CN105585525A - 一种高收率孟鲁司特钠的合成新方法 - Google Patents

一种高收率孟鲁司特钠的合成新方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种孟鲁司特钠的制备方法，本法采用一锅法，以2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇为起始原料，与1-(巯甲基)-环丙基乙酸乙酯反应，然后在碱作用下水解得到孟鲁司特钠。经提纯后可得到生成物几乎不损失、纯度较高的孟鲁司特钠。本方法反应条件温和，易于操作，能得到收率高、纯度高的产物，适合于大规模工业化生产。

Description

一种高收率孟鲁司特钠的合成新方法
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化学领域，具体涉及孟鲁司特钠新的制备方法。
背景技术
孟鲁司特钠(MontelucastSodium)的化学名称是：1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸钠，常用于治疗哮喘，也可用作抗敏剂。该化合物首先由加拿大默克公司开发生产，药物商品名“顺尔宁”，于1998年在欧美上市，在2002年进入中国市场，通过抑制白三烯的生物合成，起到抑制哮喘的作用。孟鲁司特钠结构式如下：
专利CN1420113A报道了一种以2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯为原料合成孟鲁司特钠的方法，其合成路线如下:
此路线甲磺酰酯在格氏试剂的作用下生成目标产物(1)的同时还生成了大量的副产物(2)，极大的降低了目标产物的收率。
另外，专利EP0737186B1报道了一种以2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯为原料的制备孟鲁司特钠的方法，其制备路线如下：
此路线除了用到-25℃低温外，还用到易燃和危险的化学品，如正丁基锂，不适于生产化。
虽然孟鲁司特钠合成路线很多，大多路线繁杂，使用催化剂造成环境污染，经济成本高，不利于大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应简单，却能得到高收率、高纯度的孟鲁司特钠盐制备方法，采用一锅法反应，适用于工业化生产。
本发明所述孟鲁司特钠盐制备方法，具体步骤为：
第一步，向体系中加入I2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇与磺化试剂，发生磺酰化反应；
第二步，在第一步的反应后，向体系中加入III1-(巯甲基)-环丙基乙酸甲酯，发生亲核取代反应；
第三步，在第二步的反应后，向体系中加碱的水溶液，然后加入相转移催化剂或醇类溶剂，反应即得孟鲁司特钠盐。
第四步，在第三步的反应后，向体系中加入弱酸，孟鲁司特钠盐与弱酸反应生成孟鲁司特酸，有机溶剂萃取，浓缩得孟鲁司特酸固体。
第五步，将第四步浓缩所得孟鲁司特酸碱反应生成孟鲁司特钠，干燥即为最终产品。
第三步加入相转移催化剂和/或醇类溶剂，使反应前三步反应不需要经过提纯处理中间体，省去繁杂的操作过程，节约成本和时间，即可较快的发生反应，减少杂质生成，提高反应收率，得到90％～95％的高收率、99.0％以上高纯度的孟鲁司特钠盐。
具体合成路线如下：
所述体系中的溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的至少一种。
第一步中，所述的磺化试剂为甲磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，优选为甲磺酰氯。磺化试剂与I的物质的量之比为(1～3)mol：1mol，优选为(1～1.5)mol：1mol。反应温度范围为-35～15℃，优选温度为-25～-15℃。反应时间控制在2～10h，优选反应时间4～5h。
第二步中，反应温度为10～50℃，优选15～25℃。III与I的物质的量之比为(1～2)mol：1mol，优选(1～1.5)mol：1mol。反应时间为2～6h，优选反应时间为3～4h。
第三步中，所述的碱优选为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种。所述的碱的加入量为调节溶液pH范围为11.0～13.0，优选11.5～12.0。反应温度控制在10～30℃，优选15～25℃。所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵中的一种或几种，优选为四丁基溴化铵。相转移催化剂加入量优选为I的0.02～0.05倍。所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
第四步中，所用弱酸为醋酸、异辛酸、草酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸中的一种。所述的有机溶剂为乙酸乙酯或正己烷。
