CN105669551A - 7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲及其制备方法和用途 - Google Patents
7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲及其制备方法和用途，其具有结构式：以及本发明在制备抗肿瘤药物中的应用，与药学可接受的辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂；本发明在苯并(c)吖啶母环上连接活性基团酰胺基硫脲，引入含氟的基团，通过活性叠加的原则增强母环结构的生物活性。体外抗肿瘤试验表明该化合物对测试肿瘤细胞均有较强的抑制作用，可作为抗肿瘤药物或先导化合物进一步开发。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及抗肿瘤药物技术领域，尤其涉及7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲及其制备方法和用途。
背景技术
吖啶是一类具有大环共轭体系的含氮有机杂环化合物，其芳香结构可以很好地嵌入到DNA双螺旋中，可阻断癌症细胞的复制，在抗肿瘤方面表现出重要的意义。在吖啶衍生物中，吖啶基是药物与DNA的结合部分，药物抗肿瘤和致突变作用跟吖啶基与DNA的亲和性紧密相关。本发明人在申请号为：201410521970.6的专利申请文件中公开了一种吖啶酰胺基硫脲类衍生物及其制备方法和用途，以吖啶为母环，合成吖啶酰胺基硫脲类衍生物具有抗癌活性，但是抗癌活性相对较弱。在这基础上本发明人通过研究发现用苯并吖啶作为母环比吖啶的活性强很多。本发明的创新之处在于通过在苯并(c)吖啶环的7-位上连接活性基团酰胺基硫脲结构，合成新型含氟苯并(c)吖啶衍生物，该衍生物目前尚未有报道。
发明内容
本发明的目的在于克服以上不足，并且填补研究的空白，提供7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲，本发明用苯并吖啶作为母环比吖啶的活性强很多，同时通过在苯并(c)吖啶环的7-位上连接活性基团含氟酰胺基硫脲结构，合成新型含氟苯并(c)吖啶衍生物，活性叠加，在改造后的苯并吖啶分子能够具有更高的DNA嵌入能力，从而增强它们的抗肿瘤活性、选择性，并同时能降低其毒性；抗癌活性比吖啶酰胺基硫脲类衍生物大大增强。
本发明的另一个目的提供一种7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲制备方法。
本发明提供的技术方案为：
7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲，其具有结构式④：
分子式：C25H17N4OSF
理化性质：橙黄色粉末，沸点：164-168℃；1HNMR(DMSO-d6，400MHz)，δ：11.33(br，s，1H，-NH)，10.76(br，s，1H，-NH)，10.34(br，s，1H，-NH)，9.45(s，1H，ArH)，9.41(d，1H，J＝8.5，ArH)，8.38(d，1H，J＝8.5，ArH)，8.31(s，1H，ArH)，8.16(d，2H，J＝7.2，ArH)，8.13(d，1H，J＝7.2，ArH)，8.00-8.11(m，2H，ArH)，7.91-8.04(m，2H，ArH)，7.82(d，1H，J＝7.2，ArH)，7.71(d，1H，J＝7.2，ArH)，7.63-7.68(m，2H，ArH)；13CNMR(DMSO-d6，100MHz)，δ184.32，167.72，148.11，148.06，143.12，134.10，133.11，132.89，132.26，131.43，130.79，130.28，129.77，129.23，128.57，128.23，126.43，124.25，123.12；
7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲的制备方法，所述7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲的合成路线如下：
所述7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲的制备方法包括以下步骤：
1)以邻溴苯甲酸和萘胺为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，加入正戊醇作为溶剂，经乌尔曼反应得到化合物N-萘基邻氨基苯甲酸①；
2)所述化合物N-萘基邻氨基苯甲酸①以三氯氧磷关环，制得化合物7-氯苯并(c)吖啶②；
3)所述化合物7-氯苯并(c)吖啶②在相转移催化剂四丁基硫酸氢铵和三辛基甲基氯化铵作用下，与硫氰化钠发生亲核取代反应制得7-苯并(c)吖啶异硫氰酸酯③；
