cには五つの開口216が示されているが、任意の数の開口216が存在することができる。いくつかの実施態様において、開口は、材料を基材206の表面から除去するケミカルもしくはレーザーエッチング、ドリリングまたはミリング法によって形成することができる。開口の形状は、円形、長方形または流体を開口に（たとえば、図1Aの注入液流路の入口に）導入する、または流体を開口から（たとえば、図1Aの廃物捕集流路の出口から）抜き出すのに適した任意の他の形状であることができる。

図2Dは基材216、流路206および開口230の断面図を示す。また、図2Dには、基材216に結合された構造支持材212も示されている。構造支持材212は、流路206の構造完全性を補強し、本プロセスの後の工程で付加される膜の変形を防ぐためのものであり、そのため、構造支持材212は、好ましくは、ポリマーまたは金属のような実質的に硬質の材料から作られる。図2Dに示すように、構造支持材は、流路206中の注入液または廃物捕集流体の流れに対する干渉を減らすために、流路206中の流体流の方向（図1Aの矢印124aおよび126aを参照）と整合させることができる。他の実施態様において、構造支持材212は流路206の相当な部分を占めることができる。たとえば、構造支持材212は、流体が流路206中を流れることを可能にする多孔性材料から作られることができる。構造支持材212は、機械的接合により、または流体流路中での使用に適した医療用接着剤により、基材216に結合することができる。

図2Eは、図2Dにおけるように構成され、かつ膜210を付加された基材216の断面図を示す。膜210は、図1Aの膜108aまたは110aのいずれかとして使用することができる。いくつかの実施態様において、膜210は、約60kDaよりも小さい分子量を有する粒子のクリアランスを可能にするように選択される。膜210は、流路206中を流れる流体の圧力下で膜210が変形することを防ぐために、構造支持材210に結合されている。膜210は、メカニカルファスナまたは接着剤によって構造支持材212に接合されることができる。

図2Fは図1Aの注入液流路の特徴を示す。上述したように、図2Eに示す要素を使用して、図1Aの注入液流路または廃物捕集流路のいずれかを形成することができる。したがって、図2Fの構造は、図2A〜2Eに関連して説明したプロセスを繰り返して第二の構造を作り出すことによって製造することができる。図2Fの構造は、図2Eに示す構造に類似しているが、図2Fの開口230が図2Eの開口とは反対に向くよう、180°回されている。

図2Gは一対の基材壁217を示す。基材壁は、互いに対して平行であり、図1Aの血液流路として使用することができる流路202の側壁を画成する。流路202は、本プロセスのこの工程ではその上側および下側が開いているが、最終的には、図2Hに示すように膜210によって画成される。

図2Hは、図1Aの装置を製造する製造プロセスの最終工程を示す。流路206の二つの実例（図2Eおよび2Fに示す）の膜210が基材壁217（図2Gに示す）に接合されて、その上壁および下壁が膜210によって画成され、かつその側面が図2Gに示すような基材壁217によって画成される流路202を形成する。基材壁217は図2Hの断面図には見えていない。流路202は図1Aの血液流路として使用することができ、一方で、流路206は注入液流路および廃物捕集流路として使用することができる。

図3は、図1A〜1Cの装置とともに使用することができる制御システム300のブロック図を示す。制御システム300は、流体圧力センサ304、流体流量センサ306、血液導入装置308および注入液導入装置310と連絡した電子プロセッサ302を含む。図1A〜1Cの装置は血液濾過に使用されるものであるため、患者の血液が血液流路中を流れるときその血液の健全さを促進することが最重要である。制御システム300は、患者の血液が健全なままでいることを保証するために使用することができる。

圧力センサ304および流量センサ306は血液流路の中に配置することができる。いくつかの実施態様において、流体圧力センサ304および流量センサ306の物理的形状は、血液流路中の血液の流れに対する干渉を減らすように選択することができる。たとえば、圧力センサ304および流量センサ306は、層流を促進するために、小さなサイズまたは流体力学的形状を有することができる。装置の作動中、圧力センサ304および流量センサ306は、血液流路中の圧力および流れ特性を計測することができ、かつ計測値をプロセッサ302に送信することができる。圧力センサ304および流量センサ306は、計測値を連続的に報告することもできるし、所定の時間間隔で報告することもできる。