第五步中，孟鲁司特酸与碱的反应温度为10～60℃，优选35～45℃。
本发明的技术效果：
1)本发明提供的孟鲁司特钠盐的制备方法中第三步加入相转移催化剂或醇类溶剂，使反应前三步反应不需要经过提纯处理中间体，即可较快的发生反应，减少杂质生成，提高反应收率。从而得到90％～95％的高收率、99.0％以上高纯度的孟鲁司特钠盐。
2)本发明提供的孟鲁司特钠盐的制备方法所用原料来源易得，反应条件温和，中间体无需分离，操作简单易控，后处理过程简便，节约成本和时间，适用于工业化生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，未具体说明之处均为现有技术，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例1
氮气保护下，避光，向反应瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20.0g(43.7mmol)，搅拌下，控温-20℃，缓慢滴加甲磺酰氯3.7mL(48.1mmol)，加入N,N-二异丙基乙基胺8.5mL(58.9mmol)，反应5小时结束，停氮气。该反应溶液不需后续处理步骤，直接进行下步反应。加入另一原料1-(巯甲基)-环丙基乙酸甲酯13.2g(101.3mmol)，将反应溶液升温至20℃，搅拌反应2小时，得到中间体1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸甲酯。继续保温20℃，加入新配置的1M氢氧化钠水溶液20mL，加入四丁基氯化铵0.6g，并用氢氧化钠水溶液调节，保持pH为11.5～12.0，水解反应1小时，即得到粗品孟鲁司特钠溶液。
将上述反应液加入醋酸6mL，加入乙酸乙酯100mL，搅拌，分相，收集乙酸乙酯相。有机相用纯化水50mL洗涤两次，用10g无水硫酸钠干燥2h。浓缩有机相，得孟鲁司特酸固体。将氢氧化钠的甲醇溶液(8.5mg/ml)加入到孟鲁司特酸，边加边搅拌至全部溶解，pH为7.2，加入活性炭2g，搅拌反应30min，抽滤，浓缩滤液，得孟鲁司特钠盐固体。收率93.1％，纯度99.3％。
实施例2：
氮气保护下，避光，向反应瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20.0g(43.7mmol)，搅拌下，控温-20℃，缓慢滴加甲磺酰氯3.7mL(48.1mmol)，加入N,N-二异丙基乙基胺8.5mL(58.9mmol)，反应5小时结束，停氮气。该反应溶液不需后续处理步骤，直接进行下步反应。加入另一原料1-(巯甲基)-环丙基乙酸甲酯13.4g(91.8mmol)，将反应溶液升温至25℃，搅拌反应2小时，得到中间体1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸甲酯。继续保温25℃，加入新配置的1M氢氧化钠水溶液30mL，加入苄基三乙基溴化铵0.3g和乙醇5mL，并用4M的氢氧化钠水溶液调节，保持pH为11.5～12.0，水解反应1小时，即得到粗品孟鲁司特钠溶液。
将上述反应液加入醋酸6mL，加入乙酸乙酯100mL，搅拌，分相，收集乙酸乙酯相。有机相用纯化水50mL洗涤两次。用10g无水硫酸钠干燥1。浓缩有机相，得孟鲁司特酸固体。将氢氧化钠的甲醇溶液(8.5mg/ml)加入到孟鲁司特酸，边加边搅拌至全部溶解，pH为7.2，加入活性炭2g，搅拌反应30min，抽滤，浓缩滤液，得孟鲁司特钠盐固体。收率85.2％，纯度99.5％。
实施例3：
氮气保护下，避光，向反应瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20.0g(43.7mmol)，搅拌下，控温-20℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯48.1mmol，加入N,N-二异丙基乙基胺8.5mL(58.9mmol)，反应5小时结束，停氮气。该反应溶液不需后续处理步骤，直接进行下步反应。加入另一原料1-(巯甲基)-环丙基乙酸甲酯12.8g(87.4mmol)，将反应溶液升温至25℃，搅拌反应2小时，得到中间体1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸甲酯。继续保温25℃，加入新配置的1M氢氧化钠水溶液20mL，加入四丁基硫酸氢铵0.7g，并用4M的氢氧化钠水溶液调节，保持pH为11.5～12.0，水解反应1小时，即得到粗品孟鲁司特钠溶液。
将上述反应液加入醋酸6mL，加入乙酸乙酯100mL，搅拌，分相，收集乙酸乙酯相。有机相用纯化水50mL洗涤两次。用10g无水硫酸钠干燥1h。浓缩有机相，得孟鲁司特酸固体。将氢氧化钠的甲醇溶液(8.5mg/ml)加入到孟鲁司特酸，边加边搅拌至全部溶解，pH为7.2，加入活性炭2g，搅拌反应30min，抽滤，浓缩滤液，得孟鲁司特钠盐固体。收率87.3％，纯度99.4％。