4)将7-苯并(c)吖啶异硫氰酸酯③溶于无水乙醇后加入对氟苯甲酰肼，回流反应，反应过程中有大量橙黄色粉末固体析出，抽滤后即得目标产物7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲④。
一种所述的7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲在制备抗肿瘤药物中的应用。
进一步地，所述7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂，与辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂使用后利于人体吸收，使得药效充分发挥，对抗肿瘤起到更好的作用，并且方便使用。
进一步地，所述辅料为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊精、聚维酮、十八醇、硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钙、低取代羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的几种。
本发明用苯并吖啶作为母环比吖啶的活性强很多，同时通过在苯并(c)吖啶环的7-位上连接活性基团含氟酰胺基硫脲结构，合成新型含氟苯并(c)吖啶衍生物，活性叠加，在改造后的苯并(c)吖啶分子能够具有更高的DNA嵌入能力，从而增强它们的抗肿瘤活性、选择性，抗癌活性比吖啶酰胺基硫脲类衍生物大大增强，该合成的化合物7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲，本发明所采用的制备化合物7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲的方法，使得目标产物7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲的产率比原先的制备方法大大提高，同时7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲的纯度也增高了，而且制备方法简单易于操作，反应时间短，经体外抗肿瘤实验表明，该化合物具有强的抗肿瘤活性，在制备抗肿瘤药物中应用，与辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
附图说明
图1为7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲核磁共振氢谱；
图2为7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲核磁共振碳谱。
具体实施方式
结合下面实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
实施例1
7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲，其具有结构式：
所述7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲的合成路线如下：
7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲④的制备，其具体步骤如下：
以下原料按重量份数计：
1)在三颈瓶中，加入20份邻溴苯甲酸、12份萘胺、20份碳酸钾和1.2份铜粉，加入80份正戊醇作为溶剂，100℃反应1小时后，减压除去正戊醇后，再加入800份水，温度95℃反应15分钟，过滤后用水洗涤滤饼，收集洗涤后的水与滤液合并，用浓盐酸酸化至PH值为2，析出大量紫黑色沉淀，抽滤，所得黑色固体用丙酮重结晶，干燥后得到N-萘基邻氨基苯甲酸①，正戊醇作为溶剂能很好的溶解邻溴苯甲酸和萘胺，从而提高了反应产物的产率；
2)在圆底烧瓶中，加入上述得到的15份N-萘基邻氨基苯甲酸①及5份三氯氧磷，在12分钟内将反应物的温度加热至80℃，反应物沸腾反应，待沸腾趋缓，将温度升高至120℃，反应2小时后，冷却至室温，将圆底烧瓶中的物质缓慢倾入浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中，其中待固体完全溶解，静止后分离出氯仿层，水层再用氯仿萃取3次，合并氯仿萃取液，用无水氯化钙干燥14小时后，过滤，蒸除溶剂，得到7-氯苯并(c)吖啶②；
3)在圆底烧瓶中，加入8份7-氯苯并(c)吖啶②及130份丙酮，回流溶解后加入9份硫氰化钠、0.07份四丁基硫酸氢铵和0.05三辛基甲基氯化铵，反应2.5h后，有黄色固体粉末析出，抽滤，水洗涤后得到7-苯并(c)吖啶异硫氰酸酯③，其中四丁基硫酸氢铵和三辛基甲基氯化铵复配使用作为相催化剂，大大提高的反应速率，缩短了反应时间，产物7-苯并(c)吖啶异硫氰酸酯纯度增加；
