JP6339024B2 - 流体ナノファンネルを有する装置、関連する方法、製造及び解析システム - Google Patents
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Description
本願は、2012年2月10日に出願された米国仮特許出願第61/597,364号明細書の利益及びそれに対する優先権を主張し、その内容は、全体が本明細書に記載されたものとして本明細書によって参照により援用される。
本発明は、国立ヒトゲノム研究所の提供による補助金交付番号第R01−HG02647号に基づく連邦政府の支援を受けて行われた。米国政府は本発明に一定の権利を有する。
25nm×25nm(幅×深さ)の寸法を有する50μm長さのチャネルを通じた二本鎖DNAの電気泳動移動度を測定する一連の実験を行った。これらの実験は、ナノチャネルアレイを通じて1つのマイクロ流体リザーバから別のリザーバに動電学的に駆動する単一のλファージDNA分子からなった(図9A)。図9Aは、実験セットアップを示す概略図であり、ここでは染色したDNA溶液を装置リザーバ60に加え、DNAを電極及び電界によってナノチャネル30を通じて動電学的に駆動し、顕微鏡230を使用した蛍光顕微鏡法を用いて輸送事象を観察する。差込み図は、ナノチャネルアレイの拡大図を示す。DNAはインターカレーション蛍光色素(YOYO−1、Invitrogen)により、塩基対と色素分子との比を5:1として染色した。蛍光は、励起フィルタ及び100倍油浸プランアポクロマート対物レンズを通過する水銀アークランプの光で励起した。単分子からの蛍光を100倍レンズを通して収集し、電子増倍CCDカメラ(Cascade II、Photometrics)を使用して画像化した。この高感度カメラは、最大毎秒400フレームのフレームレートで画像を収集することができる。個々のタイムスタンプ付きフレームを画像解析することにより、分子の引き伸ばし及び輸送速度などの単分子動態に関する情報が得られた。
FIBミリング法では、装置10上のマイクロ流体及びナノ流体構成要素の接合に使用することのできるファンネル20の形状及び寸法に大幅な柔軟性がもたらされる。加わる力を最小限に抑えて低速輸送を可能にするようにファンネル幾何形状を選択し得ることが考えられる。これは、ファンネルにおける分子の漸進的閉じ込めのエントロピー力が、印加電圧、圧力、又は重力場により供給されるファンネルにおける駆動力と平衡する条件下で、ナノチャネル中のDNA分子に加わる力を計算することにより達成され得る。加えて、2つの対抗する力が存在することにより、様々な範囲の印加電圧、圧力、又は向心力を生じさせることができ、適切なファンネル幾何形状が用いられる場合には、その範囲でDNA分子を無限にファンネルに捕獲し得る。
〔付記1〕
流体チャネルを有するチップの形成方法において、
幅広端部と幅狭端部とを有する少なくとも1つのナノファンネルを平面基板内に形成するステップであって、前記ナノファンネルは長さを有し、その長さに渡り幅及び深さ寸法が両方共に変化する、ステップと;
少なくとも1つのナノチャネル又はマイクロチャネルを、前記平面基板内における前記ナノファンネルの前記幅狭端部に隣接する接合部に形成するステップと
を含む方法。
〔付記2〕
前記少なくとも1つのナノファンネルを形成するステップが、前記ナノファンネルのその長さに渡る幅及び深さ寸法を作成する為の定義されたX及びY座標における定義された滞留時間を有するミリングを指図するように構成された電子パターニングファイルによって指図されるミリングを使用して行われる、付記1に記載の方法。
〔付記3〕
前記形成するステップが、集束イオンビーム(FIB)ミリングを使用して行われる、付記1に記載の方法。
〔付記4〕
