CN105561305A

CN105561305A - Ct-光热疗双模态复合纳米材料、其制备方法及应用

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Publication number: CN105561305A
Application number: CN201410545391.5A
Authority: CN
Inventors: 姜江; 邹彧; 丁显光; 刘梦雅
Original assignee: Suzhou Institute of Nano Tech and Nano Bionics of CAS
Current assignee: Suzhou Institute of Nano Tech and Nano Bionics of CAS
Priority date: 2014-10-15
Filing date: 2014-10-15
Publication date: 2016-05-11

Abstract

本发明涉及纳米复合材料技术领域，特别是涉及一种CT-光热疗双模态复合纳米材料和其制备方法，以及其作为造影剂或光热剂的应用。本发明的CT-光热疗双模态复合纳米材料，其为以粒径为3～100nm的贵金属纳米粒子为内核、以厚度为10～30nm的铜的硫化物纳米粒子为外壳的复合纳米颗粒。本发明的纳米材料以具有CT成像功能的贵金属纳米粒子作为内核，在内核外包裹了一层铜的硫化物纳米粒子外壳，既可作为CT成像的造影剂，又可作为光热疗中所用的光热剂，提高效率，降低对患者的毒副作用；本发明的复合纳米材料的制备方法具有简单易操作、条件易控制、可大规模生产的优点。

Description

CT-光热疗双模态复合纳米材料、其制备方法及应用

【技术领域】

本发明涉及纳米复合材料技术领域，特别是涉及一种CT-光热疗双模态复合纳米材料和其制备方法，以及其作为造影剂或光热剂的应用。

【背景技术】

光热治疗指用电磁波照射病灶而产生热杀伤。通过光热试剂将光转换为热，导致蛋白质结构的改变或生物组织的碳化。此外，如果与常规药物联用，由于热疗产生的热效应将在肿瘤微循环系统中促进血液流速，增加血管通透性，增加药物在靶标区的富集能力。在光热疗中，温度通常需要升到45℃以上，如果利用近红外光照射，治疗效果将可以达到足够的深度杀死肿瘤细胞。由于其精准性与非侵入性，与其他诸如手术，放疗等相比有一定优势。目前基于光热试剂的研究主要集中在三大类：1.金属纳米颗粒，包括最早研究的Au纳米颗粒以及其后的Au纳米棒等；2.碳材料，主要包括CNT,GO,rGO等；3.金属氧化物、硫化物、硒化物等，主要包括WO、MoS、CuS、CuSe等。4.有机物，包括卟啉，多巴胺等。最近，铜的硫化物，如：Cu_2-XS、硫化铜，其作为一种新型吸光材料其研究受到青睐，这主要是由于它较强的近红外吸收能力，以及较低的生物毒性。

随着医学科技的发展，现代医疗技术已不仅仅满足于单纯的医学诊断或治疗，人们越来越需要一种集医学诊断和治疗于一体的高效医疗方法。另外，患者需要两次承受造影剂及光热剂的注射给药,方可进行诊断和光热疗,这将增加患者所承受的造影剂或光热剂毒副作用,可能导致患者健康的损坏,并会加重患者的经济负担。

鉴于此，克服该现有技术所存在的缺陷是本技术领域亟待解决的问题。

【发明内容】

本发明要解决的技术问题是提供一种适合作为电子计算机X射线断层扫描技术(CT)的造影剂，同时适合作为光热治疗所采用的光热剂的复合纳米材料。在此，将高原子序数的贵金属与硫化铜复合，制备了一种CT-光热疗双模态诊疗用复合纳米材料，利用金属对X射线的强吸收能力作CT造影，同时铜的硫化物作为光热疗用，实现集诊疗于一体的临床应用。

本发明进一步要解决的技术问题是提供一种上述复合纳米材料的制备方法。

本发明采用如下技术方案：

本发明提供了一种CT-光热疗双模态复合纳米材料，其为以粒径为3～100nm的贵金属纳米粒子为内核、以厚度为10～30nm的铜的硫化物纳米粒子为外壳的复合纳米颗粒。

