CN105601578B - 一种1,5-二取代四唑化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种1,5‑二取代四唑化合物的制备方法。具体方法是由简单制备得到的丙炔酰胺为原料，在N‑碘代丁二酰亚胺(NIS)，叠氮三甲基硅烷(TMSN3)和水的条件下，发生分子内的氧原子转移反应得到1,5‑二取代四唑化合物。丙炔酰胺可以由廉价易得的起始原料简单制备得到，且TMSN3作为氮源，一步发生分子内氧原子转移反应得到1,5‑二取代四唑，该反应操作简单，反应条件温和，不需要使用金属催化剂。

Description

一种1,5-二取代四唑化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种1,5-二取代四唑化合物的制备方法。具体方法是由简单制备得到的丙炔酰胺为原料，在N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，叠氮三甲基硅烷(TMSN3)和水的条件下，发生分子内的氧原子转移反应得到1,5-二取代四唑化合物。
背景技术
四唑作为氮唑类化合物的一员，其环骨架为平面结构，多氮富电子的共轭体系赋予了四唑类化合物既能给出电子又能接受电子特性，这使其可发生多种非共价键相互作用，如易形成氢键、与金属离子配位、π-π堆积、静电作用等，因而四唑类化合物表现出许多特殊的性能，在医药、农药、材料科学、化学化工等众多领域显示出宽广的应用潜力和较大的开发价值。在医学领域，四唑类化合物可与生物体内多种酶和受体相互作用而呈现出广泛的生物活性，目前已有较多四唑类化合物用于临床，如沙坦类抗高血压药物奥美沙坦酯(I,Olmesartan Medoxomil)和坦坎地沙坦酯(II,Candesartan Cilexetil)、抗生素药物头孢雷特(III,Ceforanide)和头孢哌酮(IV,Cefoperazone)等均具有较好临床治疗效果。与此同时，四唑环可作为三唑、咪唑、酰胺以及羧基的生物电子等排体，在改善化合物的生物活性及药代动力学方面起重要作用，被广泛用于药物设计与开发。因此，咪唑及其衍生物是有机合成中非常有用的构建模块。
由于四唑类化合物应用广泛，因此，此类化合物的合成一直是有机合成中的重要研究方向。目前来说，构建四唑杂环的方法主要有：叠氮化物与腈的环化反应，叠氮化物与胺的环化反应以及叠氮化物与酰胺的反应。近期过渡金属如：Cu、Ag、Au等催化合成四唑的反应得到科研工作者的关注，并且已有相关的报道，但所有这些方法对于TMSN3参与的酰胺反应进行分子内氧转移反应来合成四唑还没有报道。
发明内容
针对上述问题，本专利主要介绍了一种以炔丙酰胺作为前体，在NIS/TMSN3/H2O条件下，发生氧原子转移反应，得到1,5-二取代四唑化合物的方法。该方法的合成路线如图1所示，其中R、R1、R2为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、萘基、呋喃基、苯基、或取代的苯基，苯基上的取代基为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、CF3-、F-、Cl-、Br-、I-、NO2-中的一种、二种或三种。具体制备过程如下：
将反应器抽真空后通惰性气体进行置换，向其中加入丙炔酰胺、NIS、溶剂和TMSN3以及水，室温下搅拌反应3h，之后于25-80℃ 继续搅拌反应2-8h；反应结束后，直接上样进行硅胶柱层析，用洗脱剂冲洗柱子，得到最终的1,5-二取代四唑化合物。
所述的丙炔酰胺、NIS、TMSN3、H2O的摩尔比例为1:2.4:3.8:1.1。
所述的溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氘代氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、四氯化碳、1,4-二氧六环的一种或二种以上，其用量为10-30mL/mmol，以丙炔酰胺的用量为基准。
所述的洗脱剂为摩尔比10:1的石油醚：乙酸乙酯混合物。
所述的惰性气体为氩气。
本发明有以下优点：反应物炔丙基酰胺由简单的三步反应得到生成的1,5-二取代四唑化合物的反应操作简单，条件温和。
附图说明
图1.本发明提供的1,5-二取代四唑化合物的合成路线图；
图2.丙炔酰胺的合成路线图；
图3.实施例1中1,5-二取代四唑化合物的合成路线图；
图4实施例1中制得的1,5-二取代四唑化合物的1H NMR谱图；
图5实施例1中制得的1,5-二取代四唑化合物的13C NMR谱图；
图6实施例1中制得的1,5-二取代四唑化合物的HRMS谱图；
图7.实施例2中1,5-二取代四唑化合物的合成路线图；
图8实施例2中制得的1,5-二取代四唑化合物的1H NMR谱图；
图9实施例2中制得的1,5-二取代四唑化合物的13C NMR谱图；
图10实施例2中制得的1,5-二取代四唑化合物的HRMS谱图；
具体实施方式
经三步合成炔丙基酰胺：第一步，在原硅酸乙酯条件下合成醛亚胺(图2,反应方程式1)；第二步，以四氢呋喃为溶剂，在丁基锂作为碱条件下，得到炔丙基胺(图2,反应方程式2)；第三步，加入酰氯，得到炔丙酰胺(图2,反应方程式3)。
实施例1
丙炔酰胺1a的合成步骤：于50mL三口反应瓶中进行反应，反应管抽真空后通氩气置换三次后，加入15mmol的苯甲醛、10mmol的对甲苯磺酰胺和20mmol的原硅酸三乙酯，160℃下反应10h，然后乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体醛亚胺。于50mL三口反应瓶中进行反应，反应管抽真空后通氩气置换三次后，加入6mmol的苯乙炔溶于20mL的THF中，在-78℃条件下，缓慢滴加7mmol的丁基锂，保持在该温度下搅拌40min，然后称取5mmol的亚胺溶于20mL的THF，滴加入反应溶液中，升至室温，反应3h，乙酸乙酯萃取，乙醇和石油醚重结晶得到淡黄色固体炔丙基胺。于50mL三口反应瓶中进行反应，反应管抽真空后通氩气置换三次后，加入3mmol 的60％NaH溶于20mL的THF中，然后称取2mmol的炔丙基胺溶于10mL的THF，0℃条件下缓慢滴加，搅拌1h，再加入3mmol苯甲酰氯，反应4h，乙酸乙酯萃取，乙醇和石油醚重结晶得到淡黄色固体丙炔酰胺1a。
如图3所示，于10mL Schlenk反应管中进行反应，反应管抽真空后通氩气置换三次后，加入0.2mmol(93.0mg)的炔丙酰胺1a，0.48mmol(108.0mg)NIS，然后加入3mL DCE、0.76mmol(90μL)TMSN3和4.0μL的水，室温下搅拌10min，然后80℃下搅拌反应2小时。反应结束后，直接上样进行硅胶柱层析，用石油醚：乙酸乙酯＝10:1的洗脱剂冲洗柱子，得到77.5mg的四唑1b，分离收率为81％。制得的1,5-二取代四唑化合物1b的1H NMR(400MHz,Acetone)δ8.09–7.93(m,2H),7.87–7.75(m,2H),7.68(t,J＝7.4Hz,1H),7.60–7.46(m,7H),7.39(m,3H).(如图4)
13C NMR(101MHz,Acetone)δ192.4,154.7,139.3,135.24,135.17,134.1,132.4,131.6,130.8,130.4,129.8,129.7,129.6,129.5,124.1,102.7.(如图5)
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C22H16IN4O[M+H]+479.0363,found 479.0376.(如图6)
实施例2
丙炔酰胺2a的合成步骤：于50mL三口反应瓶中进行反应，反应管抽真空后通氩气置换三次后，加入15mmol的邻氯苯甲醛、10mmol的对甲苯磺酰胺和20mmol的原硅酸三乙酯，160℃下反应10h，然后乙酸乙酯和石油醚重结晶得到白色固体醛亚胺。于50mL三口反应瓶中进行反应，反应管抽真空后通氩气置换三次后，加入6mmol的苯乙炔溶于20mL的THF中，在-78℃条件下，缓慢滴加7mmol的丁基锂，保持在该温度下搅拌40min，然后称取5mmol的亚胺溶于20mL的THF，滴加入反应溶液中，升至室温，反应3h，乙酸乙酯萃取，乙醇和石油醚重结晶得到淡黄色固体炔丙基胺。于50mL三口反应瓶中进行反应，反应管抽真空后通氩气置换三次后，加入3mmol的60％NaH溶于20mL的THF中，然后称取2mmol的炔丙基胺溶于10mL的THF，0℃条件下缓慢滴加，搅拌1h，再加入3mmol苯甲酰氯，反应4h，乙酸乙酯萃取，乙醇和石油醚重结晶得到淡黄色固体丙炔酰胺2a。
如图7所示，于10mL Schlenk反应管中进行反应，反应管抽真空后通氩气置换三次后，加入0.2mmol(100.0mg)的炔丙酰胺2a，0.48mmol(108.0mg)NIS，然后加入3mL DCE、0.76mmol(90μL)TMSN3和4.0μL的水，室温下搅拌10min，然后80℃下搅拌反应2小时。反应结束后，直接上样进行硅胶柱层析，用石油醚：乙酸乙 酯＝10:1的洗脱剂冲洗柱子，得到78.8mg的四唑2b，分离收率为77％。得到的2b的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,Acetone)δ8.14–7.98(m,2H),7.76–7.66(m,1H),7.64–7.53(m,5H),7.52–7.34(m,5H),7.29–7.20(m,1H).(如图8)
13C NMR(101MHz,Acetone)δ192.0,154.7,137.7,135.2,134.4,134.2,134.0,133.9,133.1,132.3,131.2,130.7,129.9,129.8,129.7,127.9,124.4,106.9.(如图9)
HRMS(ESI-TOF)m/z calcd for C22H15ClIN4O[M+H]+512.9974,found 512.9974(如图10)。