前記少なくとも1つのナノファンネルを形成するステップ及び前記少なくとも1つのナノチャネル又はマイクロチャネルの対応する整列した1つを形成するステップが、両方共一つのミリング工程の間に、FIBビームを前記基板へと送出する集束イオンビーム(FIB)ミリング装置と、X及びY座標における前記FIBビームの滞留時間を制御する電子パターニングファイルとを使用して、前記ナノチャネル又はマイクロチャネルを前記ナノファンネルの前記幅狭端部とシームレスに結合することにより行われる、付記1に記載の方法。
〔付記5〕
前記少なくとも1つのナノファンネルの幅及び深さ寸法が、前記それぞれのナノファンネルの略全長に渡って定義された幾何学的関係で変化することにより、前記ファンネルの断面サイズが前記幅広端部から前記幅狭端部にかけて少なくとも2倍変化する、付記1に記載の方法。
〔付記6〕
前記少なくとも1つのナノファンネルが連結された一連の部分から構成され、ここではそれぞれ幅及び深さ寸法が各部分の全長に渡って定義された幾何学的関係で変化し、各部分の前記幅及び深さは異なる幾何関数により定義され、且つ隣接する部分はシームレスに結合されるか又は不連続に結合される、付記1に記載の方法。
〔付記7〕
前記ナノファンネルが、略放物線輪郭を備える少なくとも一部分を含む、付記1に記載の方法。
〔付記8〕
前記ナノファンネルが、略凸面状輪郭を備える少なくとも一部分を含む、付記1に記載の方法。
〔付記9〕
前記ナノファンネルが、略凹面状輪郭を備える少なくとも一部分を含む、付記1に記載の方法。
〔付記10〕
前記ナノファンネルが、一定の傾きで内側に傾斜した壁を有する、付記1に記載の方法。
〔付記11〕
前記少なくとも1つのナノチャネル又はマイクロチャネルが略一定の幅及び深さを有し、且つそれぞれのナノファンネルの前記幅狭端部が、整列した対応するナノチャネル又はマイクロチャネルのそれぞれ幅及び深さ寸法と略一致する幅及び深さ寸法を有する、付記1に記載の方法。
〔付記12〕
前記ナノファンネルを形成するステップがミリングにより実施され、且つ前記方法が、前記ナノファンネルをミリングする前に、定義されたX及びY座標での滞留時間を定義して前記ナノファンネル長さに渡る前記ナノファンネルの幅及び深さ寸法を作成する電子パターニングファイルを提供するステップを更に含み、前記提供するステップが、冪乗則(幅,深さ〜x α )(式中、xは軸座標であり、αは正の数である)により定義される関連する指数「α」を含む寸法のナノファンネル形態を作成するように実施される、付記1に記載の方法。
〔付記13〕
前記ナノファンネルが、軸方向位置xの関数として構成される(ここではy〜x α(x) である)冪乗則指数αを含む形状を有する、付記1に記載の方法。
〔付記14〕
前記少なくとも1つのナノファンネルが複数のナノファンネルであり、各々が約1μm〜約100μmの長さを有する、付記1に記載の方法。
〔付記15〕
フラットカバーで前記基板を密閉してナノ流体チップを画定するステップを更に含む、付記1に記載の方法。
〔付記16〕
前記ナノ流体チップが、DNA、タンパク質又は他の高分子材料の分子を解析するように構成される、付記15に記載の方法。
〔付記17〕
核酸などの分子の解析装置において、
複数のナノファンネルを含むナノ流体チップを含み、各ナノファンネルは幅広端部及び幅狭端部並びに長さを有し、且つ前記長さに沿って深さ及び幅が変化する、装置。
〔付記18〕
前記ナノファンネルがそれぞれのナノチャネルに結合され、前記ナノファンネル及びナノチャネルが平滑な内表面を有する、付記17に記載の装置。
〔付記19〕
前記ナノファンネル及び/又はナノチャネルが、解析されるDNA、タンパク質、又は他の高分子材料のそれぞれの単分子を含む、付記18に記載の装置。
〔付記20〕
前記ナノファンネルが、前記ナノファンネルの略全長に渡り定義された幾何学的関係で共に変化する幅及び深さ寸法を有することにより、前記ナノファンネルの断面サイズが前記幅広端部から前記幅狭端部にかけて少なくとも2倍変わる、付記17に記載の装置。
〔付記21〕
前記幅及び深さ寸法が、前記幅広端部から前記幅狭端部にかけて約1桁又はそれ以上変化する、付記17に記載の装置。
〔付記22〕
