CN105622459A - 一种制备打碗花精及其中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及天然产物的合成领域，公开了一种制备打碗花精及其中间体的方法，该打碗花精具有式I所示的结构，该方法包括以下步骤：在保护剂存在下，将式II所示的伯醇中的羟基进行保护反应；将式III所示的烯与臭氧进行反应；将式IV所示的醛进行叶立德反应；将式V所示的烯基碘进行脱保护反应；将式VI所示的醇与第一氧化剂进行反应；将式VII所示的醛进行NHK反应；将式VIII所示的醇与第二氧化剂进行反应；将式IX所示的不饱和酮进行还原反应。本发明通过易得且廉价的原料以简洁的路线高效合成了打碗花精。这为calystegine系列化合物的合成提供了新的路线，为筛选有生物活性以及药用价值的化合物提供了坚实的基础。？
Description
技术领域
本发明涉及天然产物的合成领域，具体地，涉及一种制备打碗花精及其中间体的方法。
背景技术
打碗花精(calystegine)是一类具有氮杂双环[3.2.1]辛烷结构的生物碱，它最早是在1988年从旋花科植物打碗花Calysteginesepium[Tepfer,D.；Goldmann,A.；Pamboukdjian,N.；Maille,M.；Lepingle,A.；Chevalier,D.；Dénarié,J.；Rosenberg,C.J.Bacteriol.1988,170(3),1153-1161]中分离出来的，迄今为止发现的天然calystegine生物碱已经有十多种，它们广泛存在于水果、蔬菜(如马铃薯、茄子、红薯)以及昆虫如飞蛾、蝴蝶等((其幼虫常以茄科植物为食)中。
calystegine生物碱具有很好的糖苷酶抑制活性，在治疗癌症、细菌感染、糖尿病以及鞘糖脂贮积症等方面有着很好的应用前景。
由于calystegine生物碱的独特的结构以及优异的生物活性，吸引了全世界范围内众多的课题组进行全合成研究。此外，本领域技术人员还合成了calystegine的多种类似物，并研究了它们的活性与其构型之间的关系。
可以看出，calystegine一直以来都是研究的热点之一，因此，发展一种高效的合成calystegine的方法对于发现新的高活性的先导化合物具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种原料易得、路线简洁且高效的制备打碗花精的方法。
为了实现上述目的，第一方面，本发明提供一种制备式VIII所示的醇的方法，该方法包括：将式VII所示的醛进行NHK反应，
其中，式VII和式VIII中的1、2、3和4位碳的立体构型分别对应相同，且1、2、3、4和5位碳的立体构型各自独立地为R构型或S构型；以及
在式VII和式VIII中，R1、R2和R3相同或不同，且R1、R2和R3各自独立地为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上被C1-C4的烷氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R4和R5为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、乙酰基、苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴氧羰基中的至少一种。
第二方面，本发明提供一种制备打碗花精的方法，该打碗花精具有式I所示的结构，该方法包括以下步骤：
1)将式VII所示的醛进行NHK反应，得到式VIII所示的醇；
2)将所述式VIII所示的醇与第二氧化剂进行反应，得到式IX所示的不饱和酮；
3)将所述式IX所示的不饱和酮进行还原反应，得到式I所示的打碗花精；
其中，式VII至式IX中的1、2、3和4位碳的立体构型分别对应相同，且1、2、3、4和5位碳的立体构型各自独立地为R构型或S构型；以及
在式VII至式IX中，R1、R2和R3相同或不同，且R1、R2和R3各自独立地为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上被C1-C4的烷氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R4和R5为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、乙酰基、苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴氧羰基中的至少一种；
在式I中，R1为羟基或氨基，R2、R2’、R3、R4、R4’、R5和R6各自独立地选自氢或羟基，且R2和R2’以及R4和R4’不同时为氢，R7选自C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种。
第三方面，本发明提供一种制备打碗花精的方法，该打碗花精具有式I所示的结构，该方法包括以下步骤：
1)在保护剂存在下，将式II所示的伯醇中的羟基进行保护反应，得到式III所示的烯；
2)将所述式III所示的烯与臭氧进行反应，得到式IV所示的醛；
3)将所述式IV所示的醛进行叶立德反应，得到式V所示的烯基碘；
4)将所述式V所示的烯基碘进行脱保护反应，得到VI所示的醇；
5)将所述式VI所示的醇与第一氧化剂进行反应，得到式VII所示的醛；
6)将所述式VII所示的醛进行NHK反应，得到式VIII所示的醇；
7)将所述式VIII所示的醇与第二氧化剂进行反应，得到式IX所示的不饱和酮；
8)将所述式IX所示的不饱和酮进行还原反应，得到式I所示的打碗花精；
其中，式II至式IX中的1、2、3和4位碳的立体构型分别对应相同，且1、2、3、4和5位碳的立体构型各自独立地为R构型或S构型；以及
在式II至式IX中，R1、R2和R3相同或不同，且R1、R2和R3各自独立地为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上被C1-C4的烷氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R4和R5为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、乙酰基、苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴氧羰基中的至少一种；R6为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基、对甲氧基苄基、甲氧甲基、2-甲氧基乙氧甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、乙酰基和苯甲酰基中的至少一种；
在式I中，R1为羟基或氨基，R2、R2’、R3、R4、R4’、R5和R6各自独立地选自氢或羟基，且R2和R2’以及R4和R4’不同时为氢，R7选自C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种。