4)在圆底烧瓶中，加入9份7-苯并(c)吖啶异硫氰酸酯③及45份乙醇，后加入9份对氟苯甲酰肼，回流反应2h，反应过程中有大量固体析出，冷却抽滤得橙黄色固体即为7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲④，通过步骤3得到的纯度高7-苯并(c)吖啶异硫氰酸酯作为反应物从而使得最终产物7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲④的纯度也相应提高。
可将步骤4)得到的其中1.5份7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与4份乙醇、5份丙二醇、1份聚乙二醇组合制成注射剂；将其中3份7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与4份二甘醇、0.5份三乙酸甘油酯、0.5份甘油、4份碳酸钙、2份低取代羟丙基甲基纤维素、0.8份硬脂酸镁、0.1份滑石粉、1份淀粉组合制成片剂；将其中2份7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与0.5份甘油、4份糊精、1份聚维酮、2份十八醇、1份硬脂酸、0.5份微晶纤维素、0.5份乳糖组合制成丸剂；将其中2份7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与1份甘露醇、1份碳酸氢钠、1份碳酸钙、2份低取代羟丙基甲基纤维素、0.5份硬脂酸镁、0.5滑石粉组合制成胶囊；将其中2份7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与4份乙醇、1份丙二醇、2份聚乙二醇、1份碳酸钙、1份低取代羟丙基甲基纤维素、1份硬脂酸镁组合制成悬浮剂；将其中3份7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与3份乙醇、1份丙二醇、3份聚乙二醇、2份甘油、1份糊精、2份淀粉、0.2份乳糖组合制成乳剂。
实施例1所得到的7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲经过核磁共振氢谱分析如图1所示得到以下数据：1HNMR(DMSO-d6，400MHz)，δ：11.33(br，s，1H，-NH)，10.76(br，s，1H，-NH)，10.34(br，s，1H，-NH)，9.45(s，1H，ArH)，9.41(d，1H，J＝8.5，ArH)，8.38(d，1H，J＝8.5，ArH)，8.31(s，1H，ArH)，8.16(d，2H，J＝7.2，ArH)，8.13(d，1H，J＝7.2，ArH)，8.00-8.11(m，2H，ArH)，7.91-8.04(m，2H，ArH)，7.82(d，1H，J＝7.2，ArH)，7.71(d，1H，J＝7.2，ArH)，7.63-7.68(m，2H，ArH)；
实施例1所得到的7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲经过核磁共振碳谱分析如图2所示得到以下数据：13CNMR(DMSO-d6，100MHz)，δ184.32，167.72，148.11，148.06，143.12，134.10，133.11，132.89，132.26，131.43，130.79，130.28，129.77，129.23，128.57，128.23，126.43，124.25，123.12。
实施例2
7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲，其具有结构式：
所述7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲的合成路线如下：
7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲④的制备，其具体步骤如下：
以下原料按重量份数计：
1)在三颈瓶中，加入25份邻溴苯甲酸、15份萘胺、13份碳酸钾和1.0份铜粉，加入130份正戊醇作为溶剂，105℃反应1.5小时后，减压除去正戊醇后，再加入1000份水，温度100℃反应10分钟，过滤后用水洗涤滤饼，收集洗涤后的水与滤液合并，用浓盐酸酸化至PH值为2，析出大量紫黑色沉淀，抽滤，所得黑色固体用丙酮重结晶，干燥后得到N-萘基邻氨基苯甲酸①，正戊醇作为溶剂能很好的溶解邻溴苯甲酸和萘胺，从而提高了反应产物的产率；
2)在圆底烧瓶中，加入上述得到的20份N-萘基邻氨基苯甲酸①及5份三氯氧磷，在8分钟内将反应物的温度加热至90℃，反应物沸腾反应，待沸腾趋缓，将温度升高至110℃，反应1.5小时后，冷却至室温，将圆底烧瓶中的物质缓慢倾入浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中，其中待固体完全溶解，静止后分离出氯仿层，水层再用氯仿萃取2次，合并氯仿萃取液，用无水氯化钙干燥10小时后，过滤，蒸除溶剂，得到7-氯苯并(c)吖啶②；