前記ナノチャネルの少なくとも一部が略一定の幅及び深さを有し、且つ前記ナノファンネルの前記幅狭端部が、対応する整列したナノチャネルのそれぞれ幅及び深さ寸法と略一致する幅及び深さ寸法を有する、付記18に記載の装置。
〔付記23〕
前記ナノファンネルが、略放物線輪郭を備える少なくとも一部分を含む、付記17に記載の装置。
〔付記24〕
前記ナノファンネルが、略凸面状輪郭を備える少なくとも一部分を含む、付記17に記載の装置。
〔付記25〕
前記ナノファンネルが、略凹面状輪郭を備える少なくとも一部分を含む、付記17に記載の装置。
〔付記26〕
前記ナノファンネルが、一定の傾きで内側に傾斜した壁を有する、付記17に記載の装置。
〔付記27〕
前記ナノファンネルが、冪乗則(幅,深さ〜x α )(式中、xは軸座標であり、αは正の数である)により定義される関連する指数「α」を含む寸法を有する、付記17に記載の装置。
〔付記28〕
前記ナノファンネルが、冪乗則指数αに関連する寸法を有し、ここでαは、y〜x α(x) となるように軸方向位置xの関数として構成される、付記17に記載の装置。
〔付記29〕
検体の解析方法において、
対応するナノチャネルに合流する少なくとも1つのナノファンネルを有するチップを提供するステップ;
第1の電圧を印加するステップであって、それにより前記検体を流体ナノファンネルに流入させるステップ;次に
第2のより低い電圧を印加するステップであって、それにより前記検体を対応するナノチャネルに流入させるステップ;及び
前記ナノファンネル及び/又はナノチャネル中の分子を電子的に解析するステップ
を含む方法。
〔付記30〕
前記解析するステップのデータに基づき前記検体の分子同定、前記検体の長さ又は局所的な官能基マッピングを決定するステップを更に含む、付記29に記載の方法。
〔付記31〕
前記印加するステップが、前記ナノチャネルにおける流れが低速となるように実施される、付記29に記載の方法。
〔付記32〕
前記解析するステップが、DNA配列情報を決定するステップを含み得る、付記29に記載の方法。
〔付記33〕
前記ナノファンネル形状が冪乗則(幅,深さ〜x α )により定義され(式中、xは軸座標であり、且つアルファ(α)は正の数である)、且つ幅、深さ及び/又はアルファが、以下:(i)前記ナノファンネルに単一のDNA、タンパク質、又は他のポリマー分子を安定に捕獲すること;又は(ii)前記単一のDNA、タンパク質、又は他のポリマー分子を前記ナノファンネルを通じて低速で輸送すること、のうちの少なくとも1つを実施するように選択される、付記29に記載の方法。
〔付記34〕
ナノファンネル形状を数学的にモデリングするステップであって、それにより所望の散逸、捕獲又は輸送挙動に対応する正の値を有する冪乗則指数「アルファ」及び解析作業用の関連する電界を求めるステップを更に含む、付記29に記載の方法。
〔付記35〕
前記検体が、単一のDNA、タンパク質又はポリマー分子を含み、低電界(E<E min )は、検体分子を瞬間的に捕獲することができるが、それが前記ナノファンネルから抜け出て前記ナノチャネルから離れる拡散による散逸を防ぐには不十分であり、中間の電界(E>E min 、E<E c )は、前記検体を前記ナノファンネルに安定に捕獲することができ、前記検体分子の位置(x i 及びx f )は前記電界の大きさに依存し、及び高電界(E>E c )は、前記検体を前記ナノチャネルの中へとそこを通じて輸送することができ、ここで前記電界強度E min 及びE c の値は、前記ナノファンネルの形及びサイズ並びに前記検体分子のサイズに依存する、付記29に記載の方法。
〔付記36〕
分子の解析用流体解析システムにおいて、
複数のナノファンネルを含む流体チップであって、各ファンネルが少なくとも1つのそれぞれのナノチャネルに合流する、流体チップと;
前記チップと通信している制御回路であって、(i)第1の定義された輸送電圧を印加することにより分子を少なくとも1つのナノファンネルに侵入させて、次に(ii)前記第1の定義された輸送電圧より低い定義された第2の輸送電圧を印加することにより前記分子を対応するナノチャネルに流入させるように構成された制御回路と