本发明提供的上述制备方法原料易得、路线简洁且高效，采用本发明的制备方法制备得到的打碗花精的纯度高。
另外，相对于现有技术制备打碗花精的方法，本发明的方法还具有收率高的优点。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
第一方面，本发明提供了一种制备式VIII所示的醇的方法，该方法包括：将式VII所示的醛进行NHK反应，
其中，式VII和式VIII中的1、2、3和4位碳的立体构型分别对应相同，且1、2、3、4和5位碳的立体构型各自独立地为R构型或S构型；以及
在式VII和式VIII中，R1、R2和R3相同或不同，且R1、R2和R3各自独立地为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上被C1-C4的烷氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R4和R5为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、乙酰基、苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴氧羰基中的至少一种。
所述式VIII所示的醇为所述打碗花精的中间体。
优选地，所述NHK反应在第一催化剂存在下进行，所述第一催化剂选自二氯化铬、二氯化镍、二氯化钴中的至少一种。
优选地，所述式VII所示的醛与所述第一催化剂用量摩尔比为1：1-100；更优选为1：1-25。
优选地，所述NHK反应的条件包括：温度为0-100℃，时间为0.5-100小时；更优选，所述NHK反应的条件包括：温度为10-65℃，时间为5-72小时。
优选地，所述式VII所示的醛通过以下步骤制得：
1)在保护剂存在下，将式II所示的伯醇中的羟基进行保护反应，得到式III所示的烯；
2)将所述式III所示的烯与臭氧进行反应，得到式IV所示的醛；
3)将所述式IV所示的醛进行叶立德反应，得到式V所示的烯基碘；
4)将所述式V所示的烯基碘进行脱保护反应，得到式VI所示的醇；
5)将所述式VI所示的醇与第一氧化剂进行反应，得到式VII所示的醛；
其中，式II至式VII中的1、2、3和4位碳的立体构型分别对应相同，且1、2、3和4位碳的立体构型各自独立地为R构型或S构型；以及
在式II至式VII中，R1、R2和R3相同或不同，且R1、R2和R3各自独立地为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上被C1-C4的烷氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R4和R5为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、乙酰基、苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴氧羰基中的至少一种；R6为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基、对甲氧基苄基、甲氧甲基、2-甲氧基乙氧甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、乙酰基和苯甲酰基中的至少一种。
优选地，在步骤2)中，将式III所示的烯与臭氧进行反应的条件包括：温度为零下100℃至50℃，时间为1-60min。
优选地，在步骤3)中，所述叶立德反应的条件包括：温度为零下100℃至零上100℃，时间为0.5-24小时；更优选所述叶立德反应的条件包括：温度为零下78℃至零上25℃，时间为2-3小时。
优选地，在步骤4)中，所述脱保护反应的条件包括：温度为0-100℃，时间为0.5-72小时。
优选地，在步骤5)中，将式VI所示的醇与第一氧化剂进行反应的条件包括：温度为零下100℃至零上100℃，时间为0.5-100小时。
优选地，在步骤5)中，所述第一氧化剂选自高锰酸钾、重铬酸钾、三氧化铬、二氧化锰、过碘酸钠、二甲基亚砜、戴斯-马丁氧化剂和溴水中的至少一种。
第二方面，本发明提供了一种制备打碗花精的方法，该打碗花精具有式I所示的结构，该方法包括以下步骤：
1)将式VII所示的醛进行NHK反应，得到式VIII所示的醇；
2)将所述式VIII所示的醇与第二氧化剂进行反应，得到式IX所示的不饱和酮；
3)将所述式IX所示的不饱和酮进行还原反应，得到式I所示的打碗花精；
其中，式VII至式IX中的1、2、3和4位碳的立体构型分别对应相同，且1、2、3、4和5位碳的立体构型各自独立地为R构型或S构型；以及
在式VII至式IX中，R1、R2和R3相同或不同，且R1、R2和R3各自独立地为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上被C1-C4的烷氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R4和R5为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、乙酰基、苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴氧羰基中的至少一种；
在式I中，R1为羟基或氨基，R2、R2’、R3、R4、R4’、R5和R6各自独立地选自氢或羟基，且R2和R2’以及R4和R4’不同时为氢，R7选自C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种。
本发明的第二方面中的有关NHK反应的相关反应条件和反应参数等均与本发明的第一方面中所述的相同，其中，所述式VII所示的醛可以采用本发明的第一方面中的方法制备得到，也可以通过本领域的其它方法制备得到。
第三方面，本发明提供了一种制备打碗花精的方法，该打碗花精具有式I所示的结构，该方法包括以下步骤：
1)在保护剂存在下，将式II所示的伯醇中的羟基进行保护反应，得到式III所示的烯；
2)将所述式III所示的烯与臭氧进行反应，得到式IV所示的醛；
3)将所述式IV所示的醛进行叶立德反应，得到式V所示的烯基碘；
4)将所述式V所示的烯基碘进行脱保护反应，得到VI所示的醇；
5)将所述式VI所示的醇与第一氧化剂进行反应，得到式VII所示的醛；
6)将所述式VII所示的醛进行NHK反应，得到式VIII所示的醇；
7)将所述式VIII所示的醇与第二氧化剂进行反应，得到式IX所示的不饱和酮；
8)将所述式IX所示的不饱和酮进行还原反应，得到式I所示的打碗花精；
其中，式II至式IX中的1、2、3和4位碳的立体构型分别对应相同，且1、2、3、4和5位碳的立体构型各自独立地为R构型或S构型；以及
