CN105561379A - 一种新型氧化纤维素止血产品的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型氧化纤维素止血产品的制备方法，包括用浓度为1％-5％的氢氧化钠溶液对纤维素产品进行预处理，除去木质素或者纤维表面的杂质，进一步用碱溶液对纤维表面进行活化处理；预处理活化后，用去离子水清洗至中性，所得纤维素产品空气中风干得到原料；用5％-20％的氢氧化钠溶液为溶剂，纤维素产品用量为氢氧化钠溶液的3-10％，再加入用量为氢氧化钠溶液的2％的尿素和2％的ZnO等步骤，本发明直接改变了纤维素纤维的物理特性，不仅大大增加了纤维素产品的孔隙率，增加了产品的比表面积，还增加了产品的强度，改善了纤维素的结晶形态结构，这些改变极大有利于产品的下一步选择性氧化反应。
Description
技术领域
本发明涉及纤维素止血产品领域，具体地说，是一种新型氧化纤维素止血产品(止血海绵)的制备方法。
背景技术
纤维素(cellulose)是由葡萄糖组成的大分子多糖。不溶于水及一般有机溶剂。是植物细胞壁的主要成分，纤维素是自然界中分布最广、含量最多的一种多糖，占植物界碳含量的50％以上，棉花的纤维素含量接近100％，为天然的最纯纤维素来源。纤维素是由D-吡喃葡萄糖连接而成的天然高分子化合物。
氧化纤维素和氧化再生纤维素，由于具有良好的生物相容性和可降解性的特点，可以作为止血纱布产品应用到医疗领域。氧化纤维素制成医用纱布后，其羧基可与血浆中的钙离子发生交联，导致氧化纤维素与血红蛋白反应，形成人工血块，从而起到止血作用。而且相比于其他创口创面止血手段，其优点是可以逐渐降解，被人体吸收降解，具有生物相容性和可吸收性，从而不需要取出，因此使用更加方便。目前临床应用范围最广的是美国强生公司的产品——医用可吸收止血纱布“速即纱(Surgical)”。速即纱比表面积相对较大，成本高，止血较慢，需要2-8分钟达到止血，比较适合出血量较小的创面，而对出血严重的部位不能及时有效的迅速吸收，产品现有形态不利于与其他产品结合，亟待开发新的替代产品。
目前，纤维素的氧化反应可分为非选择性氧化和选择性氧化两种。现有技术中，氧化纤维素希望发生选择性氧化，可分为C2、C3位仲羟基的选择性氧化和C6位的伯羟基选择性氧化。这类氧化体系主要包括二氧化氮及其系列的氧化氮类氧化体系。然而现有技术中采取选择性氧化技术氧化纤维素的反应中都还存在一些关键问题未很好得到解决。目前的氧化纤维素止血纱布产品都存在纱布强度不够、储存稳定性不够、羧基含量不均一、可吸收性较低和降解时间难以控制等问题，这些缺点限制了这类产品的应用推广。
此外，现有的氧化纤维素和氧化再生纤维素产品都是以纤维素织物为原料，进行氧化反应，进一步通过洗涤和后处理得到止血纱布产品。这类产品都存在与速即纱类似的问题。比表面积相对较大，成本高，止血较慢，需要2-8分钟达到止血，比较适合出血量较小的创面，而对出血严重的部位不能及时有效的迅速吸收，产品现有形态不利于与其他产品结合，亟待开发新的替代产品。由于一般纤维素织物都存在吸收量较小、产品孔隙率较低(普通纱布和速即纱的孔隙率一般低于70％)、织物的定量存在限制等缺点，无法很好的解决上述问题。综上，现有的各种方法和产品都存在各种各样的缺陷，急需改进。