を含むシステム。
〔付記37〕
それぞれのナノファンネルの幅及び深さ寸法が、両方共に前記ナノファンネルの略全長に渡り変化することにより、前記ファンネルの断面サイズが前記幅広端部から前記幅狭端部にかけて少なくとも2倍変わる、付記36に記載のシステム。
〔付記38〕
前記ナノファンネルの断面サイズが前記幅広端部から前記幅狭端部にかけて少なくとも1桁減少する、付記36に記載のシステム。
〔付記39〕
前記ナノファンネルが、定義された幾何学的輪郭を有する、付記36に記載のシステム。
〔付記40〕
前記ナノファンネルが、放物線輪郭、凸面状輪郭、凹面状輪郭又は一定の傾きで内側に傾斜した壁を有する輪郭のうちの1つを有する、付記36に記載のシステム。
〔付記41〕
前記ナノチャネルの少なくとも一部が略一定の幅及び深さを有し、且つ前記ナノファンネルの前記幅狭端部が、整列したナノチャネルのそれぞれ幅及び深さ寸法と略一致する幅及び深さ寸法を有する、付記36に記載のシステム。
〔付記42〕
前記制御回路が、前記分子がそれぞれのナノチャネルにおいて低速の流れを有するような前記第2の輸送電圧を印加するように構成される、付記41に記載のシステム。
〔付記43〕
前記ナノファンネルの少なくとも一部が、冪乗則(幅,深さ〜x α )(式中、xは軸座標であり、αは正の数である)により定義される関連する指数「α」を含む寸法で構成される、付記36に記載のシステム。
〔付記44〕
前記ナノファンネルが、y〜x α(x) により定義される軸方向位置xの関数として構成される冪乗則指数αを含む形状を有する、付記36に記載のシステム。
〔付記45〕
分子の解析方法において、
少なくとも1つのナノファンネルを有する装置を提供するステップ;
標的分子を前記ナノファンネルに流動自在に導入するステップ;
前記検体分子の空間位置を特定する間、前記標的分子を前記ナノファンネルに捕獲するステップ;及び
前記ナノファンネル中の前記検体分子を解析するステップ
を含む方法。
〔付記46〕
前記少なくとも1つのナノファンネルが、正の値である関連する冪乗則指数「α」を有する寸法を含む形状を有し、α<1であるそれぞれのナノファンネルが凸面状であり、一方、α>1であるそれぞれのナノファンネルが凹面状である、付記45に記載の方法。
〔付記47〕
前記検体分子を前記ナノファンネルから低速でナノチャネル内へと輸送するステップを更に含む、付記45に記載の方法。
〔付記48〕
前記検体分子が、単一のDNA、タンパク質、又は他のポリマー分子である、付記45に記載の方法。
〔付記49〕
低電界(E<E min )が、DNA、タンパク質、又は他のポリマー分子を瞬間的に捕獲することができるが、それが前記ナノファンネルから抜け出て前記ナノチャネルから離れる拡散による散逸を防ぐには不十分であり、中間の電界(E>E min 、E<E c )が、前記検体を前記ナノファンネルに安定に捕獲することができ、前記検体分子の位置(x i 及びx f )は前記電界の大きさに依存し、及び高電界(E>E c )が、前記検体を前記ナノチャネルの中へとそこを通じて輸送することができ、ここで前記電界強度E min 及びE c の値は、前記ナノファンネルの形及びサイズ並びに前記検体分子のサイズに依存する、付記45に記載の方法。
〔付記50〕
標的基板にナノファンネルを作成するように構成された少なくとも1つの電子パターニングファイルと通信しているか又はそれを含むFIBミリング機器
を含む集束イオンビーム(FIB)ミリングシステム。
〔付記51〕
前記FIBミリング機器が、付記5〜13の何れか一項に記載のナノファンネル形状の何れかを作成するように構成される、付記50に記載のFIBミリングシステム。
Claims (9)
- 流体チャネルを有するチップの形成方法において、
幅広端部と幅狭端部とを有する少なくとも1つのナノファンネルを平面基板内に形成するステップであって、前記少なくとも1つのナノファンネルは長さを有し、その長さに渡り幅及び深さ寸法が両方共に漸進的に変化する、ステップと;
