CN105663172A - 一种生态妇科外用药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种生态妇科外用药物组合物及其制备方法，该组合物由葡萄糖、吐温80、磷酸氢二钾、乙酸钠、7分子结晶水硫酸镁、硫酸锰、柠檬酸三铵、可溶性淀粉、酵母膏经灭菌，接种益生菌菌液，经发酵后，得乳酸菌发酵培养物；在培养物中加入一种或多种医药上可接受的添加剂，即得到所述的生态妇科外用药物组合物。所述的生态妇科外用药物组合物可用于调节妇女外生殖道生态平衡、预防和治疗妇女阴道炎。经实验，本发明的药物组合物对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌均具有抑杀作用，对皮肤无刺激性，未见皮肤变态反应。

Description

一种生态妇科外用药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种生态妇科外用药物组合物及其制备方法，特别是涉及一种经益生菌发酵的妇科外用组合物及其制备方法，属于生物医药技术领域。
技术背景
据世界卫生组织不完全统计，妇女中，各种妇科疾病发病率65%以上，我国有关资料调查显示，育龄妇女妇科疾病发病率在70%以上，一生中，几乎100%的女性患过不同程度的阴道炎。阴道炎是妇科疾病中的常见病、多发病，易感染，发病率逐年上升，其具有复发率高、根治困难等特点。与细菌性阴道病相关的并发症已很明确，研究表明自然流产、早产、胎膜早破、羊水感染、产后子宫内膜炎、剖腹产后的切后感染、以及胎儿宫内发育迟缓的发生因为妊娠期感染细菌性阴道炎病而增加。目前，对于细菌性阴道炎的治疗是根据患者临床症状使用不同的抗生素治疗，尽管见效快，但容易复发。随着现代微生态学的研究发展，发现阴道内菌群失调、微生态环境紊乱，是细菌性阴道炎发病的基础。在1892年，Dederlein首次发表了关于人类阴道微生态菌群的研究。人们发现健康女性的阴道菌群由多种厌氧菌和需氧菌构成。正常育龄妇女阴道分泌物中已分离到200种之多的微生物，其中最重要的是乳杆菌，它在健康女性的阴道排出物标本中分离率高达50%～80%。现已确定定植于正常阴道内的微生物群主要由主要是细菌、念珠菌、支原体等组成。它们主要栖居于阴道的侧壁黏膜皱褶中，其次是穹隆，部分在宫颈。细菌主要有革兰阳性需氧菌及兼性厌氧菌、革兰阴性需氧菌及兼性厌氧菌有大肠杆菌。正常状态下，阴道内厌氧菌与需氧菌的比例为5∶1，二者处于动态平衡状态。此外，还有一些病原体，如活动弯曲杆菌、支原体及念珠菌等。在正常阴道菌群中，乳杆菌占优势。乳杆菌为革兰阳性杆菌，微需氧，但在厌氧环境下生长更好，最适生长温度为35～38℃，每克阴道分泌物含有107～108CFU乳杆菌。健康妇女阴道内可分离出20多种乳杆菌。阴道内正常存在的乳杆菌对维持阴道正常菌群起着关键的作用。阴道鳞状上皮细胞内的糖原经乳杆菌的作用，分解成乳酸，使阴道局部形成弱酸性环境（pH≤4.5,多在3.8～4.4），可以抑制其他寄生菌的过度生长。此外，乳杆菌通过替代、竞争排斥机制阻止致病微生物粘附于阴道上皮细胞。同时，分泌过氧化氢、细菌素、类细菌素和生物表面活性剂等抑制致病微生物生长，从而维持阴道微生态环境的平衡。随着年龄的增加、衰老的出现，阴道的酸性环境被破坏，使白色假丝酵母菌、棒状杆菌和乳杆菌减少，相反阴道内B族链球菌、金黄色葡萄球菌和大肠杆菌升高，导致阴道炎的发生。通过调整妇女阴道的微生态环境，为阴道炎的治疗提供了新的治疗方法。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种以乳酸菌发酵培养物为主要成分制备的生态妇科外用药物组合物，该组合物由含有以下原料药的乳酸菌发酵培养物制成：
葡萄糖：2.0~4.0g/100ml
吐温80：0.06~0.15ml/100ml
磷酸氢二钾：0.15~0.30g/100ml
乙酸钠：0.3~0.8g/100ml
7分子结晶水硫酸镁：0.01~0.05g/100ml
硫酸锰：0.003~0.008g/100ml
柠檬酸三铵：0.1~0.4g/100ml
可溶性淀粉：0.3~0.5g/100ml
酵母膏：0.36~1.0g/100ml
