CN105646154A - 一种新型含保护基的3-烯丙基苯酚衍生物的合成和脱保护的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型含保护基的3-烯丙基苯酚衍生物的合成和脱保护的方法。本发明以市售的含对甲氧苄基保护基的3-溴苯酚为原料，经过硼酸酯化反应和Suzuki偶联，生成含对甲氧苄基保护基的3-烯丙基苯酚衍生物，该衍生物经过酸处理，很容易地得到3-烯丙基苯酚，填补了该新型分子的合成方法的空白，后处理简单，适合工业化。
Description
技术领域
本发明涉及的是有机化学技术领域，具体涉及一种新型含保护基的3-烯丙基苯酚衍生物的合成和脱保护的方法。
背景技术
烯丙基苯酚及其衍生物由于其具有特殊的结构，表现出许多独特的性能及生物活性，在制备金属有机化合物的配体、有机高性能功能材料、染料、农药和医药等多领域具有的广泛研究和应用。本发明所涉及到的3-烯丙基苯酚被报道作为重要的中间体用于BACE的抑制剂的新药（WO2008135488（A1））。令人遗憾的是，目前和3-烯丙基苯酚相关的合成的报道很少，且仅限于有甲基和苄基保护基的和方法和用很苛刻的方法脱保护基。文献的方法具体归纳如下：
此种方法的特点：格氏试剂的合成条件较苛刻，收率低（文献报道28%），成本高，脱保护要用到低沸点的BBr3、BCl3，三废量大，放大反应容易出现事故，不利于工业化生产。
此种方法的特点：有机锡试剂毒性大，脱保护用到低沸点的BBr3、BCl3，三废量大，放大反应容易出现事故，不利于工业化生产。
发明内容
针对现有技术上存在的不足，本发明目的是在于提供一种新型含保护基的3-烯丙基苯酚衍生物的合成和脱保护的方法，以市售的含对甲氧苄基保护基的3-溴苯酚为原料，经过硼酸酯化反应和Suzuki偶联，生成含对甲氧苄基保护基的3-烯丙基苯酚衍生物，该衍生物经过酸处理，很容易地得到3-烯丙基苯酚，填补了该新型分子的合成方法的空白，后处理简单，适合工业化。
为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现：一种新型含保护基的3-烯丙基苯酚衍生物的合成和脱保护的方法，其反应式为：
其反应步骤为：（a）在惰性气体保护下，将原料6、7，NaOAc，Pd(dppf)Cl2溶解在惰性溶剂（通常用到的该反应类型的溶剂，如甲苯、二氧六环、DMF、DMAC、NMP等等）里，在50-130℃溶液温度下搅拌反应，检测6完全转化以后（通常反应0.5～24小时），减压蒸馏除去溶剂，残留物用难溶于水的惰性溶剂（通常用二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯等等）溶解，将不溶物过滤除去。用水洗涤滤液，浓缩得到8的粗产品，用有机化学中常用的纯化方法纯化（层析、重结晶、蒸馏）或者直接用于下一步反应。
8的粗产品纯化：用有机化学中常用的纯化方法纯化（层析、重结晶、蒸馏）或者直接用于下一步反应。
原料配方摩尔比：6/7/NaOAc/Pd(dppf)Cl2=1/1～3/1～3/0.005～0.05；
（b）该反应为有机合成通常的反应条件和方法。优选的方法如下：在惰性气体保护下，将8、烯丙基溴、Pd(PPh3)4,Na2CO3溶解在含有10%水的二氧六环中，在60～120℃溶液温度下搅拌反应，检测6完全转化以后（通常反应0.1～12小时），后处理。处理方法为通常有机合成方法中该反应类型的常用方法：减压蒸馏，柱层析，或者低温重结晶。
（c）该反应为有机合成通常的反应条件和方法。优选的方法如下：在惰性气体保护下，将9溶解在含有10%的三氟乙酸的二氯甲烷中，在0～40℃溶液温度下搅拌反应，检测9完全转化以后（通常反应0.1～12小时），后处理。处理方法为通常有机合成方法中该反应类型的常用方法：减压蒸馏，柱层析，或者低温重结晶。
本发明的有益效果：本发明以市售的含对甲氧苄基保护基的3-溴苯酚为原料，经过硼酸酯化反应和Suzuki偶联，生成含对甲氧苄基保护基的3-烯丙基苯酚衍生物，该衍生物经过酸处理，很容易地得到3-烯丙基苯酚，填补了该新型分子的合成方法的空白，后处理简单，适合工业化。
具体实施方式
为使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。
本具体实施方式采用以下技术方案：一种新型含保护基的3-烯丙基苯酚衍生物的合成和脱保护的方法，其反应式为：
其反应步骤为：（a）在惰性气体保护下，将原料6、7，NaOAc，Pd(dppf)Cl2溶解在惰性溶剂（通常用到的该反应类型的溶剂，如甲苯、二氧六环、DMF、DMAC、NMP等等）里，在50-130℃溶液温度下搅拌反应，检测6完全转化以后（通常反应0.5～24小时），减压蒸馏除去溶剂，残留物用难溶于水的惰性溶剂（通常用二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯等等）溶解，将不溶物过滤除去。用水洗涤滤液，浓缩得到8的粗产品，用有机化学中常用的纯化方法纯化（层析、重结晶、蒸馏）或者直接用于下一步反应。
的粗产品纯化：用有机化学中常用的纯化方法纯化（层析、重结晶、蒸馏）或者直接用于下一步反应。
原料配方摩尔比：6/7/NaOAc/Pd(dppf)Cl2=1/1～3/1～3/0.005～0.05；
（b）该反应为有机合成通常的反应条件和方法。优选的方法如下：在惰性气体保护下，将8、烯丙基溴、Pd(PPh3)4,Na2CO3溶解在含有10%水的二氧六环中，在60～120℃溶液温度下搅拌反应，检测6完全转化以后（通常反应0.1～12小时），后处理。处理方法为通常有机合成方法中该反应类型的常用方法：减压蒸馏，柱层析，或者低温重结晶。