在式II至式IX中，R1、R2和R3相同或不同，且R1、R2和R3各自独立地为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上被C1-C4的烷氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R4和R5为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、乙酰基、苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴氧羰基中的至少一种；R6为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基、对甲氧基苄基、甲氧甲基、2-甲氧基乙氧甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、乙酰基和苯甲酰基中的至少一种；
在式I中，R1为羟基或氨基，R2、R2’、R3、R4、R4’、R5和R6各自独立地选自氢或羟基，且R2和R2’以及R4和R4’不同时为氢，R7选自C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种。
本发明的所述保护反应是指，采用保护剂对式II中的羟基进行保护的反应。
本发明的式II至式IX中的1、2、3、4和5位碳的立体构型分别对应相同是指，式II至式IX中的1位碳的立体构型相同，可以为R构型或S构型；式II至式IX中的2位碳的立体构型相同，可以为R构型或S构型，并以此类推。
本发明的C1-C12的直链或支链饱和烷基包括C1-C12的直链饱和烷基和C3-C12的支链饱和烷基。所述C1-C12是指碳原子数为1-12，所述C3-C12是指碳原子数为3-12。所述C1-C12的直链饱和烷基可以包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。所述C3-C12的支链饱和烷基可以包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基、叔戊基、新戊基、异己基、异庚基和异辛基。
本发明的C1-C4的烷氧基可以包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
本发明中，优选地，在式II至式IX中，R1、R2和R3相同或不同，且R1、R2和R3各自独立地为C1-C8的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上被C1-C3的烷氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R4和R5为C1-C8的直链或支链饱和烷基、烯丙基、乙酰基、苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴氧羰基中的至少一种；R6为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基、对甲氧基苄基、甲氧甲基、2-甲氧基乙氧甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、乙酰基和苯甲酰基中的至少一种。
本发明中，更优选地，在式II至式IX中，R1、R2和R3相同或不同，且R1、R2和R3各自独立地为C1-C4的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R4和R5为C1-C4的直链或支链饱和烷基、烯丙基、乙酰基、苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴氧羰基中的至少一种；R6为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基、对甲氧基苄基、甲氧甲基、2-甲氧基乙氧甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、乙酰基和苯甲酰基中的至少一种。
本发明中，特别优选地，所述打碗花精为式I-1所示的结构或式I-2所示的结构：
在本发明的第三方面中，优选地，所述步骤6)在第一催化剂存在下进行，所述第一催化剂选自二氯化铬、二氯化镍、二氯化钴中的至少一种。
在本发明的第三方面中，优选地，所述式VII所示的醛与所述第一催化剂用量摩尔比为1：1-100；更优选为1：1-25。
在本发明的第三方面中，优选地，在所述步骤6)中，所述NHK反应的条件包括：温度为0-100℃，时间为0.5-100小时；更优选地，所述NHK反应的条件包括：温度为10-65℃，时间为5-72小时。
在本发明的第三方面中，优选地，在步骤1)中，式II所示的伯醇与保护剂的用量摩尔比为1：1-10。
在本发明的第三方面中，优选地，所述步骤1)在碱性条件下进行。
在本发明的第三方面中，优选地，在步骤1)中，所述保护反应的条件包括：温度为零下20℃至50℃；时间为0.5-24小时，更优选为5-12小时。
在本发明的第三方面中，在步骤1)中，所述保护剂包括但不局限于苯甲酰氯、苄氧酰氯、MOMCl、Boc酸酐、TBSCl、TESCl。
在本发明的第三方面中，优选地，在步骤2)中，将式III所示的烯与臭氧进行反应的条件包括：温度为零下100℃至50℃，时间为1-60min。
在本发明的第三方面中，优选地，在步骤3)中，所述叶立德反应在witting试剂存在下进行，且所述式IV所示的醛与所述witting试剂的用量摩尔比为1：1-10。
在本发明的第三方面中，优选地，在步骤3)中，所述叶立德反应的条件包括：温度为零下100℃至零上100℃，时间为0.5-24小时；更优选地，所述叶立德反应的条件包括：温度为零下78℃至零上25℃，时间为2-3小时。
在本发明的第三方面中，优选地，所述步骤4)在酸存在进行，且所述式V所示的烯基碘与所述酸的用量比为1：1-200。
在本发明的第三方面中，优选地，在步骤4)中，所述脱保护反应的条件包括：温度为0-100℃，时间为0.5-72小时。
在本发明的第三方面中，优选地，在步骤5)中，将式VI所示的醇与第一氧化剂进行反应的条件包括：温度为零下100℃至零上100℃，时间为0.5-100小时。
在本发明的第三方面中，优选地，在步骤7)中，式VIII所示的醇与第二氧化剂的用量摩尔比为1：1-10；更优选地，将所述式VIII所示的醇与第二氧化剂进行反应的条件包括：温度为0-100℃，时间为0.5-24小时。
在本发明的第三方面中，优选地，在步骤5)和步骤7)中，所述第一氧化剂和所述第二氧化剂相同或不同，各自独立地选自高锰酸钾、重铬酸钾、三氧化铬、二氧化锰、过碘酸钠、二甲基亚砜、戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin试剂)和溴水中的至少一种。
在本发明的第三方面中，优选地，所述步骤8)在催化剂存在下进行，所述催化剂包括但不限于Pd/C，Pd(OH)2、钯黑、铂催化剂等，或者路易斯酸如三氯化硼、三溴化硼等，优选为Pd/C和盐酸组成的催化体系。