上述原料灭菌，接种两种或两种以上益生菌菌液，经发酵后，得乳酸菌发酵培养物；在培养物中加入一种或多种医药上可接受的添加剂，即得到所述的生态妇科外用药物组合物。
本发明的另一个目的是提供一种生态妇科外用药物组合物的制备方法，其步骤如下：
上述原料调整pH值7.0并115℃灭菌40分钟，温度降至39℃时，接种预培养的体积比各为1.0%的两种或两种以上益生菌菌液，37±1℃发酵22-26小时，pH降至4.0时，将发酵温度降至32±1℃，继续发酵70-74小时，经检测，还原糖耗尽，结束发酵；将发酵液离心，收集离心液，得乳酸菌发酵培养物；加入一种或多种医药上可接受的添加剂，即得到所述的生态妇科外用药物组合物。
上述药物组合物可以制成洗剂，也可以与医药上可以接受的辅料做成药学上常用的妇科外用制剂：栓剂、凝胶剂。
本发明的优选方案，所述的添加剂为苯扎溴铵、洗必泰、薄荷脑；医药上可接受的辅料为羟丙甲纤维素、卡波姆、泊洛沙姆、甲壳素、甘油，以及选自常规赋形剂、防腐剂的其他常规添加剂。
按照0.05~0.18ml/100ml的浓度加入苯扎溴铵，与乳酸菌发酵培养物的离心液混合均匀，即得该药物组合物的洗剂。
将离心液加热至90±2℃，在搅拌下，加入羟丙甲纤维素1.6~4.0ml/100ml，继续搅拌并加热至微沸，保持微沸30分钟，不断搅拌冷却至55±2℃，再加入苯扎溴铵溶液0.05~0.18ml/100ml，薄荷脑0.1~0.3ml/100ml、甘油溶液10~20ml/100ml，继续搅拌冷却至30℃以下，即得该药物组合物的凝胶剂。
用于本发明的益生菌是指嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌，干酪乳杆菌干酪亚种、德氏乳杆菌保加利亚亚种，均由人体肠道菌群筛选分离得到，并在常规培养基中进行常规预培养。
发明的再一个目的是提供本发明所述的生态妇科外用药物组合物在制备调节妇女外生殖道生态平衡、预防和治疗妇女阴道炎的外用药物中的应用。
为检测本发明药物组合物对引起妇科炎症的病源微生物的抑杀作用，根据卫生部2002年版《消毒技术规范》，试验了药物组合物洗剂与凝胶剂对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌的抑菌作用。试验结果显示，本发明的药物组合物洗剂与凝胶剂对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌均具有抑杀作用。同时试验了对多次完整皮肤刺激试验、阴道黏膜刺激试验、和皮肤变态反应。试验结果显示：药物组合物凝胶剂家兔多次完整皮肤刺激试验每天每只动物积分均值为0，根据皮肤刺激反应评分和刺激强度分级标准，本发明的药物组合物凝胶剂家兔多次完整皮肤刺激属无刺激性；药物组合物凝胶剂家兔阴道黏膜试验刺激指数为0.89，根据阴道黏膜刺激反应评分标准和刺激强度分级标准，本发明的药物组合物凝胶剂家兔阴道黏膜刺激属无刺激性；本发明的药物组合物凝胶剂豚鼠皮肤变态反应试验致敏率为0%，属未见皮肤变态反应。
实施例1生态妇科外用药物组合物A的制备
（1）乳酸菌发酵培养物A的制备
取葡萄糖3.0g/100ml、吐温800.10ml/100ml、磷酸氢二钾0.20g/100ml、乙酸钠0.5g/100ml、硫酸镁(7分子结晶水)0.03g/100ml、硫酸锰0.005g/100ml、柠檬酸三铵0.25g/100ml、可溶性淀粉0.4g/100ml、酵母膏0.68g/100ml，溶解后，调整pH7.0，115℃、40分钟灭菌。当如上制备的发酵营养培养基的温度降低至39℃左右时，向其中接种预培养的嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌菌液。两个菌种的接种量均为1.0%（体积/体积）。37±1℃发酵约24小时，再将温度降至32±1℃继续培养72小时，经检测还原糖耗尽，结束发酵，将发酵液离心，收集离心液，得到所说的益生菌发酵培养物A。
（2）本发明生态妇科外用药物组合物洗剂A的制备
发酵完成后加入苯扎溴铵，使苯扎溴铵的浓度为0.115ml/100ml,搅拌均匀，即得到本发明的药物组合物洗剂A。
（3）本发明生态妇科外用药物组合物凝胶剂A的制备