（c）该反应为有机合成通常的反应条件和方法。优选的方法如下：在惰性气体保护下，将9溶解在含有10%的三氟乙酸的二氯甲烷中，在0～40℃溶液温度下搅拌反应，检测9完全转化以后（通常反应0.1～12小时），后处理。处理方法为通常有机合成方法中该反应类型的常用方法：减压蒸馏，柱层析，或者低温重结晶。
实施例1：合成含对甲氧苄基保护的3-烯丙基苯酚衍生物和脱保护工艺
8的合成：在惰性气体保护下，将原料10mmol的6、11mmol的7，12mmol的NaOAc，0.1mmol的Pd(dppf)Cl2加入到10mL的无水二氧六环，在80℃溶液温度下搅拌反应8小时，TLC检测6完全转化，减压蒸馏除去溶剂，残留物加入10mL乙酸乙酯充分萃取产物，减压过滤不溶物。滤液用水洗涤3次，减压蒸馏，得到粗产品8直接用于下一步反应。MS（ESI）：341[M+1]+
9的合成：在惰性气体保护下，将10mmol的8、11mmol的烯丙基溴、0.1mmol的Pd(PPh3)4,12mmol的Na2CO3溶解在含有10mL的含10%水的二氧六环中，在90℃溶液温度下搅拌反应6小时，TLC检测8完全转化。溶液减压蒸馏出去溶剂。残留物加入10mL乙酸乙酯充分萃取产物，减压过滤不溶物。滤液用水洗涤3次，减压蒸馏，得到粗产品9，粗产品经柱层析（300～400目硅胶，石油醚、乙酸乙酯为洗脱剂），得到9.3mmol的9，收率93%。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.36(d,2H),7.33-7.35(m,1H),6.92(d,2H),6.81-6.83(m,3H),5.93-5.97(m,1H),5.06-5.11(m,2H),4.97(s,2H)3.82(s,3H),3.37(d,J=4.0Hz,2H)。MS（ESI）：255[M+1]+。
的合成：在惰性气体保护下，将10mmol9溶解在含有10mL的10%的三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，在25℃温度下搅拌反应2小时，检测9完全转化。将溶剂减压蒸馏，得到粗产品3，经柱层析（300～400目硅胶，石油醚、乙酸乙酯为洗脱剂），得到9.5mmol的3，收率95%。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (3)
1.一种新型含保护基的3-烯丙基苯酚衍生物的合成和脱保护的方法，其特征在于，合成路线为有机化学中适合于工业生产的反应路线，其反应式为：
其反应步骤为：（a）在惰性气体保护下，将原料6、7，NaOAc，Pd(dppf)Cl2溶解在惰性溶剂里，在50-130℃溶液温度下搅拌反应，检测6完全转化以后，减压蒸馏除去溶剂，残留物用难溶于水的惰性溶剂溶解，将不溶物过滤除去；用水洗涤滤液，浓缩得到8的粗产品，用有机化学中常用的纯化方法纯化（层析、重结晶、蒸馏）纯化或者直接用于下一步反应；
（b）在惰性气体保护下，将8、烯丙基溴、Pd(PPh3)4,Na2CO3溶解在含有10%水的二氧六环中，在60～120℃溶液温度下搅拌反应，检测6完全转化以后，后处理；纯化处理方法为将溶剂减压蒸馏，残留物用柱层析、减压蒸馏或者低温重结晶；
（c）在惰性气体保护下，将9溶解在含有酸的溶剂中，优选10%的三氟乙酸的二氯甲烷中，在0～80℃溶液温度下搅拌反应，检测9完全转化以后，后处理；将溶剂减压蒸馏，得到残留液体，通过减压蒸馏或者柱层析分离纯化得到产物。
2.根据权利要求1所述的一种新型含保护基的3-烯丙基苯酚衍生物的合成和脱保护的方法，其特征在于，所述的反应步骤（a）的反应为合成有机硼化合物，时间为0.5～24小时，6/7/NaOAc/Pd(dppf)Cl2的配方摩尔比为：1/(1～3)/(1～3)/(0.005～0.05)。
3.根据权利要求1所述的一种新型含保护基的3-烯丙基苯酚衍生物的合成和脱保护的方法，其特征在于，所述的反应步骤(b)和反应步骤(c)的反应时间为0.1～12小时。
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2016
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Patent Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| US3678122A (en) * | 1970-10-05 | 1972-07-18 | Universal Oil Prod Co | Allylation or benzylation of aromatic compounds |
| WO2008135488A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-13 | Medivir Ab | Aspartyl protease inhibitors |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| DARÍO C. GERBINO等: "Introduction of Allyl and Prenyl Side-Chains into Aromatic Systems by Suzuki Cross-Coupling Reactions", 《EUR. J. ORG. CHEM.》 * |
| PAULF.FITZPATRICK等: "3-Phenylpropenes as Mechanism-BasedInhibitors of Dopamineß-Hydroxylase:Evidencefor a Radical Mechanism1", 《BIOCHEMISTRY》 * |
Also Published As
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