实施例4：
氮气保护下，避光，向反应瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20.0g(43.7mmol)，搅拌下，控温-20℃，缓慢滴加甲磺酰氯3.7mL(48.1mmol)，分2次加入N,N-二异丙基乙基胺8.5mL(58.9mmol)，反应5小时结束，停氮气。该反应溶液不需后续处理步骤，直接进行下步反应。加入另一原料1-(巯甲基)-环丙基乙酸甲酯14.9g(102mmol)，将反应溶液升温至20℃，搅拌反应2小时，得到中间体1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸甲酯。继续保温20℃，加入新配置的1M氢氧化钠水溶液30ml，加入三辛基甲基氯化铵0.5g和异丙醇10ml，并用4M的氢氧化钠水溶液调节，保持pH为11.5～12.0，水解反应1小时，即得到粗品孟鲁司特钠溶液。
将上述反应液加入醋酸6mL，加入乙酸乙酯40mL，搅拌，分相，收集乙酸乙酯相。有机相用纯化水50mL洗涤两次。用10g无水硫酸钠干燥1h。浓缩有机相，得孟鲁司特酸固体。将氢氧化钠的甲醇溶液(8.5mg/ml)加入到孟鲁司特酸，边加边搅拌至全部溶解，pH为7.2，加入活性炭2g，搅拌反应30min，抽滤，浓缩滤液，得孟鲁司特钠盐固体。收率95％，纯度99.2％。
实施例5：
氮气保护下，避光，向反应瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20.0g(43.7mmol)，搅拌下，控温-20℃，缓慢滴加甲磺酰氯3.7mL(48.1mmol)，加入N,N-二异丙基乙基胺8.5mL(58.9mmol)，反应5小时结束，停氮气。该反应溶液不需后续处理步骤，直接进行下步反应。加入另一原料1-(巯甲基)-环丙基乙酸甲酯13.2g(101.3mmol)，将反应溶液升温至20℃，搅拌反应2小时，得到中间体1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸甲酯。继续保温20℃，加入新配置的1M氢氧化钠水溶液20mL，加入四丁基溴化铵0.6g，并用4M的氢氧化钠水溶液调节，保持pH为11.5～12.0，水解反应1小时，即得到粗品孟鲁司特钠溶液。
将上述反应液加入醋酸6mL，加入乙酸乙酯100mL，搅拌，分相，收集乙酸乙酯相。有机相用纯化水50mL洗涤两次，用10g无水硫酸钠干燥1h。浓缩有机相，得孟鲁司特酸固体。将氢氧化钠的甲醇溶液(8.5mg/ml)加入到孟鲁司特酸，边加边搅拌至全部溶解，pH为7.2，加入活性炭2g，搅拌反应30min，抽滤，浓缩滤液，得孟鲁司特钠盐固体。收率90.5％，纯度99.3％。
实施例6：
氮气保护下，避光，向反应瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20.0g(43.7mmol)，搅拌下，控温-20℃，缓慢滴加对甲苯磺酰氯48.1mmol，分2次加入N,N-二异丙基乙基胺8.5mL(58.9mmol)，反应5小时结束，停氮气。该反应溶液不需后续处理步骤，直接进行下步反应。加入另一原料1-(巯甲基)-环丙基乙酸甲酯13.4g(91.8mmol)，将反应溶液升温至25℃，搅拌反应2小时，得到中间体1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸甲酯。继续保温25℃，加入新配置的1M氢氧化钠水溶液30mL，加入苄基三乙基溴化铵0.3g和乙醇5mL，并用4M的氢氧化钠水溶液调节，保持pH为11.5～12.0，水解反应1小时，即得到粗品孟鲁司特钠溶液。
将上述反应液加入醋酸6mL，加入乙酸乙酯100mL，搅拌，分相，收集乙酸乙酯相。有机相用纯化水50mL洗涤两次。用10g无水硫酸钠干燥1h。浓缩有机相，得孟鲁司特酸固体。将氢氧化钠的甲醇溶液(8.5mg/ml)加入到孟鲁司特酸，边加边搅拌至全部溶解，pH为7.2，加入活性炭2g，搅拌反应30min，抽滤，浓缩滤液，得孟鲁司特钠盐固体。收率89.2％，纯度99.1％。
实施例7：
氮气保护下，避光，向反应瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20.0g(43.7mmol)，搅拌下，控温-20℃，缓慢滴加甲磺酰氯3.7mL(48.1mmol)，分2次加入N,N-二异丙基乙基胺8.5mL(58.9mmol)，反应5小时结束，停氮气。该反应溶液不需后续处理步骤，直接进行下步反应。加入另一原料1-(巯甲基)-环丙基乙酸甲酯13.4g(91.8mmol)，将反应溶液升温至25℃，搅拌反应2小时，得到中间体1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸甲酯。继续保温25℃，加入新配置的1M氢氧化钠水溶液30mL，加入异丙醇15ml，并氢氧化钠水溶液调节，保持pH为11.5～12.0，水解反应1小时，即得到粗品孟鲁司特钠溶液。