将益生菌发酵培养物800ml，加热至90±2℃，在搅拌下状态下，加入羟丙甲纤维素28g，继续搅拌并加热至微沸，保持微沸30min，不断搅拌，温度降至55±2℃时，加入苯扎溴铵溶液,使终浓度为0.115%，取薄荷脑2g，研细，加入甘油150ml，研匀溶解，并加入到益生菌发酵培养物中，不断搅拌，温度降至30℃以下时，结束搅拌，即得生态妇科外用药物组合物凝胶剂A。
实施例2生态妇科外用药物组合物B的制备
（1）乳酸菌发酵培养物B的制备
取葡萄糖2.0g/100ml、吐温800.15ml/100ml、磷酸氢二钾0.15g/100ml、乙酸钠0.3g/100ml、硫酸镁(7分子结晶水)0.05g/100ml、硫酸锰0.003g/100ml、柠檬酸三铵0.4g/100ml、可溶性淀粉0.3g/100ml、酵母膏1.0g/100ml，溶解后，调整pH7.0，115℃、40分钟灭菌。当如上制备的发酵营养培养基的温度降低至39℃左右时，向其中接种预培养的嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、德氏乳杆菌保加利亚亚种菌液，三株菌种的接种量均为1.0%（体积/体积）。37±1℃发酵约26小时，再将温度降至32±1℃继续培养74小时，经检测还原糖耗尽，结束发酵，将发酵液离心，收集离心液，得到所说的益生菌发酵培养物B。
（2）本发明生态妇科外用药物组合物洗剂B的制备
发酵完成后加入苯扎溴铵，使苯扎溴铵的浓度为0.05ml/100ml,搅拌均匀，即得到本发明的药物组合物洗剂B。
（3）本发明生态妇科外用药物组合物凝胶剂B的制备
将益生菌发酵培养物800ml，加热至90±2℃，在搅拌下状态下，加入羟丙甲纤维素16g，继续搅拌并加热至微沸，保持微沸30min，不断搅拌，温度降至55±2℃时，加入苯扎溴铵溶液,使终浓度为0.05%，取薄荷脑1.0g，研细，加入甘油100ml，研匀溶解，并加入到益生菌发酵培养物中，不断搅拌，温度降至30℃以下时，结束搅拌，即得生态妇科外用药物组合物凝胶剂B。
实施例3生态妇科外用药物组合物C的制备
（1）乳酸菌发酵培养物C的制备
取葡萄糖4.0g/100ml、吐温800.06ml/100ml、磷酸氢二钾0.30g/100ml、乙酸钠0.8g/100ml、硫酸镁(7分子结晶水)0.01g/100ml、硫酸锰0.008g/100ml、柠檬酸三铵0.1g/100ml、可溶性淀粉0.5g/100ml、酵母膏0.36g/100ml，溶解后，调整pH7.0，115℃、40分钟灭菌。当如上制备的发酵营养培养基的温度降低至39℃左右时，向其中接种预培养的嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌干酪亚种菌液，三株菌种的接种量均为1.0%（体积/体积）。37±1℃发酵约22小时，再将温度降至32±1℃继续培养72小时，经检测还原糖耗尽，结束发酵，将发酵液离心，收集离心液，得到所说的益生菌发酵培养物C。
（2）本发明生态妇科外用药物组合物洗剂C的制备
发酵完成后加入苯扎溴铵，使苯扎溴铵的浓度为0.18ml/100ml,搅拌均匀，即得到本发明的药物组合物洗剂C。
（3）本发明生态妇科外用药物组合物凝胶剂C的制备
将益生菌发酵培养物800ml，加热至90±2℃，在搅拌下状态下，加入羟丙甲纤维素40g，继续搅拌并加热至微沸，保持微沸30min，不断搅拌，温度降至55±2℃时，加入苯扎溴铵溶液,使终浓度为0.18%，取薄荷脑3.0g，研细，加入甘油200ml，研匀溶解，并加入到益生菌发酵培养物中，不断搅拌，温度降至30℃以下时，结束搅拌，即得生态妇科外用药物组合物凝胶剂C。
实验例1：本发明生态妇科外用药物组合物洗剂、凝胶剂抑菌环试验
实验样品为实施例所述的方法制备的药物组合物洗剂、凝胶剂。按照卫生部2002年版《消毒技术规范》第2.1.8项，试验菌株：金黄色葡萄球菌、（ATCC6538）、大肠杆菌（8099）、白色念珠菌（ATCC10231）。检验方法：分别取无菌的直径5mm定性滤纸，蘸取药物组合物洗剂、药物组合物凝胶剂，干燥后，平贴于染菌的平板内，置37℃温箱培养16~18小时观察结果，用游标卡尺测量抑菌环的直径。实验重复三次，取平均值。具体实验结果见表1、表2、表3。