Claims (6)

1.一种1,5-二取代四唑化合物的制备方法，其特征在于：
所述的1,5-二取代四唑化合物的合成路线如式1所示，以N-炔丙基酰胺为原料，在NIS/TMSN3/H2O条件下发生分子内氧原子转移反应，得到1,5-二取代四唑化合物，其中，N-炔丙基酰胺的R、R1、R2基团为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、萘基、呋喃基、苯基、或取代的苯基，苯基上的取代基为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、CF3-、F-、Cl-、Br-、I-、NO2-中的一种、二种或三种。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：具体操作流程为，将反应器抽真空后，通惰性气体进行置换，向其中加入N-炔丙基酰胺、NIS、溶剂和TMSN3以及水，室温下搅拌反应3h，然后在25-80℃继续搅拌反应2-8h；反应结束后，直接上样进行硅胶柱层析，用洗脱剂冲洗柱子，得到最终的1,5-二取代四唑化合物。
3.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：
N-炔丙基酰胺、NIS、TMSN3、H2O的摩尔比例为1:2.4:3.8:1.1。
4.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷、氘代氯仿、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、乙醚、四氯化碳、1,4-二氧六环的一种或二种以上，其用量为10-30mL/mmol，以N-炔丙基酰胺的用量为基准。
5.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的洗脱剂为摩尔比10:1的石油醚：乙酸乙酯混合物。
6.按照权利要求2所述的方法，其特征在于：惰性气体为氩气。
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