本发明以部分保护的五碳糖为原料，经过几步反应制备了天然产物calystegine及其类似物，实现了该类化合物的简洁、高效制备。本发明所用原料价格低廉且易得，为calystegine系列化合物的合成提供了一条新的路线，为筛选有生物活性以及药用价值的化合物提供了坚实的基础。
而且，本发明以部分保护的五碳糖为原料，以分子内的NHK(Nozaki–Hiyama–Kishi)为关键步骤之一，完成了calystegine系列化合物的合成。从而发明了一条简洁、高效的制备该系列化合物的方法。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。
以下在没有特别说明的情况下，所使用的各种原料均来自商购。
实施例1
实施例1用于合成式I-1所示的calystegine。
本实施例采用如下步骤进行：
1)式II-1化合物的合成：
将2,3,4-三苄基-D-木糖(26mmol)溶于50mL干燥的二氯甲烷中，向溶液中加入苄胺(0.26mol)、对甲苯磺酸(26mmol)以及活化好的分子筛，常温(25℃)搅拌3天，TLC监测原料反应完全。反应结束后过滤除去不溶物，向溶液中加入水，用二氯甲烷(3×20mL萃取)，合并萃取液，无水硫酸镁干燥后过滤，真空浓缩除去溶剂，得到的油状液体用乙醇重结晶，得到N,O-缩醛，为白色固体化合物，产率87％。
将所得的N,O-缩醛(9.4mmol)溶于30mL干燥的THF中，0℃将乙烯基氯化镁的1.6M的THF溶液(23.5mL)缓慢加入反应液中，滴加结束后缓慢升至室温并在此温度下反应48小时。反应结束后加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用丙烯酸乙酯(EA)(3×20mL)萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥后过滤，真空浓缩除去溶剂，得到的粗产品用层析柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:8)得到二级胺，为浅黄色油状液体，产率89％，纯度96％。
该二级胺结构确证为：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.30–7.23(m,20H),5.79–5.68(m,1H),5.20(dd,J＝10.2,1.4Hz,1H),5.01(d,J＝17.2Hz,1H),4.80–4.74(m,2H),4.69(d,J＝11.4Hz,1H),4.59(d,J＝6.4Hz,1H),4.55(d,J＝6.8Hz,1H),4.35(d,J＝11.7Hz,1H),4.02(dd,J＝6.3,4.6Hz,1H),3.81(d,J＝13.1Hz,1H),3.78–3.73(m,2H),3.65(dd,J＝11.8,4.2Hz,1H),348–3.42(m,2H),3.09(dd,J＝8.3,4.1Hz,1H)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ140.33,138.56,138.43,138.21,137.94,128.69,128.45,128.41,128.35,128.14,127.85,127.79,127.66,127.00,117.66,82.47,80.02,78.51,74.83,74.49,72.20,61.70,60.65,50.46。
将上述二级胺(1mmol)溶于10mL四氢呋喃中，向溶液中加入一滴水，然后将NaHCO3(2mmol)、氯甲酸苄酯(CbzCl)(1.2mmol)分别加入溶液中，常温反应过夜。反应结束后向溶液中加入水，用EA(3×10mL)萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥后过滤，真空浓缩除去溶剂，得到的粗产品用层析柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:10)得到式II-1所示的伯醇，为无色油状液体，产率93％，纯度98％。
该式II-1所示的伯醇结构确证为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.38–7.33(m,25H),6.11(br,1H),5.28-525(m,2H),5.09–5.00(m,2H),4.72–4.35(m,10H),3.84–3.61(m,4H),2.24(br,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ156.32,138.52,138.37,138.33,136.49,134.59,128.46,128.35,128.23,128.12,128.05,127.79,127.64,127.06,119.26,79.22,79.15,78.94,74.57,74.24,72.94,67.30,62.12,61.66,51.79。
2)式III-1化合物的合成：
将式II-1化合物(0.5mmol)溶于10mL二氯甲烷中，然后将DIPEA(1mmol)、MOMCl(0.75mmol)分别加入溶液中，常温反应过夜。反应结束后向溶液中加入水，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥后过滤，真空浓缩除去溶剂，得到的粗产品用层析柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：10)得到式III-1所示的烯，为无油状液体，产率90％，纯度96％。
式III-1所示的烯结构确证为：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.27–7.19(m,25H),5.98(br,1H),5.15(br,2H),4.98–4.88(m,2H),4.65–4.24(m,12H),3.87(br,1H),3.65–3.51(m,3H),3.31(s,3H)；13CNMR(75MHz,CDCl3)δ156.06,138.55,138.46,138.34,136.43,134.65,128.32,128.19,128.10,128.03,127.91,127.75,127.46,127.40,127.30,126.85,118.84,96.52,79.15,78.83,78.48,77.17,74.41,74.24,72.96,67.30(2C),62.03,55.14,51.70。
3)式IV-1化合物的合成：
将式III-1化合物(1.5mmol)溶于100mL二氯甲烷中，-78℃向溶液中通入臭氧并持续5min，随后向溶液中通入氩气，加入二甲硫醚并将溶液升至室温，在室温下搅拌8h。反应结束后将反应液真空浓缩，得到式IV-1所示的醛的粗产品。
4)式V-1化合物的合成：