少なくとも1つのナノチャネル又はマイクロチャネルを、前記平面基板内における前記少なくとも1つのナノファンネルの前記幅狭端部に隣接する接合部に形成するステップであって、前記少なくとも1つのナノファンネルの幅広端部は、前記ナノファンネルへの流体試料の導入に使用されるマイクロチャネルの近くにある、ステップと、を含み、
サンプル分子が、前記少なくとも1つのナノファンネルの幅広端部の近くにある前記マイクロチャネルに閉じ込められないように、流体試料の導入に使用される前記マイクロチャネルは、寸法が決定されると共に構成されており、
前記少なくとも1つのナノチャネル又はマイクロチャネルは、幅及び寸法と共に、長さを有し、
前記少なくとも1つのナノファンネルの長さと前記少なくとも1つのナノチャネル又はマイクロチャネルの長さの両方が、前記平面基板の主要表面の面に沿って延在しており、
前記少なくとも1つのナノファンネルの幅寸法と前記少なくとも1つのナノチャネル又はマイクロチャネルの幅寸法が、前記平面基板の主要表面の面内に至る方向に延在している、
を含む方法。 - 前記少なくとも1つのナノファンネルを形成するステップが、ミリング、エッチング、成形、及びエンボス加工のうち、一つ以上を使用して行われる、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのナノファンネルを形成するステップが、前記ナノファンネルのその長さに渡る幅及び深さ寸法を作成する為の定義されたX及びY座標における定義された滞留時間を有するミリングを指図するように構成された電子パターニングファイルによって指図されるミリングを使用して行われる、請求項2に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのナノファンネルが連結された一連の部分から構成され、ここではそれぞれ幅及び深さ寸法が各部分の全長に渡って定義された幾何学的関係で変化し、各部分の前記幅及び深さは異なる幾何関数により定義され、且つ隣接する部分はシームレスに結合されるか又は不連続に結合される、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1つのナノファンネルが、少なくとも以下のいずれか一つを備える少なくとも一部分を含む、
略放物線輪郭;
略凸面状輪郭;
略凹面状輪郭;及び
一定の傾きで内側に傾斜した壁、
請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。 - 前記少なくとも1つのナノファンネルが複数のナノファンネルを含み、前記複数のナノファンネルの各々が約1μm〜約100μmの長さを有する、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- それぞれのナノファンネルの幅及び深さ寸法が、両方共に前記ナノファンネルの略全長に渡り変化することにより、前記ファンネルの断面サイズが前記幅広端部から前記幅狭端部にかけて少なくとも2倍変わる、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノチャネル又は前記マイクロチャネルが略一定の幅及び深さを有し、且つそれぞれのナノファンネルの前記幅狭端部が、整列した対応するナノチャネル又はマイクロチャネルのそれぞれ幅及び深さ寸法と略一致する幅及び深さ寸法を有する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ナノファンネルが、冪乗則(幅,深さ〜xα)(式中、xは軸座標であり、αは正の数である)により定義される関連する指数αを含む形状又は寸法を有し、αがy〜xα(x)のような軸方向位置xの関数として構成される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
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