一些实施方案中，所述铜的硫化物为硫化铜。

一些实施方案中，所述贵金属纳米粒子选自由金、银、铂、钯、锡、钴以及镍组成的组中的至少一种。

一些实施方案中，所述贵金属纳米粒子以金或银为主要成分。

本发明还提供了上述的复合纳米材料的制备方法，包括如下步骤：

(1)将贵金属纳米粒子分散于有机溶剂中，形成贵金属纳米粒子分散体；

(2)在分散体中加入铜源，在氮气或空气氛围下升温至50～150℃，再在分散体中加入硫源，反应20～120分钟，得到含有复合纳米材料的反应体系；

(3)将步骤(2)所得反应体系自然冷却后加入正己烷-乙醇或乙醇-氯仿进行洗涤，得到复合纳米材料。

一些实施方案中，所述贵金属纳米粒子按照如下方法制备：

将贵金属盐分散于还原性有机溶剂中，于60～300℃下反应30～120分钟，得到贵金属纳米粒子。

一些实施方案中，所述铜源为硬脂酸铜、氯化铜或油酸铜。

一些实施方案中，所述硫源为单质硫、硫醇或硫脲。

一些实施方案中，步骤(2)中的反应温度为80℃。

一些实施方案中，步骤(2)中所加入铜源中铜的物质的量与硫源中硫的物质的量之比为1～3：1。

本发明还提供了上述的复合纳米材料作为CT成像造影剂和/或光热剂的应用。

与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本发明的纳米材料以具有CT成像功能的贵金属纳米粒子作为内核，在内核外包裹了一层铜的硫化物纳米粒子外壳，既可作为CT成像的造影剂，又可作为光热疗中所用的光热剂，提高效率，降低对患者的毒副作用；本发明的复合纳米材料的制备方法具有简单易操作、条件易控制、可大规模生产的优点。

【附图说明】

图1是本发明实施例提供的一种复合纳米材料的制备方法的流程图；

图2是本发明实施例提供的一种复合纳米材料的透射电镜图；

图3是本发明实施例提供的一种复合纳米材料的X射线衍射分析图；

图4是本发明实施例提供的一种复合纳米材料的光热升温图；

图5是本发明实施例提供的一种复合纳米材料在裸鼠体内的CT成像图；

图6是本发明实施例提供的一种复合纳米材料在裸鼠体内的光热疗效果图。

【具体实施方式】

为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。下述所称复合纳米材料即为CT-光热疗双模态复合纳米材料。

本发明利用了纳米包裹技术，将在近红外区有较强吸收的铜的硫化物纳米粒子、具有CT成像功能的金属纳米粒子形成新的纳米材料，以将CT造影功能和光热特性集为一体。

本发明的复合纳米材料，其内核为具有CT成像功能的贵金属纳米粒子。例如，本发明的具有CT成像功能的贵金属纳米粒子含有金、银、铂、钯、锡、钴以及镍中的至少一种，但不排除其他可用的具有CT成像功能的纳米粒子。包裹内核的为一铜的硫化物纳米粒子层，铜的硫化物可以为硫化铜(CuS)，也可以为铜的其他硫化物，如Cu_2-XS，本发明对贵金属纳米粒子的来源没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的贵金属纳米粒子即可，如可以采用市售商品，也可以采用本领域技术人员熟知的制备贵金属纳米粒子的技术方案自行制备。

本发明的纳米材料以具有CT成像功能的贵金属纳米粒子作为内核，在内核外包裹了一层铜的硫化物纳米粒子外壳，既可作为CT成像的造影剂，又可作为光热疗中所用的光热剂，提高效率，降低对患者的毒副作用。

图1示出了根据本发明的实施方案，制备上述复合纳米材料的方法流程。从图1所示可见，制备方法主要包括三个步骤：首先，将贵金属纳米粒子分散于有机溶剂中，形成贵金属纳米粒子分散体。之后，在分散体中加入铜源，在氮气或空气氛围下升温至50～150℃，再在分散体中加入硫源，反应20～120分钟，得到含有复合纳米材料的反应体系。最后，将上述步骤所得反应体系冷却后加入正己烷-乙醇或乙醇-氯仿进行洗涤，得到复合纳米材料。

在贵金属纳米粒子分散体的形成步骤中，有机溶剂可以是具有8～18个碳的有机溶剂，例如，可以是12～18个碳的直链烷烃或烯烃，也可以是具有还原性的有机溶剂，具体可为油胺、甲苯或三辛胺。本发明对贵金属纳米粒子的来源没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的贵金属纳米粒子即可，如可以采用市售商品，也可以采用本领域技术人员熟知的制备贵金属纳米粒子的技术方案自行制备。例如，可使用本领域技术人员熟知的溶剂热法，将贵金属盐分散于还原性有机溶剂中，于60～300℃下反应30～120分钟，得到贵金属纳米粒子，随后，再对所得贵金属纳米粒子进行洗涤纯化后备用。

