CN105601704A - 高纯手性阿加曲班新型工业精制方法 - Google Patents

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CN105601704A CN201510802134.XA CN201510802134A CN105601704A CN 105601704 A CN105601704 A CN 105601704A CN 201510802134 A CN201510802134 A CN 201510802134A CN 105601704 A CN105601704 A CN 105601704A
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张智强
任晓峰
李果
王凯
宋金津
赵钊
李连启
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Abstract

本发明公开了一种高纯手性阿加曲班新型工业精制方法，将阿加曲班粗品、溶剂、助溶剂、膨胀珍珠岩混合，升温至80～95℃保温20～50分钟，趁热过滤除去膨胀珍珠岩，母液于0～5℃保温析晶1.5～4小时，过滤，冷水冲洗，晾干，得阿加曲班精制品。本发明采用便宜无毒的无机矿物70号膨胀珍珠岩作为吸附剂，不仅环境友好，而且对阿加曲班杂质具有高效选择性吸附作用，一次精制品纯度99.90％以上，且产品收率95％以上。

Description

高纯手性阿加曲班新型工业精制方法
技术领域
本发明属于阿加曲班粗品工业化精制领域，特别是涉及一种高纯手性阿加曲班新型工业精制方法。
背景技术
阿加曲班，化学名称为：(2R,4R)～4～甲基～1～[N～((R,S)～3～甲基～1,2,3,4～四氢～8～喹啉磺酰基)～L～精氨酰基]～2～哌啶羧酸，化学结构式为：
目前阿加曲班粗品精制工艺均为乙醇～水精制，常用的吸附剂通常为活性炭、氧化铝、硅胶，如专利申请CN201410811775一种阿加曲班精制母液回收品的精制方法和CN201310018191一种光学纯阿加曲班的制备方法。采用该种精制方法，一次精制品纯度较低，单杂和总杂均易超标不合格，纯化效果不明显，需要多次精制才能达到药品标准要求，并且使用大量有机溶剂乙醇，无法避免乙醇的使用，造成生产过程易燃易爆，污水需要高成本处理才能排放，否则BOD(生化需氧量)、COD(化学需氧量)偏高。
发明内容
本发明为解决上述技术问题而提供一种高纯手性阿加曲班新型工业精制方法。
本发明所采取的技术方案是：一种高纯手性阿加曲班新型工业精制方法，将阿加曲班粗品、溶剂、助溶剂、膨胀珍珠岩混合，升温至80～95℃保温20～50分钟，趁热过滤除去膨胀珍珠岩，母液于0～5℃保温析晶1.5～4小时，过滤，冷水冲洗，晾干，得阿加曲班精制品。采用便宜无毒的无机矿物70号膨胀珍珠岩作为吸附剂，膨胀珍珠岩是珍珠岩矿砂经预热，瞬时高温焙烧膨胀后制成的一种内部为蜂窝状结构的白色颗粒状的材料，实验发现，其对于阿加曲班纯化作用较好，不仅环境友好，而且对阿加曲班杂质具有高效选择性吸附作用，一次精制品纯度99.90％以上。
优选的，所述膨胀珍珠岩为70号膨胀珍珠岩。膨胀珍珠岩按照堆密度划分有70号、200号、250号、300号等多种标号，实验表明70号膨胀珍珠岩作为吸附剂对高纯手性阿加曲班的杂质的选择性吸附效果最佳，得到的一次精制品纯度最高。
优选的，所述溶剂为水，不需使用乙醇，废水处理成本低廉。
优选的，所述助溶剂为食用氯化钠。实验发现，阿加曲班在热盐水中溶解度比纯水中大。
优选的，阿加曲班粗品：溶剂：助溶剂：膨胀珍珠岩混合质量比为1：28～35：0.01～0.04：0.005～0.02。更优选的，阿加曲班粗品：溶剂：助溶剂：膨胀珍珠岩混合质量比为1：30：0.02：0.01，所得一次精制品纯度更高，收率也更高。
本发明具有的优点和积极效果是：本发明采用便宜无毒的无机矿物70号膨胀珍珠岩作为吸附剂，对阿加曲班杂质具有高效选择性吸附作用，溶剂选用纯水，食用氯化钠作为助溶剂，加热后可以增大阿加曲班溶解度，过滤去除吸附剂和杂质，降温结晶，整体精制体系无毒无害，环境友好，精制效果好，阿加曲班纯水-食用氯化钠-70号膨胀珍珠岩精制方法，一次精制品纯度99.90％以上，总杂可控制在不高于千分之一，且收率95％以上。精制批量能够达到百公斤级工业化水平。