将磷盐(3mmol)溶于10mL干燥的四氢呋喃溶液中，氩气保护条件下向其中加入1M的二(三甲基硅基)氨基钠(NaHDMS)四氢呋喃溶液(3mL)，滴加结束后常温搅拌30min，此时溶液变成红黑色，表明witting试剂制备成功。将反应液降至-78℃，将新制备的上述式IV-1所示的醛的粗产品溶于5mL干燥的四氢呋喃中并逐滴加入，30min后将溶液升至室温并在室温下继续搅拌30min。反应结束后向溶液中加入水，用EA(3×10mL)萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥后过滤，真空浓缩除去溶剂，得到的粗产品用层析柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：10)，得到式V-1所示的烯基碘，为无色油状液体，步骤3)和步骤4)两步总产率为80％，纯度97％。
式V-1所示的烯基碘结构确证为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41–7.28(m,25H),6.70(br,1H),6.48(s,1H),5.29(s,2H),5.13(s,1H),4.88–4.44(m,11H),4.22–3.77(m,4H),3.43(s,3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ156.41,138.81,138.61,138.52,138.27,137.76,136.29,128.37,128.22,128.19,128.17,128.00,127.96,127.91,127.50,127.42,126.81,96.58,86.09,79.29,78.80,78.01,74.72,74.67,73.27,67.30(2C),62.58,55.26,51.04。
5)式VI-1化合物的合成：
将式V-1化合物(0.5mmol)溶于1N的甲醇溶液中，常温搅拌24h，TLC监测原料反应完全，真空浓缩除去溶剂，粗产品用柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：8)得到式VI-1所示的醇，为无色油状液体，产率96％，纯度97％。
式VI-1所示的醇结构确证为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.23(m,25H),6.61(br,1H),6.41(d,J＝7.2Hz,1H),5.18(s,2H),4.94(s,1H),4.78–4.32(m,9H),3.70–3.62(m,4H),2.09(br,1H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ156.60,138.78,138.47,138.30,138.05,137.74,136.37,128.55,128.49,128.47,128.45,128.37,128.30,128.15,127.83,127.03,86.56,79.33,79.07,78.89,74.76,74.71,73.10,67.70,61.73,51.27。
6)式VII-1化合物的合成：
将乙酰氯(0.3mmol)溶于5mL干燥的二氯甲烷中并降温至-78℃，在此温度下将DMSO(0.45mmol)的二氯甲烷溶液逐滴加入，滴加结束后在此温度下搅拌20min。将式VI-1所示的醇(0.15mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液逐滴加入并在此温度下继续搅拌，20min后加入三乙胺(0.75mmol)并转到室温搅拌30min。反应结束后向溶液中加入二氯甲烷(20mL)，用水(3×10mL)洗，无水硫酸镁干燥后过滤，真空浓缩除去溶剂，得到VII-1所示的醛。
7)式VIII-1化合物的合成：
将CrCl2(1.5mmol)和NiCl2(0.015mmol)溶于30mL干燥的DMF中，氩气保护条件下将新制备的VII-1所示的醛的DMF溶液逐滴加入，滴加结束后室温搅拌30h。反应结束后向溶液中加入水100mL，用EA(3×30mL)萃取，合并萃取液，水(3×30mL)洗后无水硫酸镁干燥后过滤，真空浓缩除去溶剂。所得的粗产品用层析柱(乙酸乙酯：石油醚＝1：8)分离，得到式VIII-1所示的醇，纯度为98％，步骤6)和步骤7)两步反应总产率为78％。
8)式IX-1化合物的合成：
将DMP(0.15mmol)和NaHCO3(0.22mmol)溶于5mL干燥的二氯甲烷中，常温搅拌5min，将式VIII-1所示的醇(0.07mmol)加入反应液中并在室温继续搅拌2h。反应结束后加入饱和硫代硫酸钠溶液，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥后过滤，真空浓缩除去溶剂，得到的粗产品用层析柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：10)得到式IX-1所示的不饱和酮，为无色油状液体，产率91％，纯度96％。
式IX-1所示的不饱和酮结构确证为：1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.29–7.23(m,25H),6.60(d,J＝12.3Hz,1H),5.81(d,J＝12.2Hz,1H),5.13(s,2H),5.09–5.06(m,1H),4.81(d,J＝15.8Hz,1H),4.65–4.42(m,6H),4.25–4.11(m,4H).13CNMR(75MHz,DMSO)δ197.12,155.07,147.68,137.73,137.32,137.19,136.64,135.97,127.75,127.63,127.58,127.48,127.18,127.09,127.03,126.97,126.90,126.85,126.73,126.49,126.08,83.21,82.27,80.33,72.58,71.64,71.15,66.22,58.94,52.20。
9)式I-1化合物的合成：
将式IX-1所示的不饱和酮(0.07mmol)溶于5mL醋酸中，氩气环境下加入20mg钯碳，氢气置换三次后常温反应3天。反应结束后过滤除去钯碳，浓缩除去醋酸，加入1mL氨水然后旋干，重复三次，粗产物用阳离子交换树脂(Dowex，5w×8-400，H+型，Aldrich)处理，得到式I-1化合物，为无色油状液体，产率81％，纯度95％。
式I-1化合物结构确证为：1HNMR(400MHz,D2O)δ3.56(dd,J＝8.4,3.9Hz,1H),3.40(d,J＝8.5,1H),3.33(t,J＝8.3,1H),3.30–3.28(m,1H),2.02–1.97(m,1H),1.96–1.90(m,1H),1.78–1.71(m,1H),1.56–1.48(m,1H)；13CNMR(100MHz,D2O)δ93.02,80.27,77.52,77.47,58.43,31.36,24.31。
实施例2
实施例2用于合成式I-2所示的calystegine。
本实施例采用如下步骤进行：
1)式II-2化合物的合成：