之后，铜的硫化物外壳形成步骤中，铜源可以是硬脂酸铜、氯化铜或油酸铜，具有铜离子即可。硫源可以为单质硫、硫醇或硫脲，单质硫可以采用硫粉。反应在氮气或空气氛围下均可进行，反应温度为50～150℃，以80℃为佳。另外，制备过程中可以采用常规的混合方法，如搅拌，来使体系均匀地形成纳米结构，属于本领域普通技术人员作出的常规选择。所加入铜源中铜的物质的量与硫源中硫的物质的量之比为1～3：1。当希望所得铜的硫化物均为硫化铜时，铜源中铜的物质的量与硫源中硫的物质的量可以相同。

最后，在复合纳米材料的纯化步骤中，冷却可采用自然冷却的方式，将反应体系置于室温下进行自然冷却，后正己烷-乙醇或乙醇-氯仿进行洗涤，洗涤剂的量可为反应体系体积的1～2倍，洗涤剂与反应体系均匀混合后，离心，收集复合纳米材料。本发明对所述的离心或洗涤的方法没有特殊的限制，采用本领域技术人员熟知的离心或洗涤的技术方案即可。在本发明中，所述洗涤的次数优选为1次到5次。

本发明的复合纳米材料的制备方法具有简单易操作、条件易控制、可大规模生产的优点。

本发明所制备的复合纳米材料的保存方式没有特殊的限制，可以将其分散在有机溶剂中，形成分散体，以液态形式保存，也可以以固体形式保存。以液体保存时，有机溶剂的选择参考贵金属纳米粒子分散体的形成步骤中的有机溶剂，在此不进行一一赘述。

本发明所得的复合纳米材料的内核粒径为3nm～100nm，外壳的厚度即铜的硫化物纳米粒子的粒径为10nm～30nm。

本发明对所得复合纳米材料进行透射电镜分析、X射线衍射分析。分析结果表明：本发明所得的复合纳米材料呈球形均匀分布。

本发明对所述复合结构纳米材料的进行了光热升温测试，测试结果表明：本发明的复合纳米材料的浓度越高，所达到温度越高。

在本发明的实施例中，可以将所得复合结构纳米材料注入实验动物体内，观察所得纳米材料的CT成像造影效果以及激光照射下的光热效果。

实施例1:

本发明实施例1提供了一种复合纳米材料，按照如下步骤制备：

(1)将0.1mmol氯金酸分散于5mL油胺中，于120℃下反应60分钟，降温到室温后用乙醇-正己烷洗涤后，得到金纳米粒子；

(2)将步骤(1)所得金纳米粒子全部分散于5mL油胺中，形成贵金属纳米粒子分散体；

(3)在分散体中加入62.7mg硬脂酸铜，在氮气氛围下升温至80℃，30分钟后，再在分散体中加入1.25mg硫粉，反应30分钟，得到含有复合纳米材料的反应体系；

(4)将步骤(3)所得反应体系自然冷却后加入正己烷-乙醇或乙醇-氯仿进行洗涤，得到复合纳米材料。

本发明对实施例1所得复合纳米材料进行了透射电镜分析，结果如图2所示，由图2可知，该复合纳米材料呈均匀球形分布。本发明还对实施例1所制备复合纳米材料进行了X射线衍射分析，结果如图3所示。

本发明对实施例1所得复合纳米材料进行了光热升温测试，结果如图4所示，由图4可知：本实施例的复合纳米材料浓度越高，所达到温度越高；复合纳米材料升温过程比较平缓，适合用作光热剂。

将实施例1所得复合纳米材料注入雄性Balb/C裸鼠体内，观察所得纳米材料的CT成像造影效果，以及在激光照射下的光热效果，结果分别如图5和图6所示，由图5可知，该复合纳米材料在裸鼠体内(头部，胸部各个器官，腹部各个器官)均有良好的成像效果，由图6可知，该复合纳米材料具有良好的光热疗效果。本实施例的复合纳米材料可以单独作为CT成像造影剂使用，可以单独作为光热剂使用，也可以同时作为CT成像造影剂和光热剂使用。

实施例2:

本发明实施例2提供了一种复合纳米材料，按照如下步骤制备：

(1)将0.1mmol氯金酸分散于5mL油胺中，于150℃下反应60分钟，降温到室温后用乙醇-正己烷洗涤后，得到金纳米粒子；

(2)将步骤(1)所得金纳米粒子全部分散于5mL甲苯中，形成贵金属纳米粒子分散体；

(3)在分散体中加入0.1mmol氯化铜，在氮气氛围下升温至80℃，30分钟后，再在分散体中加入1.25mg硫粉，反应30分钟，得到含有复合纳米材料的反应体系；

实施例3:

本发明实施例3提供了一种复合纳米材料，按照如下步骤制备：

(2)将步骤(1)所得金纳米粒子全部分散于5mL三辛胺中，形成贵金属纳米粒子分散体；

(3)在分散体中加入0.1mmol油酸铜，在氮气氛围下升温至80℃，60分钟后，再在分散体中加入1.25mg硫粉，反应30分钟，得到含有复合纳米材料的反应体系；

实施例4:

本发明实施例4提供了一种复合纳米材料，按照如下步骤制备：

(1)将0.1mmol氯铂酸、3mg硝酸银分散于5mL油胺中，于180℃下反应60分钟，降温到室温后用乙醇-正己烷洗涤后，得到银-铂纳米粒子；

(2)将步骤(1)所得银-铂纳米粒子全部分散于5mL三辛胺中，形成贵金属纳米粒子分散体；

(3)在分散体中加入62.7mg硬脂酸铜，在氮气氛围下升温至80℃，60分钟后，再在分散体中加入1.25mg硫粉，反应30分钟，得到含有复合纳米材料的反应体系；

实施例5:

本发明实施例5提供了一种复合纳米材料，按照如下步骤制备：

(3)在分散体中加入62.7mg硬脂酸铜，在氮气氛围下升温至50℃，30分钟后，再在分散体中加入1.25mg硫粉，反应150分钟，得到含有复合纳米材料的反应体系；

实施例6:

本发明实施例6提供了一种复合纳米材料，按照如下步骤制备：

(3)在分散体中加入62.7mg硬脂酸铜，在氮气氛围下升温至150℃，10分钟后，再在分散体中加入1.25mg硫粉，反应20分钟，得到含有复合纳米材料的反应体系；

实施例7:

本发明实施例7提供了一种复合纳米材料，按照如下步骤制备：

(3)在分散体中加入0.1mmol油酸铜，在氮气氛围下升温至80℃，30分钟后，再在分散体中加入3.2mg硫粉，反应30分钟，得到含有复合纳米材料的反应体系；

实施例8:

本发明实施例8提供了一种复合纳米材料，按照如下步骤制备：

(3)在分散体中加入0.1mmol油酸铜，在氮气氛围下升温至80℃，30分钟后，再在分散体中加入1.07mg硫粉，反应30分钟，得到含有复合纳米材料的反应体系；

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种CT-光热疗双模态复合纳米材料，其特征在于，其为以粒径为3～100nm的贵金属纳米粒子为内核、以厚度为10～30nm的铜的硫化物纳米粒子为外壳的复合纳米颗粒。

2.根据权利要求1所述的复合纳米材料，其特征在于，所述铜的硫化物为硫化铜。

3.根据权利要求1所述的复合纳米材料，其特征在于，所述贵金属纳米粒子选自由金、银、铂、钯、锡、钴以及镍组成的组中的至少一种。

4.根据权利要求3所述的核壳结构纳米材料，其特征在于，所述贵金属纳米粒子以金或银为主要成分。

5.权利要求1所述的复合纳米材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

6.根据权利要求5所述的复合纳米材料的制备方法，其特征在于，所述贵金属纳米粒子按照如下方法制备：

7.根据权利要求5或6所述的复合纳米材料的制备方法，其特征在于，所述铜源为硬脂酸铜、氯化铜或油酸铜。

8.根据权利要求5或6所述的复合纳米材料的制备方法，其特征在于，所述硫源为单质硫、硫醇或硫脲。

9.根据权利要求5或6所述的复合纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的反应温度为80℃。

10.根据权利要求5或6所述的复合纳米材料的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所加入铜源中铜的物质的量与硫源中硫的物质的量之比为1～3：1。

11.权利要求1至4任一项所述的复合纳米材料作为CT成像造影剂和/或光热剂的应用。