3)在圆底烧瓶中，加入12份7-氯苯并(c)吖啶②及100份丙酮，回流溶解后加入12份硫氰化钠、0.05份四丁基硫酸氢铵和0.08三辛基甲基氯化铵，反应1.5h后，有黄色固体粉末析出，抽滤，水洗涤后得到7-苯并(c)吖啶异硫氰酸酯③，其中四丁基硫酸氢铵和三辛基甲基氯化铵复配使用作为相催化剂，大大提高的反应速率，缩短了反应时间，产物7-苯并(c)吖啶异硫氰酸酯纯度增加；
4)在圆底烧瓶中，加入15份7-苯并(c)吖啶异硫氰酸酯③及60份乙醇，后加入22份对氟苯甲酰肼，回流反应1h，反应过程中有大量固体析出，冷却抽滤得橙黄色固体即为7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲④，通过步骤3得到的纯度高7-苯并(c)吖啶异硫氰酸酯作为反应物从而使得最终产物7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲④的纯度也相应提高。
可将步骤4)得到的其中2份7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与2份乙醇、4份丙二醇、2份聚乙二醇组合制成注射剂；将其中1份7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与1份二甘醇、1份三乙酸甘油酯、2份甘油、2份碳酸钙、1份低取代羟丙基甲基纤维素、1份硬脂酸镁、0.5份滑石粉、5份淀粉组合制成片剂；将其中2份7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与2份甘油、5份糊精、1份聚维酮、2份十八醇、0.5份硬脂酸、1份乳糖组合制成丸剂；将其中2份7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与2份甘露醇、1份碳酸钙、3份低取代羟丙基甲基纤维素、1份硬脂酸镁、1滑石粉组合制成胶囊；将其中2份7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与5份乙醇、2份丙二醇、1份聚乙二醇、2份碳酸钙、2份低取代羟丙基甲基纤维素、0.5份硬脂酸镁组合制成悬浮剂；将其中3份7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与1份乙醇、2份丙二醇、2份聚乙二醇、3份甘油、2份糊精、1份淀粉、0.5份乳糖组合制成乳剂。
实施例3
7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲，其具有结构式：
所述7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲的合成路线如下：
7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲④的制备，其具体步骤如下：
以下原料按重量份数计：
1)在三颈瓶中，加入35份邻溴苯甲酸、20份萘胺、18份碳酸钾和2份铜粉，加入180份正戊醇作为溶剂，160℃反应1.5小时后，减压除去正戊醇后，再加入1000份水，温度90℃反应20分钟，过滤后用水洗涤滤饼，收集洗涤后的水与滤液合并，用浓盐酸酸化至PH值为2.5，析出大量紫黑色沉淀，抽滤，所得黑色固体用丙酮重结晶，干燥后得到N-萘基邻氨基苯甲酸①，正戊醇作为溶剂能很好的溶解邻溴苯甲酸和萘胺，从而提高了反应产物的产率；
2)在圆底烧瓶中，加入上述得到的23份N-萘基邻氨基苯甲酸①及12份三氯氧磷，在10分钟内将反应物的温度加热至85℃，反应物沸腾反应，待沸腾趋缓，将温度升高至100℃，反应1.5小时后，冷却至室温，将圆底烧瓶中的物质缓慢倾入浓氨水、碎冰和氯仿的混合物中，其中待固体完全溶解，静止后分离出氯仿层，水层再用氯仿萃取2次，合并氯仿萃取液，用无水氯化钙干燥8小时后，过滤，蒸除溶剂，得到7-氯苯并(c)吖啶②；
3)在圆底烧瓶中，加入18份7-氯苯并(c)吖啶②及140份丙酮，回流溶解后加入14份硫氰化钠、0.01份四丁基硫酸氢铵和0.09三辛基甲基氯化铵，反应2h后，有黄色固体粉末析出，抽滤，水洗涤后得到7-苯并(c)吖啶异硫氰酸酯③，其中四丁基硫酸氢铵和三辛基甲基氯化铵复配使用作为相催化剂，大大提高的反应速率，缩短了反应时间，产物7-苯并(c)吖啶异硫氰酸酯纯度增加；
4)在圆底烧瓶中，加入15份7-苯并(c)吖啶异硫氰酸酯③及70份乙醇，后加入15份对氟苯甲酰肼，回流反应1.5h，反应过程中有大量固体析出，冷却抽滤得橙黄色固体即为7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲④，通过步骤3得到的纯度高7-苯并(c)吖啶异硫氰酸酯作为反应物从而使得最终产物7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲④的纯度也相应提高。