海绵一般具有蓬松度好、质地柔软、吸水性好等优点而得以广泛应用。但一般海绵的成分为聚苯乙烯、聚氨酯等物质，均会对人体和环境有害。纤维素海绵是以纤维素为基本原料，通过一定方法而制备的、用来代替传统海绵的多孔纤维素产品，具有易风干、耐用、吸收液体能力强等特点。纤维素是一种生物可降解高分子，因此纤维素类的海绵具有重要的意义。
发明内容
本发明正是针对现有技术中存在的各种不足之处，提供了一种氧化纤维素止血产品(止血海绵)的制备工艺。
本发明为达到上述目的，是通过这样的技术方案来实现的：
本发明公开了一种氧化纤维素止血产品的制备方法，其特征在于，具体制备步骤如下：
1)、用浓度为1％-5％的氢氧化钠溶液对纤维素产品进行预处理，除去木质素或者纤维表面的杂质，进一步用碱溶液对纤维表面进行活化处理；
2)、预处理活化后，用去离子水清洗至中性，所得纤维素产品空气中风干得到原料；
3)、用5％-20％的氢氧化钠溶液为溶剂，纤维素产品用量为氢氧化钠溶液的3-10％，再加入用量为氢氧化钠溶液的2％的尿素和2％的ZnO，在-15到5℃下进行充分溶解，体系成粘胶状；
4)、在纤维完全溶解在溶液成粘胶状后缓慢加入成孔剂硫酸钠，继续搅拌20分钟，使其成为纤维素的混合体；
5)、将纤维素混合体注入模具中，进行凝胶化，纤维素溶液在放置过程中溶液的粘度增加，失去流动性，形成凝胶，将产品在-20℃到-12℃的条件下老化3-24小时；
6)、形成纤维素凝胶体后，首先将纤维素凝胶体浸泡于50-70℃的凝固浴中，再生处理1-3小时，最后用去离子水冲洗至中性时，排出洗涤水，可得到纤维素海绵产品原料；
7)、上述纤维素海绵产品原料，再加入无水乙醇溶剂，至完全浸没纤维素产品，多次洗涤后排出液体；
8)、采用真空干燥，干燥完全后得到预处理的纤维素海绵材料；
9)、在氧化反应器中，加入无水环己烷或者甲基环己烷，加入预处理后的纤维素海绵材料，严格控制体系中水含量小于0.3％，确保溶液能完全浸没纤维素海绵材料，开启真空除去体系中残留的空气，静置待用；
10)、反应体系中通入二氧化氮气体，使得氧化反应体系中二氧化氮浓度为0.2-4.0mol/L，密闭反应体系，在室温下开始纤维素海绵材料的氧化反应；
11)、反应时间为10-40小时，反应结束后，将氧化反应液排至储罐；
12)、反应结束后，首先加入环己烷或者甲基环己烷，进行洗涤，超声5分钟后，排出液体，再用50-95％质量百分比的乙醇水溶液浸泡洗涤，超声5分钟后，排液，洗涤至清洗后的废液pH＝5-7，改用无水乙醇浸泡洗涤一遍，超声5分钟后，排液；
13)、所得产品用干燥的氮气，对所得氧化纤维素海绵材料进行氮气干燥；
作为进一步地改进，本发明所述的纤维素产品是棉纤维、木纤维或粘胶纤维，纤维细度在0.5-3.0旦之间。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤6)中，凝固浴中含有3-5％的硫酸钠和3-5％的硫酸。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤8)中，用室温下风干产品替代真空干燥。
作为进一步地改进，本发明所述的步骤13)中，用真空冷冻干燥替代氮气干燥。
作为进一步地改进，本发明所述的制得的氧化纤维素止血产品羧基含量为15-24％，产品孔隙率大于90％。