将上述反应液加入醋酸6mL，加入乙酸乙酯100mL，搅拌，分相，收集乙酸乙酯相。有机相用纯化水50mL洗涤两次。用10g无水硫酸钠干燥1h。浓缩有机相，得孟鲁司特酸固体。将氢氧化钠的甲醇溶液(8.5mg/ml)加入到孟鲁司特酸，边加边搅拌至全部溶解，pH为7.2，加入活性炭2g，搅拌反应30min，抽滤，浓缩滤液，得孟鲁司特钠盐固体。收率90.2％，纯度99.0％。
实施例8
氮气保护下，避光，向反应瓶中加入甲苯50mL，加入原料2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇20.0g(43.7mmol)，搅拌下，控温-20℃，缓慢滴加甲磺酰氯3.7mL(48.1mmol)，加入N,N-二异丙基乙基胺8.5mL(58.9mmol)，反应5小时结束，停氮气。该反应溶液不需后续处理步骤，直接进行下步反应。加入另一原料1-(巯甲基)-环丙基乙酸甲酯13.2g(101.3mmol)，将反应溶液升温至20℃，搅拌反应2小时，得到中间体1-(((1-(R)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-(2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基)丙基)硫基)甲基)环丙基乙酸甲酯。继续保温20℃，加入新配置的1M氢氧化钠水溶液20mL，并用4M的氢氧化钠水溶液调节，保持pH为11.5～12.0，水解反应6小时，即得到粗品孟鲁司特钠溶液。
将上述反应液加入醋酸6mL，加入乙酸乙酯100mL，搅拌，分相，收集乙酸乙酯相。有机相用纯化水50mL洗涤两次，用10g无水硫酸钠干燥1h。浓缩有机相，得孟鲁司特酸固体。将氢氧化钠的甲醇溶液(8.5mg/ml)加入到孟鲁司特酸，边加边搅拌至全部溶解，pH为7.2，加入活性炭2g，搅拌反应30min，抽滤，浓缩滤液，得孟鲁司特钠盐固体。收率75.8％，纯度95.6％。

Claims (10)

1.一种孟鲁司特钠盐制备方法，具体步骤为：
第一步，向体系中加入I2-(2-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-3-氧代丙基)苯基)丙醇与磺化试剂，发生磺酰化反应；
第二步，在第一步的反应后，向体系中加入III1-(巯甲基)-环丙基乙酸甲酯，发生亲核取代反应；
第三步，在第二步的反应后，向体系中加碱的水溶液，然后加入相转移催化剂或醇类溶剂，反应即得孟鲁司特钠盐；
第四步，在第三步的反应后，向体系中加入弱酸，孟鲁司特钠盐与弱酸反应生成孟鲁司特酸，有机溶剂萃取，浓缩得孟鲁司特酸固体；
第五步，将第四步浓缩所得孟鲁司特酸碱反应生成孟鲁司特钠，干燥即为最终产品；
具体合成路线如下：
所述相转移催化剂为四丁基溴化铵、苄基三乙基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵、三辛基甲基氯化铵中的至少一种；所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种。
2.如权利要求1所述的孟鲁司特钠盐制备方法，其特征在于，所述体系中的溶剂为苯、甲苯、二甲苯中的至少一种。
3.如权利要求1所述的孟鲁司特钠盐制备方法，其特征在于，第一步中，所述的磺化试剂为甲磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯。
4.如权利要求1所述的孟鲁司特钠盐制备方法，其特征在于，第一步中，反应温度范围为-35～15℃。
5.如权利要求1所述的孟鲁司特钠盐制备方法，其特征在于，第二步中，反应温度为10～50℃。
6.如权利要求1所述的孟鲁司特钠盐制备方法，其特征在于，第三步中，所述的碱为氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠中的至少一种。
7.如权利要求1所述的孟鲁司特钠盐制备方法，其特征在于，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵。
8.如权利要求1-7任一权利要求所述的孟鲁司特钠盐制备方法，其特征在于，第四步中，所用弱酸为醋酸、异辛酸、草酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸中的一种。
9.如权利要求1所述的孟鲁司特钠盐制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙酸乙酯或正己烷。
10.如权利要求1所述的孟鲁司特钠盐制备方法，其特征在于，第五步中，孟鲁司特酸与碱的反应温度为10～60℃。
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