将2,3,4-三苄基-D-阿拉伯糖(26mmol)溶于50mL干燥的二氯甲烷中，向溶液中加入苄胺(0.26mol)、对甲苯磺酸(26mmol)以及活化好的分子筛，常温搅拌3天，TLC监测原料反应完全。反应结束后过滤除去不溶物，向溶液中加入水，用二氯甲烷(3×20mL萃取)，合并萃取液，无水硫酸镁干燥后过滤，真空浓缩除去溶剂，得到的油状液体用乙醇重结晶，得到N,O-缩醛，为黄色油状液体，产率87％。
将所得N,O-缩醛(9.0mmol)溶于30mL干燥的THF中，0℃将乙烯基氯化镁的1.6M的THF溶液(22.5mL)缓慢加入反应液中，滴加结束后缓慢升至室温并在此温度下反应48h。反应结束后加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，用EA(3×20mL)萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥后过滤，真空浓缩除去溶剂，得到的粗产品用层析柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：8)得到二级胺，为浅黄色油状液体，产率85％，纯度97％。
所述二级胺结构确证为：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.33–7.25(m,20H),5.84–5.75(m,1H),5.26(d,J＝10.2Hz,1H),5.13(d,J＝17.3Hz,1H),4.78–4.74(m,2H),4.70(d,J＝11.2Hz,1H),4.60–4.54(m,3H),4.13(m,1H),3.84–3.77(m,3H),3.70–3.65(m,2H),3.52(d,J＝13.1Hz,1H),3.29(dd,J＝8.3,4.7Hz,1H),2.38–2.28(m,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ140.06,138.64,138.57,138.28,138.01,128.47,128.41,128.37,128.35,127.90,127.82,127.74,127.71,127.63,127.57,127.01,118.36,82.70,79.81(2C),74.94,74.50,71.66,61.81,61.12,50.63。
将所述二级胺(2.4mmol)溶于10mL四氢呋喃中，向溶液中加入一滴水，然后将NaHCO3(4.8mmol)、CbzCl(2.9mmol)分别加入溶液中，常温反应过夜。反应结束后向溶液中加入水，用EA(3×10mL)萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥后过滤，真空浓缩除去溶剂，得到的粗产品用层析柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：10)得到式II-2所示的伯醇，为无色油状液体，产率90％，纯度98％。
该式II-2所示的伯醇结构确证为：1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.35–7.20(m,25H),6.06–5.94(m,1H),5.11(s,2H),5.06(d,J＝10.3Hz,1H),4.91(d,J＝17.4Hz,1H),4.74–4.29(m,10H),3.94(d,J＝11.2Hz,1H),3.77(s,2H),3.68(d,J＝11.3Hz,1H)；13CNMR(75MHz,DMSO)δ155.33,138.49,138.34,138.29,138.14,136.21,134.72,127.59,127.45,127.39,127.31,127.20,127.07,126.78,126.68,126.53,126.12,118.00,79.84,78.56,78.07,73.12,72.45,70.53,66.00,61.54,59.69,50.54。
2)式III-2化合物的合成：
将式II-2化合物(5.9mmol)溶于10mL二氯甲烷中，然后将DIPEA(11.8mmol)、MOMCl(8.9mmol)分别加入溶液中，常温反应过夜。反应结束后向溶液中加入水，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥后过滤，真空浓缩除去溶剂，得到的粗产品用层析柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：10)得到式III-2所示的烯，为无油状液体，产率92％，纯度99％。
式III-2所示的烯结构确证为：1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.34–7.20(m,25H),6.06–5.95(m,1H),5.12(s,2H),5.07(d,J＝10.3Hz,1H),4.92(d,J＝17.3Hz,1H),4.75–4.47(m,10H),4.39(d,J＝15.7Hz,1H),4.29–4.26(m,1H),3.96–3.92(m,2H),3.76–3.70(m,2H),3.27(s,3H)；13CNMR(75MHz,DMSO)δ155.34,138.23,138.15,136.17,134.57,127.60,127.49,127.41,127.31,127.22,127.10,126.76,126.66,126.64,126.30,126.14,118.06,95.97,78.76,78.45,73.27,72.54,70.76,66.54,66.05,61.49,54.28,50.49。
3)式IV-2化合物的合成：
将III-2(1.0mmol)溶于70mL二氯甲烷中，-78℃向溶液中通入臭氧并持续5min，随后向溶液中通入氩气，加入二甲硫醚并将溶液升至室温，在室温下搅拌8h。反应结束后将反应液真空浓缩，得到式IV-2所示的醛的粗产品。
4)式V-2化合物的合成：
将磷盐(2mmol)溶于10mL干燥的四氢呋喃溶液中，氩气保护条件下向其中加入1M的NaHDMS四氢呋喃溶液(3mL)，滴加结束后常温搅拌30min，此时溶液变成红黑色，表明witting试剂制备成功。将反应液降至-78℃，将新制备的上述式IV-2所示的醛的粗产品溶于5mL干燥的四氢呋喃中并逐滴加入，30min后将溶液升至室温并在室温下继续搅拌30min。反应结束后向溶液中加入水，用EA(3×10mL)萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥后过滤，真空浓缩除去溶剂，得到的粗产品用层析柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：10)，得到式V-2所示的烯基碘，为无色油状液体，步骤3)和步骤4)两步总产率为75％，纯度96％。