本发明的优点：
1、采用纤维素首先制备了纤维素海绵产品，通过对纤维素纤维的合理预处理，除去表面杂质，活化纤维表面活性，再采用氢氧化钠溶液为溶剂，加入尿素和ZnO促进纤维素纤维的快速溶解，得到粘稠液。加入硫酸钠成孔剂，进行凝胶化处理。最后通过凝固浴洗涤，得到质地柔软、孔隙率高、吸收液体能力强，耐用，易风干的纤维素海绵原料。
这直接改变了纤维素纤维的物理特性，不仅大大增加了纤维素产品的孔隙率，增加了产品的比表面积，还增加了产品的强度，改善了纤维素的结晶形态结构，这些改变极大有利于产品的下一步选择性氧化反应。
2、氧化反应体系中，反应工艺控制严格。原料纤维素海绵的含水量得到严格控制，通过浸泡洗涤后，首先通过无水乙醇溶剂的置换，将原料纤维素海绵的含水尽量除去，再进行彻底干燥，确保体系无水，进一步严格控制反应体系中有机溶剂的含水量，严格确保反应体系中水含量小于0.3％，浸没纤维素海绵材料后，再通过开启真空使得纤维素海绵材料中残留的少量气体排净，通过这些工艺控制使得氧化反应处于严格可控。由于体系无水、无游离氧气，使得体系中非选择性氧化副反应大大减少，提高产品性能。
3、氧化反应过程中，报道中提及的反应体系基本都是静置反应状态，缺乏足够的传质动力，使得反应时间需要很长，并且导致氧化纤维素降解剧烈，同时氧化程度难以稳定控制。本专利中，通过制备得到纤维素海绵材料，直接改变了纤维素纤维的物理特性，不仅大大增加了纤维素产品的孔隙率，增加了产品的比表面积，还增加了产品的强度，改善了纤维素的结晶形态结构。这些性质的改变都有利于产品的选择性氧化反应，不仅可以大大缩短反应时间。同时比表面积的增大也有利于氧化反应的均一性，使得最终产品的降解时间可控，溶解性能可控，氧化程度及羧基含量均一。
另外常规氧化纤维素制备中，由于反应处于静止状态，使得反应时间耗时很长，但是长时间的氧化反应，使得反应溶剂也不断发生氧化反应，生产的羧酸类物质附着在纤维素织物上，进一步导致纤维素大分子链的快速降解，也导致氧化过程中羧基含量分布不均。这些问题使得氧化后的产品性能下降，存储稳定性不够，可吸收性差。本专利中由于缩短了反应时间，使得各类副反应相应大幅减少，也抑制了纤维素大分子链的快速降解。
4、产品后处理手段优化。目前文献报道的各类氧化纤维素产品在氧化制备之后，只是进行了洗涤脱酸，再进行干燥处理得到产品。但是有的报道采用了去离子水洗涤，并在80℃下真空干燥。有的报道用醇类洗涤后，空气中风干得到产品。我们的实验表明，这些后处理都会极大降低氧化纤维产品的存储稳定性。由于氧化纤维素中羧基含量较高，其分子处于高度活泼状态，传统的后处理手段不利于产品的存储稳定性。
本专利中，氧化反应结束后，反应装置首先通入环己烷或者甲基环己烷进行超声洗涤，再用50-95％质量百分比的乙醇水溶液浸泡超声洗涤，最后用无水乙醇浸泡超声洗涤得到纯净的氧化纤维素止血产品(止血海绵)。此时的氧化纤维素分子处于高度活泼状态，不宜直接烘干或者迅速置于空气之中。本专利中，将洗涤后的产品，在反应装置中通入干燥的氮气，对所得氧化再生纤维素进行氮气干燥。或者采用冷冻干燥工艺，这两个工艺都可以确保产品的稳定性。干燥完全后的产品即得高孔隙率高吸收量的可吸收性的氧化纤维素止血产品。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步地详细说明：