注：试验用菌悬液平均菌落及范围：2.01×106cfu/ml。
注：试验用菌悬液平均菌落及范围：2.75×106cfu/ml。
注：试验用菌悬液平均菌落及范围：1.60×106cfu/ml。
在37℃条件下，试验重复三次，生态妇科外用药物组合物洗剂对金黄色葡萄球菌平均抑菌环直径为31.06mm，对大肠杆菌平均抑菌环直径为13.64mm，对白色念珠菌平均抑菌环直径为12.62mm；生态妇科外用药物组合物凝胶剂对金黄色葡萄球菌平均抑菌环直径为31.37mm，对大肠杆菌平均抑菌环直径为14.54mm，对白色念珠菌平均抑菌环直径为12.88mm，以上实验结果表明，生态妇科外用药物组合物洗剂与凝胶剂对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌均具有抑制作用。
实验例2：生态妇科外用药物组合物凝胶剂多次完整皮肤刺激试验
试验方法依据《消毒技术规范》，实验动物为普通级新西兰种成年健康雌性实验用家兔3只，体重范围在2.5kg~3.3kg,由鲁抗医药集团提供。试验样品为三个实施例制备的凝胶剂，试验前日，将家兔背部脊柱两侧被毛剪掉，去毛范围左、右各约3cm×3cm。正式试验时，采用自身对照法。取0.5ml样品涂在右侧所暴露的皮肤上，在涂抹后4小时，用蒸馏水除去残留物。每只实验动物每天涂抹一次，连续14天，在每次涂抹后24小时观察结果，左侧暴露皮肤作为对照。在观察期内，动物均未出现红斑及水肿。积分情况见表4，未见其他异常及中毒现象。
表4生态妇科外用药物组合物凝胶剂家兔多次完整皮肤刺激反应评分
实验例3：生态妇科外用药物组合物凝胶剂阴道黏膜刺激试验
试验方法依据《消毒技术规范》，实验动物为普通级新西兰种成年健康雌性实验用大白兔6只，体重范围在3.5kg~4.0kg,由鲁抗医药集团提供。试验样品为三个实施例制备的凝胶剂，分别取受试样品2ml，注入3只动物阴道中，24小时后，处死动物取出阴道器官，纵向切开，肉眼观察有无出血、水肿等表现。然后将阴道置于10%福尔马林溶液中固定24小时，选取阴道的两端和中央3各部位的组织制片，HE染色后，进行组织病理学检查，对照组动物采用生理盐水作同样处理。按《消毒技术规范》阴道黏膜刺激实验评分标准进行反应积分和刺激强度评价。
受试样品组肉眼检查可见，3只阴道中段及远端（以子宫为参照）极少充血，无水肿。病理检查结果见表5。
表5生态妇科外用药物组合物凝胶剂家兔阴道黏膜刺激反应评分
注：在评分栏中，刺激反应评分为每只动物阴道三个部位刺激反应评分之和。
本次试验，动物阴道黏膜刺激反应刺激指数为0.89。根据阴道黏膜刺激反应评分和刺激强度分级标准，生态妇科外用药物组合物凝胶剂家兔阴道黏膜刺激试验属无刺激性。
实验例4：生态妇科外用药物组合物凝胶剂皮肤变态反应试验
试验动物：普通级白色豚鼠，雌性各半，体重范围267g~305g，由无锡市惠山江南实验动物场提供。试验分5组，实验样品为三个实施例制备的生态妇科外用药物组合物凝胶剂，实验组3组、阴性对照组和2,4-二硝基氯代苯阳性对照组各一组，每组16只。试验依据《消毒技术规范》皮肤变态反应试验。试验前24小时，将每只豚鼠背部脊柱右侧被毛剪刀，去毛范围3cm×3cm。诱导接触：吸取0.5ml样品，滴于2cm×2cm的两层纱布上，敷贴在右侧所暴露的皮肤上，再以一层油纸覆盖，无刺激性胶布和绷带固定6小时，去除受试物、胶布和绷带。第7天和第14天以同样方法重复一次，。试验期间间隔去毛。阳性对照组用2.5%2,4-二硝基氯代苯溶液0.5ml滴于2cm×2cm的两层纱布上同样处理。激发接触：末次诱导后14天，吸取0.5ml样品，滴于2cm×2cm的两层纱布上敷贴在右侧所暴露的皮肤上，再以一层油纸覆盖，无刺激性胶布和绷带固定6小时，去除受试物、胶布和绷带。分别在24小时和48小时观察记录敷贴部位皮肤反应。按皮肤反应评分标准进行积分和致敏强度分级标准进行评价。阳性对照组用1.0%的2,4-二硝基氯代苯溶液0.5ml,阴性对照组取样品同诱导接触方法给与一次激发接触。
在观察期间，受试动物组染毒部位皮肤红斑、水肿等症状见表6。
表6生态妇科外用药物组合物凝胶剂豚鼠皮肤变态反应试验结果
注：1、皮肤红斑反应强度和水肿反应强度，即为在皮肤反应积分为0、1、2、3、4的条件下的动物数比例，如1/16,4/16.