プロセッサ302は、血液流路中の圧力および流量が血液の健全さを維持するのに適しているかどうかを判定することができる。プロセッサ302は、圧力センサ304および流量センサ306によって取得された計測値を、血液にとって安全であると考えられる所定の範囲と比較することができる。圧力または流量が許容範囲外であるならば、プロセッサは、血液導入装置308または注入液導入装置310に信号を送ることにより、問題を是正しようと試みることができる。たとえば、プロセッサは、血液導入装置308（たとえばポンプ）を起動して、血液流路の入口に導入される血液の量を減らすことにより、血液流路中の流量を減らすことができる。プロセッサはまた、注入液導入装置310を起動して、注入液が注入液流路への入口に導入される速度を落とすことにより、血液流路中の許容不可能に高い流体圧に応答することもできる。もう一つの例において、プロセッサは、注入液導入装置308を起動して、注入液が導入される速度を高めることができる（たとえば、血液中の毒素の対流クリアランスの量を増すために）。いくつかの実施態様において、プロセッサ302は、血液流路中に所望のヘマトクリットプロファイルを達成するように血液導入装置308および注入液導入装置310を制御することができる。たとえば、プロセッサ302は、血液流路全体を通して一定のヘマトクリットレベルを維持するように血液導入装置308および注入液導入装置310を制御することができる。または、いくつかの実施態様において、プロセッサ302は、血液流路の長さにわたって変化するヘマトクリットプロファイルを生じさせるように血液導入装置308および注入液導入装置310を制御することもできる。

図4は、例示的実施態様にしたがって、分析対象物を含有する液体を濾過する方法400の流れ図である。方法400は、第一の溶液を導入する工程（工程402）、注入液を導入する工程（工程404）、廃物捕集流体を導入する工程（工程406）および浄化された液体を捕集する工程（工程408）を含む。工程402において、分析対象物を含有する第一の液体を一つまたは複数の第一の流路の入口に導入する。いくつかの実施態様において、流体は、濾過するために患者から抜き出された血液である。分析対象物は、任意の不要な物質、たとえば尿素、尿酸、クレアチニンまたは他の毒素もしくは病原体であることができる。第一の流路は、約50ミクロン〜約500ミクロンの範囲の高さ、約50ミクロン〜約900ミクロンの範囲の幅および約3センチメートル〜約20センチメートルの範囲の長さを有することができる。血液が第一の流路に導入されるのならば、第一の流路は、その内壁に抗凝血コーティングを含むことができ、約300逆数秒〜約3000逆数秒の範囲の壁剪断速度を維持するように構成されることができる。

方法400は、少なくとも一つの第二の流路の入口に注入液を導入する工程（工程404）を含む。第二の流路は一つまたは複数の第一の流路に対して補完的であり、注入液は、注入液が第一の流路中の第一の液体の方向に対して垂直な方向に流れるように第二の流路に導入される。第二の流路は、注入液のいくらかが第二の流路から第一の流路の中に運ばれることを可能にする第一の透過膜によって一つまたは複数の補完的な第一の流路から分離されている。

方法400は、廃物捕集流体を少なくとも一つの第三の流路の入口に導入する工程（工程406）を含む。第三の流路は一つまたは複数の第一の流路に対して補完的であり、第三の流路は、分析対象物のいくらかが第一の流路から第三の流路に移送されることを可能にする第二の透過膜によって一つまたは複数の補完的な第一の流路から分離されている。いくつかの実施態様において、第一の液体を導入する工程（工程402）、注入液を導入する工程（工程404）および廃物捕集流体を導入する工程（工程406）は同時および連続的に実施することができる。廃物捕集流体は、第三の流路中の圧力が隣接する第一の流路中の圧力よりも低くなり、その結果、第一の流路から第三の流路への流体の流出が起こることができるように導入することができる。

いくつかの実施態様において、第一の液体を導入する工程（工程402）、注入液を導入する工程（工程404）および廃物捕集流体を導入する工程（工程406）は同時および連続的に実施することができる。たとえば、第一の液体、注入液および廃物捕集流体は、それぞれの流路に通して連続的に流すことができる。注入液は、第二の流路から第一の膜を通して第一の流路に運ばれる。第一の流路への注入液の注入が、第一の流路から第二の膜を通して第三の流路への流体の流出を生じさせる。尿素、尿酸またはクレアチニンのような廃物粒子もまた、第二の膜を通して第三の流路の中に運ばれる。すると、第三の流路中の廃物捕集流体が廃物粒子を第一の流路から運び去る。