实施例1
采用木纤维为原料，纤维细度为0.5旦。
1、用浓度为1％的氢氧化钠溶液对纤维素纤维进行预处理，除去可能的杂质后，进一步用碱溶液对纤维表面进行活化处理。
2、预处理活化后，用去离子水清洗至中性，所得纤维素产品空气中风干得到原料。
3、用5％的氢氧化钠溶液为溶剂，纤维素产品用量为3％用量(以氢氧化钠溶液计)，再加入2％的尿素(以氢氧化钠溶液计)和2％的ZnO(以氢氧化钠溶液计)，在-15℃下进行充分溶解，体系成粘胶状。
4、在纤维完全溶解在溶液成粘胶状后缓慢加入成孔剂硫酸钠，继续搅拌20分钟，使其成为纤维素的混合体。
5、将纤维素混合体注入模具中，进行凝胶化。纤维素溶液在放置过程中溶液的粘度增加，失去流动性，形成凝胶。将产品在-20℃的条件下老化3小时。
6、形成纤维素凝胶体后，首先将纤维素凝胶体浸泡于50℃的凝固浴中，凝固浴中含有3％的硫酸钠和3％的硫酸。再生处理1小时，最后用去离子水冲洗至中性时，排出洗涤水，可得到纤维素海绵产品原料。
7、上述纤维素海绵产品原料，再加入无水乙醇溶剂，至完全浸没纤维素产品，多次洗涤后排出液体。
8、采用真空干燥，或者室温下风干产品，干燥完全后得到预处理的纤维素海绵材料。
9、在氧化反应器中，加入无水环己烷，加入预处理后的纤维素海绵材料，严格控制体系中水含量小于0.3％，确保溶液能完全浸没纤维素海绵材料。开启真空除去体系中残留的空气。静置待用。
10、反应体系中通入二氧化氮气体，使得氧化反应体系中二氧化氮浓度为0.2mol/L。密闭反应体系。在室温下开始纤维素海绵材料的氧化反应。
11、反应时间为40小时，反应结束后，将氧化反应液排至储罐。
12、反应结束后，首先加入环己烷或者甲基环己烷，进行洗涤，超声5分钟后，排出液体。再用50％质量百分比的乙醇水溶液浸泡洗涤，超声5分钟后，排液。洗涤至清洗后的废液pH＝5。改用无水乙醇浸泡洗涤一遍，超声5分钟后，排液。
13、所得产品用干燥的氮气，对所得氧化纤维素海绵材料进行氮气干燥。
14、干燥完全后的产品即得高孔隙率高吸收量的可吸收性的氧化纤维素止血产品。
所制得的氧化纤维素止血产品(止血海绵)，其羧基含量为20％，产品孔隙率大于90％。
实施例2
采用粘胶纤维为原料，纤维细度为1.0旦。
1、用浓度为3％的氢氧化钠溶液对纤维素纤维进行预处理，除去纤维表面的杂质后，进一步用碱溶液对纤维表面进行活化处理。
2、预处理活化后，用去离子水清洗至中性，所得纤维素产品空气中风干得到原料。
3、用10％的氢氧化钠溶液为溶剂，纤维素产品用量为5％用量(以氢氧化钠溶液计)，再加入2％的尿素(以氢氧化钠溶液计)和2％的ZnO(以氢氧化钠溶液计)，在-5℃下进行充分溶解，体系成粘胶状。
4、在纤维完全溶解在溶液成粘胶状后缓慢加入成孔剂硫酸钠，继续搅拌20分钟，使其成为纤维素的混合体。
5、将纤维素混合体注入模具中，进行凝胶化。纤维素溶液在放置过程中溶液的粘度增加，失去流动性，形成凝胶。将产品在-18℃的条件下老化12小时。
6、形成纤维素凝胶体后，首先将纤维素凝胶体浸泡于60℃的凝固浴中，凝固浴中含有4％的硫酸钠和4％的硫酸。再生处理2小时，最后用去离子水冲洗至中性时，排出洗涤水，可得到纤维素海绵产品原料。
7、上述纤维素海绵产品原料，再加入无水乙醇溶剂，至完全浸没纤维素产品，多次洗涤后排出液体。