式V-2所示的烯基碘结构确证为：1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.34–7.20(m,25H),6.06–5.95(m,1H),5.12(s,2H),5.07(d,J＝10.3Hz,1H),4.92(d,J＝17.3Hz,1H),4.75–4.47(m,10H),4.39(d,J＝15.7Hz,1H),4.29–4.26(m,1H),3.96–3.92(m,2H),3.76–3.70(m,2H),3.27(s,3H)；13CNMR(75MHz,DMSO)δ155.34,138.23,138.15,136.17,134.57,127.60,127.49,127.41,127.31,127.22,127.10,126.76,126.66,126.64,126.30,126.14,118.06,95.97,78.76,78.45,73.27,72.54,70.76,66.54,66.05,61.49,54.28,50.49。
5)式VI-2化合物的合成：
将式V-2化合物(0.7mmol)溶于1N的甲醇溶液中，常温搅拌24h，TLC监测原料反应完全，真空浓缩除去溶剂，粗产品用柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：8)得到式VI-2所示的醇，为无色油状液体，产率96％，纯度98％。
式VI-2所示的醇结构确证为：1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.35–7.16(m,25H),6.67–6.58(m,2H),5.08–5.01(m,3H),4.74–4.52(m,7H),4.42(d,J＝11.4Hz,1H),4.25–4.23(m,1H),3.91(d,J＝11.0Hz,1H),3.75–3.66(m,3H)；13CNMR(75MHz,DMSO)δ155.37,138.45,138.31,138.10,137.41,136.04,127.52,127.42,127.36,127.26,127.01,126.84,126.75,126.63,126.52,125.95,87.60,80.02,78.02,73.22,72.53,70.66,66.15,62.10,59.80,49.43。
6)式VII-2化合物的合成：
将乙酰氯(0.8mmol)溶于5mL干燥的二氯甲烷中并降温至-78℃，在此温度下将DMSO(1.2mmol)的二氯甲烷溶液逐滴加入，滴加结束后在此温度下搅拌20min。将式VI-2所示的醇(0.4mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液逐滴加入并在此温度下继续搅拌，20min后加入三乙胺(2mmol)并转到室温搅拌30min。反应结束后向溶液中加入二氯甲烷(20mL)，用水(3×10mL)洗，无水硫酸镁干燥后过滤，真空浓缩除去溶剂，得到VII-2所示的醛。
7)式VIII-2化合物的合成：
将CrCl2(4mmol)和NiCl2(0.02mmol)溶于30mL干燥的DMF中，氩气保护条件下将新制备的VII-2所示的醛的DMF溶液逐滴加入，滴加结束后室温搅拌30h。反应结束后向溶液中加入水100mL，用EA(3×30mL)萃取，合并萃取液，水(3×30mL)洗后无水硫酸镁干燥后过滤，真空浓缩除去溶剂。所得的粗产品用层析柱(乙酸乙酯：石油醚＝1：8)分离，得到式VIII-2所示的醇，为无色油状液体，步骤6)和步骤7)两步反应总产率为70％，纯度97％。
式VIII-2所示的醇结构确证为：1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.34–7.23(m,25H),5.67–5.58(m,1H),5.54–5.40(m,1H),5.15–5.07(m,2H),4.82–4.53(m,7H),4.31–4.26(m,3H),4.13–4.01(m,2H),3.90–3.87(m,1H)；13CNMR(75MHz,DMSO)δ155.18,138.53,138.33,137.95,136.21,130.69,127.55,127.44,126.91,126.82,126.75,126.60,126.53,126.26,126.11,81.17,80.20,78.87,71.94,71.79,71.66,68.09,65.90,59.94,50.38。
8)式IX-2化合物的合成：
将DMP(0.63mmol)和NaHCO3(0.42mmol)溶于5mL干燥的二氯甲烷中，常温搅拌5min，将式VIII-2所示的醇(0.21mmol)加入反应液中并在室温继续搅拌2h。反应结束后加入饱和硫代硫酸钠溶液，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并萃取液，无水硫酸镁干燥后过滤，真空浓缩除去溶剂，得到的粗产品用层析柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：10)得到式IX-2所示的不饱和酮，为无色油状液体，产率93％，纯度99％。
式IX-2所示的不饱和酮结构确证为：1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.34–7.23(m,25H),5.67–5.58(m,1H),5.54–5.40(m,1H),5.15–5.07(m,2H),4.82–4.53(m,7H),4.31–4.26(m,3H),4.13–4.01(m,2H),3.90–3.87(m,1H)；13CNMR(75MHz,DMSO)δ155.18,138.53,138.33,137.95,136.21,130.69,127.55,127.44,126.91,126.82,126.75,126.60,126.53,126.26,126.11,81.17,80.20,78.87,71.94,71.79,71.66,68.09,65.90,59.94,50.38。
9)式I-2化合物的合成：
将式IX-2所示的不饱和酮(0.1mmol)溶于5mL醋酸中，氩气环境下加入20mg钯碳，氢气置换三次后常温反应3天。反应结束后过滤除去钯碳，浓缩除去醋酸，加入1mL氨水然后旋干，重复三次，粗产物用阴离子交换树脂(AmberliteIRA-400，OH-型，Alfa，柱尺寸：1.3×14cm)处理，得到式I-2化合物，为无色油状液体，产率为80％,纯度96％。
式I-2化合物结构确证为：1HNMR(400MHz,D2O)δ3.82(d,J＝3.7Hz,1H),3.64(dd,J＝9.4,3.4Hz,1H),3.60(dd,J＝9.4,3.8Hz,1H),3.26(dd,J＝6.8,3.4Hz,1H),1.93–1.88(m,1H),1.79–1.71(m,3H)；13CNMR(100MHz,D2O)δ92.96,77.29,75.31,73.06,58.32,34.17,23.02。
从上述实施例1和实施例2可以看出，本发明通过使用易得且廉价的原料以简洁的路线高效合成了打碗花精。这为calystegine系列化合物的合成提供了一条新的路线，为筛选有生物活性以及药用价值的化合物提供了坚实的基础。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (10)