上述したように、第一の液体は、浄化するために患者から抜き出された血液であることができる。第一の流路中の液体の量は、血液中の実質的に一定のヘマトクリットを維持するために、その長さにわたって実質的に一定であることができる。また、第一の流路中に層流を維持し、流体剪断速度を約300〜約300逆数秒の範囲に保持することにより、血液の健全さを保持することができる。

方法400はまた、一つまたは複数の第一の流路の出口から浄化された液体を捕集する工程（工程408）を含むことができる。上述したように、液体が第一の流路の長さに沿って入口から出口まで運ばれるとき、液体中の廃物粒子のいくらかが第二の膜を通して第一の流路から除去される。したがって、液体が第一の流路の出口に達したとき、その液体が有する廃物粒子の濃度は、実質的に低下している。流体が、患者から抜き出された血液であるならば、濾過済み血液を第一の流路の出口で捕集したのち、患者に戻すことができる。

Claims (13)

1. それぞれが約50ミクロン〜約500ミクロンの範囲の高さ、約50ミクロン〜約900ミクロンの範囲の幅および約3センチメートル〜約20センチメートルの範囲の長さを有する、一つまたは複数の第一の流路；
   一つまたは複数の第一の流路に対して補完的な少なくとも一つの第二の流路；
   一つまたは複数の第一の流路を少なくとも一つの第二の流路から分離する第一の濾過膜；
   一つまたは複数の第一の流路に対して補完的な少なくとも一つの第三の流路；および
   一つまたは複数の第一の流路を少なくとも一つの第三の流路から分離する第二の濾過膜
   を含む、マイクロ流体装置であって、
   流体が、少なくとも一つの第二の流路から一つまたは複数の第一の流路の中に流れ、かつ該一つまたは複数の第一の流路から少なくとも一つの第三の流路の中に流れるように、流体を、少なくとも一つの第二の流路中に、一つまたは複数の第一の流路中の流体流の方向に対して垂直な方向に流すように構成された流体導入装置をさらに含む、前記マイクロ流体装置。
2. 第一、第二または第三の流路の少なくとも一つの中に、第一または第二の膜の変形を抑えるように構成された少なくとも一つの構造支持材をさらに含む、請求項1記載のマイクロ流体装置。
3. 少なくとも一つの構造支持材が、セラミック、炭素、およびポリマーの一つから作られた多孔性メッシュを含む、請求項2記載のマイクロ流体装置。
4. 少なくとも一つの構造支持材が、一つまたは複数の第一の流路、少なくとも一つの第二の流路または少なくとも一つの第三の流路の中に配置された柱状物またはうね状物を含む、請求項2記載のマイクロ流体装置。
5. 一つまたは複数の第一の流路が実質的に平面的な基材によって部分的に画成され、かつ少なくとも一つの第二の流路および少なくとも一つの第三の流路が、流体が該基材の平面に対して垂直な方向に流れることを可能にするように構成されている、請求項1記載のマイクロ流体装置。
6. 一つまたは複数の第一の流路中の流体の量がその長さにわたって実質的に一定になるように構成されている、請求項1記載のマイクロ流体装置。
7. 第二の膜の孔径が、約60kDa以下の分子量の粒子のクリアランスを可能にするように選択されている、請求項1記載のマイクロ流体装置。
8. 一つまたは複数の第一の流路が、少なくとも一つの第二の流路から流体の正味注入量を受け入れるように構成され、さらに、流体の正味流出量を少なくとも一つの第三の流路の中に提供するように構成されている、請求項1記載のマイクロ流体装置。
9. 血液が一つまたは複数の第一の流路中に流されるとき、該一つまたは複数の第一の流路中のヘマトクリットプロファイルが装置のオペレータによって選択的に制御可能であるように構成されている、請求項1記載のマイクロ流体装置。
10. 血液が一つまたは複数の第一の流路に通して運ばれるとき、ヘマトクリットが該一つまたは複数の第一の流路全体を通して実質的に一定になるように構成されている、請求項1記載のマイクロ流体装置。
11. 一つまたは複数の第一の流路が、該一つまたは複数の第一の流路中の流体流が実質的に層流になるように構成されている、請求項1記載のマイクロ流体装置。
12. 一つまたは複数の第一の流路が、血液が該一つまたは複数の第一の流路に通して運ばれるとき、壁剪断速度を300〜3000逆数秒の範囲に維持するように構成されている、請求項1記載のマイクロ流体装置。
13. 一つまたは複数の第一の流路の内面に抗凝血コーティングをさらに含む、請求項1記載のマイクロ流体装置。

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