除了上面所描述的本发明解决的技术问题、构成技术方案的技术特征以及由这些技术方案的技术特征所带来的优点之外，本发明所能解决的其他技术问题、技术方案中包含的其他技术特征以及这些技术特征所带来的优点，将在下文中作进一步详细的说明。
具体实施方式
实施例1：高纯手性阿加曲班新型工业精制方法
将阿加曲班粗品10公斤，纯水300公斤，食用氯化钠0.2公斤，膨胀珍珠岩0.1公斤，混合搅拌下，加热升温至85℃，保温30分钟，趁热过滤，滤除膨胀珍珠岩，所得母液冷却至0℃析晶2小时，过滤，冷水洗涤，晾干，得阿加曲班精制品，HPLC测定一次精制品纯度为99.94％，产品收率95％。
其中阿加曲班粗品按照专利申请CN201310018191实施例1提供的方法制备而成(未经精制)，膨胀珍珠岩采用信阳市汇通实业有限公司生产的70号膨胀珍珠岩。
实施例2：高纯手性阿加曲班新型工业精制方法
将阿加曲班粗品10公斤，纯水280公斤，食用氯化钠0.4公斤，膨胀珍珠岩0.05公斤，混合搅拌下，加热升温至80℃，保温50分钟，趁热过滤，滤除膨胀珍珠岩，所得母液冷却至5℃析晶1.5小时，过滤，冷水洗涤，晾干，得阿加曲班精制品，HPLC测定一次精制品纯度为99.90％，产品收率95％。。
其中阿加曲班粗品按照专利申请CN201310018191实施例1提供的方法制备而成(未经精制)，膨胀珍珠岩采用信阳市汇通实业有限公司生产的70号膨胀珍珠岩。
实施例3：高纯手性阿加曲班新型工业精制方法
将阿加曲班粗品10公斤，纯水350公斤，食用氯化钠0.1公斤，膨胀珍珠岩0.2公斤，混合搅拌下，加热升温至95℃，保温20分钟，趁热过滤，滤除膨胀珍珠岩，所得母液冷却至2℃析晶3小时，过滤，冷水洗涤，晾干，得阿加曲班精制品，HPLC测定一次精制品纯度为99.91％，产品收率97％。。
其中阿加曲班粗品按照专利申请CN201310018191实施例1提供的方法制备而成(未经精制)，膨胀珍珠岩采用信阳市汇通实业有限公司生产的70号膨胀珍珠岩。
实施例4：高纯手性阿加曲班新型工业精制方法
将阿加曲班粗品10公斤，纯水320公斤，食用氯化钠0.3公斤，膨胀珍珠岩0.15公斤，混合搅拌下，加热升温至90℃，保温40分钟，趁热过滤，滤除膨胀珍珠岩，所得母液冷却至4℃析晶3小时，过滤，冷水洗涤，晾干，得阿加曲班精制品，HPLC测定一次精制品纯度为99.91％，产品收率96％。。
其中阿加曲班粗品按照专利申请CN201310018191实施例1提供的方法制备而成(未经精制)，膨胀珍珠岩采用信阳市汇通实业有限公司生产的70号膨胀珍珠岩。
对比例1
按照专利申请CN201310018191实施例1提供的方法制备的阿加曲班纯度为99.4％，收率为86.1％。
根据实施例1-4和对比例1可知，采用本发明的方法，对高纯手性阿加曲班粗品进行精制，得到的产品的纯度和产率均得到提高，本发明的纯水-氯化钠-膨胀珍珠岩体系进行精制的方法，优于现有技术中的乙醇-水精制法。
以上对本发明的几个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (6)

1.一种高纯手性阿加曲班新型工业精制方法，其特征在于：将阿加曲班粗品、溶剂、助溶剂、膨胀珍珠岩混合，升温至80～95℃保温20～50分钟，趁热过滤除去膨胀珍珠岩，母液于0～5℃保温析晶1.5～4小时，过滤，冷水冲洗，晾干，得阿加曲班精制品。
2.根据权利要求1所述的高纯手性阿加曲班新型工业精制方法，其特征在于：所述膨胀珍珠岩为70号膨胀珍珠岩。
3.根据权利要求2所述的高纯手性阿加曲班新型工业精制方法，其特征在于：所述溶剂为水。
4.根据权利要求3所述的高纯手性阿加曲班新型工业精制方法，其特征在于：所述助溶剂为食用氯化钠。
5.根据权利要求1～4任一项所述的高纯手性阿加曲班新型工业精制方法，其特征在于：阿加曲班粗品：溶剂：助溶剂：膨胀珍珠岩混合质量比为1：28～35：0.01～0.04：0.005～0.02。
6.根据权利要求5所述的高纯手性阿加曲班新型工业精制方法，其特征在于：阿加曲班粗品：溶剂：助溶剂：膨胀珍珠岩混合质量比为1：30：0.02：0.01。
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