结论：在皮肤变态反应试验中，该样品对豚鼠皮肤变态反应致敏率为0%，属未见皮肤变态反应。

Claims (8)

1.一种生态妇科外用药物组合物，其特征在于，所述组合物由含有以下原料药的乳酸菌发酵培养物制成：
葡萄糖：2.0~4.0g/100ml
吐温80：0.06~0.15ml/100ml
磷酸氢二钾：0.15~0.30g/100ml
乙酸钠：0.3~0.8g/100ml
7分子结晶水硫酸镁：0.01~0.05g/100ml
硫酸锰：0.003~0.008g/100ml
柠檬酸三铵：0.1~0.4g/100ml
可溶性淀粉：0.3~0.5g/100ml
酵母膏：0.36~1.0g/100ml
上述原料灭菌，接种益生菌菌液，经发酵后，得到乳酸菌发酵培养物，在培养物中加入一种或多种医药上可接受的添加剂或/和辅料，即得到所述的生态妇科外用药物组合物。
2.根据权利要求1所述的生态妇科外用药物组合物，其特征在于，所述的益生菌是指嗜酸乳杆菌、植物乳杆菌，干酪乳杆菌干酪亚种、德氏乳杆菌保加利亚亚种，在常规培养基中进行常规预培养。
3.根据权利要求1或2所述的生态妇科外用药物组合物，其特征在于，所述的添加剂为苯扎溴铵、洗必泰、薄荷脑，以及常规赋形剂、防腐剂的其他常规添加剂；所述辅料为：羟丙甲纤维素、卡波姆、泊洛沙姆、甲壳素、甘油。
4.权利要求1-3任一项所述的生态妇科外用药物组合物的制备方法，其特征在于，制备步骤如下：
将原料药调整pH值7.0并115℃灭菌40分钟，温度降至39℃时，接种预培养的体积比各为1.0%的两种或两种以上益生菌菌液，37±1℃发酵22-26小时，pH降至4.0时，将发酵温度降至32±1℃，继续发酵70-74小时，还原糖耗尽，结束发酵；将发酵液离心，收集离心液，得到乳酸菌发酵培养物；加入一种或多种医药上可接受的添加剂或/和辅料，即得到所述的生态妇科外用药物组合物。
5.根据权利要求4所述的生态妇科外用药物组合物的制备方法，其特征在于，在所述的乳酸菌发酵培养物中按照0.05~0.18ml/100ml的浓度加入苯扎溴铵，混合均匀，即得到所述的生态妇科外用药物组合物的洗剂。
6.根据权利要求4所述的生态妇科外用药物组合物的制备方法，其特征在于，将离心液加热至90±2℃，在搅拌下，加入羟丙甲纤维素1.6~4.0ml/100ml，继续搅拌并加热至微沸，保持微沸30分钟，不断搅拌冷却至55±2℃，再加入苯扎溴铵溶液0.05~0.18ml/100ml，薄荷脑0.1~0.3ml/100ml、甘油溶液10~20ml/100ml，继续搅拌冷却至30℃以下，即得到所述的生态妇科外用药物组合物的凝胶剂。
7.权利要求1-3所述的生态妇科外用药物组合物在制备调节妇女外生殖道生态平衡、预防和治疗妇女阴道炎的外用药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的外用药物为按照制药工业中已知的方法制成的洗剂、栓剂或凝胶剂。
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