可将步骤4)得到的其中3份7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与7份乙醇、2份丙二醇、2份聚乙二醇组合制成注射剂；将其中2份7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与4份二甘醇、2份三乙酸甘油酯、1份甘油、2份碳酸钙、3份低取代羟丙基甲基纤维素、1.5份硬脂酸镁、1份滑石粉、0.5份淀粉组合制成片剂；将其中1份7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与1份甘油、5份糊精、1份聚维酮、1份十八醇、2份硬脂酸、1份微晶纤维素、1份乳糖组合制成丸剂；将其中3份7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与3份甘露醇、2份碳酸氢钠、2份碳酸钙、1份低取代羟丙基甲基纤维素、1份硬脂酸镁、1滑石粉组合制成胶囊；将其中4份7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与2份乙醇、3份丙二醇、1份聚乙二醇、2份碳酸钙、1份低取代羟丙基甲基纤维素、0.5份硬脂酸镁组合制成悬浮剂；将其中2份7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与2份乙醇、3份丙二醇、1份聚乙二醇、1份甘油、2份糊精、2份淀粉、1份乳糖组合制成乳剂。
下面通过实验来进一步说明7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲及其应用
体外抗肿瘤活性实验
采用MTT方法，进行体外细胞毒性测定。将实施例1或2得到的7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与胃癌MGC-803、BEL-7404、NCI-H460细胞株作用时间72小时，结果如表1所示。
表17-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲对肿瘤细胞株的半数有效浓度(IC50)
从表1的结果可以看出，本发明的7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲经体外抗肿瘤实验表明，该化合物具有强的抗肿瘤活性。本发明为研究开发新的7-苯并(c)吖啶型抗肿瘤药物提供了新的思路。
尽管发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的配比示例。
Claims (5)
1.7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲，其特征在于：其具有结构式④：
2.一种根据权利要求1所述的7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲的制备方法，其特征在于，所述7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲的合成路线如下：
所述7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲的制备方法包括以下步骤：
1)以邻溴苯甲酸和萘胺为原料，碳酸钾和铜粉为催化剂，加入正戊醇作为溶剂，经乌尔曼反应得到化合物N-萘基邻氨基苯甲酸①；
2)所述化合物N-萘基邻氨基苯甲酸①与三氯氧磷经过关环，制得化合物7-氯苯并(c)吖啶②；
3)所述化合物7-氯苯并(c)吖啶②在相转移催化剂四丁基硫酸氢铵和三辛基甲基氯化铵作用下，与硫氰化钠发生亲核取代反应制得7-苯并(c)吖啶异硫氰酸酯③；
4)将7-苯并(c)吖啶异硫氰酸酯③溶于无水乙醇后加入对氟苯甲酰肼，回流反应，反应过程中橙黄色粉末固体析出，抽滤后即得目标产物7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲④。
3.一种根据权利要求1所述的7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲在制备抗肿瘤药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲的应用，其特征在于：所述7-苯并[c]吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲与辅料组合制成注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂或乳剂。
5.根据权利要求4所述的7-苯并(c)吖啶对氟苯甲酰胺基硫脲的应用，其特征在于：所述辅料为乙醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘醇、三乙酸甘油酯、甘油、糊精、聚维酮、十八醇、硬脂酸、微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、碳酸氢钠、碳酸钙、低取代羟丙基甲基纤维素、硬脂酸镁、滑石粉中的几种。
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