8、采用真空干燥，或者室温下风干产品，干燥完全后得到预处理的纤维素海绵材料。
9、在氧化反应器中，加入无水甲基环己烷，加入预处理后的纤维素海绵材料，严格控制体系中水含量小于0.3％，确保溶液能完全浸没纤维素海绵材料。开启真空除去体系中残留的空气。静置待用。
10、反应体系中通入二氧化氮气体，使得氧化反应体系中二氧化氮浓度为2.0mol/L。密闭反应体系。在室温下开始纤维素海绵材料的氧化反应。
11、反应时间为20小时，反应结束后，将氧化反应液排至储罐。
12、反应结束后，首先加入甲基环己烷，进行洗涤，超声5分钟后，排出液体。再用75％质量百分比的乙醇水溶液浸泡洗涤，超声5分钟后，排液。洗涤至清洗后的废液pH＝6。改用无水乙醇浸泡洗涤一遍，超声5分钟后，排液。
13、所得产品用干燥的氮气，对所得氧化纤维素海绵材料进行真空冷冻干燥。
14、干燥完全后的产品即得高孔隙率高吸收量的可吸收性的氧化纤维素止血产品。
所制得的氧化纤维素止血产品(止血海绵)，其羧基含量为24％，产品孔隙率大于90％。
实施例3
采用棉纤维作为原料，纤维细度3.0旦。
1、用浓度为5％的氢氧化钠溶液对纤维素纤维进行预处理，除去纤维表面的杂质后进一步用碱溶液对纤维表面进行活化处理。
2、预处理活化后，用去离子水清洗至中性，所得纤维素产品空气中风干得到原料。
3、用20％的氢氧化钠溶液为溶剂，纤维素产品用量为10％用量(以氢氧化钠溶液计)，再加入2％的尿素(以氢氧化钠溶液计)和2％的ZnO(以氢氧化钠溶液计)，在5℃下进行充分溶解，体系成粘胶状。
4、在纤维完全溶解在溶液成粘胶状后缓慢加入成孔剂硫酸钠，继续搅拌20分钟，使其成为纤维素的混合体。
5、将纤维素混合体注入模具中，进行凝胶化。纤维素溶液在放置过程中溶液的粘度增加，失去流动性，形成凝胶。将产品在-12℃的条件下老化24小时。
6、形成纤维素凝胶体后，首先将纤维素凝胶体浸泡于70℃的凝固浴中，凝固浴中含有5％的硫酸钠和5％的硫酸。再生处理3小时，最后用去离子水冲洗至中性时，排出洗涤水，可得到纤维素海绵产品原料。
7、上述纤维素海绵产品原料，再加入无水乙醇溶剂，至完全浸没纤维素产品，多次洗涤后排出液体。
8、采用真空干燥，或者室温下风干产品，干燥完全后得到预处理的纤维素海绵材料。
9、在氧化反应器中，加入无水环己烷，加入预处理后的纤维素海绵材料，严格控制体系中水含量小于0.3％，确保溶液能完全浸没纤维素海绵材料。开启真空除去体系中残留的空气。静置待用。
10、反应体系中通入二氧化氮气体，使得氧化反应体系中二氧化氮浓度为4.0mol/L。密闭反应体系。在室温下开始纤维素海绵材料的氧化反应。
11、反应时间为10小时，反应结束后，将氧化反应液排至储罐。
12、反应结束后，首先加入环己烷或者甲基环己烷，进行洗涤，超声5分钟后，排出液体。再用95％质量百分比的乙醇水溶液浸泡洗涤，超声5分钟后，排液。洗涤至清洗后的废液pH＝7。改用无水乙醇浸泡洗涤一遍，超声5分钟后，排液。
13、所得产品用干燥的氮气，对所得氧化纤维素海绵材料进行氮气干燥。
14、干燥完全后的产品即得高孔隙率高吸收量的可吸收性的氧化纤维素止血产品。