1.一种制备式VIII所示的醇的方法，该方法包括：将式VII所示的醛进行NHK反应，
其中，式VII和式VIII中的1、2、3和4位碳的立体构型分别对应相同，且1、2、3、4和5位碳的立体构型各自独立地为R构型或S构型；以及
在式VII和式VIII中，R1、R2和R3相同或不同，且R1、R2和R3各自独立地为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上被C1-C4的烷氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R4和R5为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、乙酰基、苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴氧羰基中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述NHK反应在第一催化剂存在下进行，所述第一催化剂选自二氯化铬、二氯化镍、二氯化钴中的至少一种；优选地
所述式VII所示的醛与所述第一催化剂用量摩尔比为1：1-100；更优选为1：1-25。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述NHK反应的条件包括：温度为0-100℃，时间为0.5-100小时；优选地
所述NHK反应的条件包括：温度为10-65℃，时间为5-72小时。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述式VII所示的醛通过以下步骤制得：
1)在保护剂存在下，将式II所示的伯醇中的羟基进行保护反应，得到式III所示的烯；
2)将所述式III所示的烯与臭氧进行反应，得到式IV所示的醛；
3)将所述式IV所示的醛进行叶立德反应，得到式V所示的烯基碘；
4)将所述式V所示的烯基碘进行脱保护反应，得到式VI所示的醇；
5)将所述式VI所示的醇与第一氧化剂进行反应，得到式VII所示的醛；
其中，式II至式VI中的1、2、3和4位碳的立体构型分别与式VII中的1、2、3和4位碳的立体构型对应相同；以及
式II至式VI中的R1、R2、R3、R4和R5分别与式VII中的R1、R2、R3、R4和R5对应相同；R6为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基、对甲氧基苄基、甲氧甲基、2-甲氧基乙氧甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、乙酰基和苯甲酰基中的至少一种。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，在步骤3)中，所述叶立德反应的条件包括：温度为零下100℃至零上100℃，时间为0.5-24小时；优选地
所述叶立德反应的条件包括：温度为零下78℃至零上25℃，时间为2-3小时。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，在步骤5)中，将式VI所示的醇与第一氧化剂进行反应的条件包括：温度为零下100℃至零上100℃，时间为0.5-100小时。
7.根据权利要求4所述的方法，其中，在步骤5)中，所述第一氧化剂选自高锰酸钾、重铬酸钾、三氧化铬、二氧化锰、过碘酸钠、二甲基亚砜、戴斯-马丁氧化剂和溴水中的至少一种。
8.一种制备打碗花精的方法，该打碗花精具有式I所示的结构，该方法包括以下步骤：
1)由权利要求1-7中任意一项所述的方法制备式VIII所示的醇；
2)将所述式VIII所示的醇与第二氧化剂进行反应，得到式IX所示的不饱和酮；
3)将所述式IX所示的不饱和酮进行还原反应，得到式I所示的打碗花精；
其中，式IX中的1、2、3和4位碳的立体构型分别与式VII中的1、2、3和4位碳的立体构型对应相同；以及
式IX中的R1、R2、R3、R4和R5分别与式VII中的R1、R2、R3、R4和R5对应相同；
在式I中，R1为羟基或氨基，R2、R2’、R3、R4、R4’、R5和R6各自独立地选自氢或羟基，且R2和R2’以及R4和R4’不同时为氢，R7选自C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种。
9.一种制备打碗花精的方法，该打碗花精具有式I所示的结构，该方法包括以下步骤：
1)在保护剂存在下，将式II所示的伯醇中的羟基进行保护反应，得到式III所示的烯；
2)将所述式III所示的烯与臭氧进行反应，得到式IV所示的醛；
3)将所述式IV所示的醛进行叶立德反应，得到式V所示的烯基碘；
4)将所述式V所示的烯基碘进行脱保护反应，得到式VI所示的醇；
5)将所述式VI所示的醇与第一氧化剂进行反应，得到式VII所示的醛；
6)将所述式VII所示的醛进行NHK反应，得到式VIII所示的醇；
7)将所述式VIII所示的醇与第二氧化剂进行反应，得到式IX所示的不饱和酮；
8)将所述式IX所示的不饱和酮进行还原反应，得到式I所示的打碗花精；
其中，式II至式IX中的1、2、3和4位碳的立体构型分别对应相同，且1、2、3、4和5位碳的立体构型各自独立地为R构型或S构型；以及
在式II至式IX中，R1、R2和R3相同或不同，且R1、R2和R3各自独立地为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上被C1-C4的烷氧基或卤素取代的苄基中的至少一种；R4和R5为C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、乙酰基、苄基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、芴氧羰基中的至少一种；R6为三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基、对甲氧基苄基、甲氧甲基、2-甲氧基乙氧甲基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、乙酰基和苯甲酰基中的至少一种；
在式I中，R1为羟基或氨基，R2、R2’、R3、R4、R4’、R5和R6各自独立地选自氢或羟基，且R2和R2’以及R4和R4’不同时为氢，R7选自C1-C12的直链或支链饱和烷基、烯丙基、丙叉基、乙酰基、苯甲酰基、苄基和苯环上的氢原子被甲氧基或卤素取代的苄基中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，在步骤5)和步骤7)中，所述第一氧化剂和所述第二氧化剂相同或不同，各自独立地选自高锰酸钾、重铬酸钾、三氧化铬、二氧化锰、过碘酸钠、二甲基亚砜、戴斯-马丁氧化剂和溴水中的至少一种。
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