所制得的氧化纤维素止血产品(止血海绵)，其羧基含量为15％，产品孔隙率大于90％。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的具体实施例子。显然，本发明不限于以上实施例子，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种氧化纤维素止血产品的制备方法，其特征在于，具体制备步骤如下：
1)、用浓度为1％-5％的氢氧化钠溶液对纤维素产品进行预处理，除去木质素或者纤维表面的杂质，进一步用碱溶液对纤维表面进行活化处理；
2)、预处理活化后，用去离子水清洗至中性，所得纤维素产品空气中风干得到原料；
3)、用5％-20％的氢氧化钠溶液为溶剂，纤维素产品用量为氢氧化钠溶液的3-10％，再加入用量为氢氧化钠溶液的2％的尿素和2％的ZnO，在-15到5℃下进行充分溶解，体系成粘胶状；
4)、在纤维完全溶解在溶液成粘胶状后缓慢加入成孔剂硫酸钠，继续搅拌20分钟，使其成为纤维素的混合体；
5)、将纤维素混合体注入模具中，进行凝胶化，纤维素溶液在放置过程中溶液的粘度增加，失去流动性，形成凝胶，将产品在-20℃到-12℃的条件下老化3-24小时；
6)、形成纤维素凝胶体后，首先将纤维素凝胶体浸泡于50-70℃的凝固浴中，再生处理1-3小时，最后用去离子水冲洗至中性时，排出洗涤水，可得到纤维素海绵产品原料；
7)、上述纤维素海绵产品原料，再加入无水乙醇溶剂，至完全浸没纤维素产品，多次洗涤后排出液体；
8)、采用真空干燥，干燥完全后得到预处理的纤维素海绵材料；
9)、在氧化反应器中，加入无水环己烷或者甲基环己烷，加入预处理后的纤维素海绵材料，严格控制体系中水含量小于0.3％，确保溶液能完全浸没纤维素海绵材料，开启真空除去体系中残留的空气，静置待用；
10)、反应体系中通入二氧化氮气体，使得氧化反应体系中二氧化氮浓度为0.2-4.0mol/L，密闭反应体系，在室温下开始纤维素海绵材料的氧化反应；
11)、反应时间为10-40小时，反应结束后，将氧化反应液排至储罐；
12)、反应结束后，首先加入环己烷或者甲基环己烷，进行洗涤，超声5分钟后，排出液体，再用50-95％质量百分比的乙醇水溶液浸泡洗涤，超声5分钟后，排液，洗涤至清洗后的废液pH＝5-7，改用无水乙醇浸泡洗涤一遍，超声5分钟后，排液；
13)、所得产品用干燥的氮气，对所得氧化纤维素海绵材料进行氮气干燥；
14)、干燥完全后的产品即得高孔隙率高吸收量的可吸收性的氧化纤维素止血产品。
2.根据权利要求1所述的氧化纤维素止血产品的制备方法，其特征在于，所述的纤维素产品是棉纤维、木纤维或粘胶纤维，纤维细度在0.5-3.0旦之间。
3.根据权利要求1或2所述的氧化纤维素止血产品的制备方法，其特征在于，所述的步骤6)中，凝固浴中含有3-5％的硫酸钠和3-5％的硫酸。
4.根据权利要求1或2所述的氧化纤维素止血产品的制备方法，其特征在于，所述的步骤8)中，用室温下风干产品替代真空干燥。
5.根据权利要求1所述的氧化纤维素止血产品的制备方法，其特征在于，所述的步骤13)中，用真空冷冻干燥替代氮气干燥。
6.根据权利要求1或2或5所述的氧化纤维素止血产品的制备方法，其特征在于，所述的制得的氧化纤维素止血产品羧基含量为15-24％，产品孔隙率大于90％。
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