CN105560246A - 甲磺酸伊马替尼α结晶的制备及其药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及甲磺酸伊马替尼α结晶的制备及其药物组合物。本发明提供了甲磺酸伊马替尼α结晶的制备方法，提供的方法反应步骤短，操作简单，使用的溶剂毒性小，环境污染小，总收率高，成本低，制得的产品纯度高，适合工业化大规模操作，所得的甲磺酸伊马替尼α结晶的结晶度在60％以上。本发明提供的含有甲磺酸伊马替尼α结晶的药物组合物的优势在于：克服了甲磺酸伊马替尼α结晶流动性差，热力学不稳定及吸湿性强的缺点，制备得到的组合物含量均匀，长期放置稳定强。

Description

甲磺酸伊马替尼α结晶的制备及其药物组合物
本发明申请是基于申请日为2012年8月4日，申请号为201210281256.5，发明名称为“甲磺酸伊马替尼α结晶的制备及其药物组合物”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体地涉及甲磺酸伊马替尼α结晶的制备，以及含有甲磺酸伊马替尼α结晶的药物组合物。
背景技术
甲磺酸伊马替尼(ImatinibMesylate)，化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐，其分子结构式如下：
它是药物Gleevec(Glivec)的活性成分，被FDA批准用于治疗慢性粒细胞白血病(CML)和胃肠道间质瘤(GIST)。
甲磺酸伊马替尼可以以多种不同的结晶形式存在，如中国专利ZL98807303.X中公开了甲磺酸伊马替尼的α结晶和β结晶；专利申请CN200680030515.X中公开了甲磺酸伊马替尼的ε结晶和δ结晶的形式；专利申请CN200680044007.7中公开了甲磺酸伊马替尼的F、G、H、I、K结晶等多种结晶形式；专利申请CN200880018651.6中公开了甲磺酸伊马替尼的非晶体形式。
甲磺酸伊马替尼的α结晶属于亚稳态结晶，针状晶体，流动性较差，同时有一定的吸湿性，这些特性使得该结晶的制备存在一定的技术困难，进一步的，α结晶的这些特性也限制了将该结晶制备成为固体剂型药物制剂。
一般认为，稳定晶型较亚稳态晶型具有更高的熔点及更小的溶解度。在实际药物研发过程中，为了使药物的质量稳定，需要使用状态稳定的药物晶型；而对于多数药物，更希望能够有较大的溶解度，以保证药物发挥良好的治疗作用。
因此，提供一种稳定的含有α结晶的甲磺酸伊马替尼的药物制剂是本领域中所急需的，如何在伊马替尼α结晶及其制剂的制备过程中，克服α结晶本身稳定性和物理性质方面的缺陷，制备适合工业化生产的符合药品标准的α结晶的产品特别关键。
发明内容
本发明的一个方面涉及一种甲磺酸伊马替尼α结晶的制备方法，其包括如下步骤：
(a)式Ⅰ的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐和氯化亚砜反应，反应完毕，将反应混合物降温至10℃以下，过滤，得到式Ⅱ的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐；
(b)式Ⅲ的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺和式Ⅱ的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐在吡啶中反应，反应完毕，向反应混合物中加水，减压蒸干，向所得固体中加水，用25％的氨水调节pH＝7.5～8.0，向混合物中加乙酸乙酯，搅拌过夜，过滤，得到伊马替尼；
(c)伊马替尼和甲磺酸在无水乙醇中反应，反应完毕，向反应混合物中加入甲磺酸伊马替尼的α结晶晶种，搅拌析晶，过滤，得到甲磺酸伊马替尼α结晶。
作为优选的，步骤(a)中4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐和氯化亚砜的质量比为1:13.47；反应在回流条件下进行。
作为优选的，步骤(b)中的式Ⅱ化合物和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的质量比为1:0.75；式Ⅱ化合物和吡啶的质量比为1:5.86；反应温度为约25℃。
作为优选的，步骤(c)中的伊马替尼与甲磺酸的质量比为1:0.19，伊马替尼与总乙醇的质量比为1:10.9；反应在回流条件下进行；析晶过程在约25℃下进行。
在本发明的一个具体实施方式中，甲磺酸伊马替尼α结晶的制备方法，其包括如下步骤：
(a)式Ⅰ的4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐和氯化亚砜混合，加热至约78℃，回流反应31小时左右，停止加热，冷却降温至0℃左右，过滤，得到式Ⅱ化合物；
(b)式Ⅲ的N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺和吡啶混合，搅拌20分钟，溶解，冷却降温至0℃左右，加入式Ⅱ化合物，控制反应液温度在20℃以下，加料完毕后升温至25℃左右，反应约8小时，加入水，65℃左右减压蒸干，加入水，加热至50℃左右，搅拌溶解，冷却至10℃左右，加水搅拌10分钟左右，用25％氨水调节pH＝7.5～8.0，搅拌5小时，再加入乙酸乙酯搅拌过夜，过滤，得到伊马替尼；
(c)无水乙醇和伊马替尼混合，升温至60℃左右，搅拌1小时，滴加甲磺酸和无水乙醇的混合液，滴毕升温至约78℃，回流约20分钟，自然降温至60℃左右，添加甲磺酸伊马替尼α结晶晶种，搅拌析晶，降温至25℃左右时，再继续搅拌析晶0.5小时，过滤，得到甲磺酸伊马替尼α结晶。
其中，步骤(a)中4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐和氯化亚砜的质量比为1:13.47。
步骤(b)中的式Ⅱ化合物和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺的质量比为1:0.75；式Ⅱ化合物和吡啶的质量比为1:5.86。
步骤(c)中的伊马替尼与甲磺酸的质量比为1:0.19，伊马替尼与总乙醇的质量比为1:10.9。
甲磺酸伊马替尼α结晶的晶种可以根据现有技术提供的方法获得，加入晶种可以提高结晶析出的速率和纯度，特别是加入结晶度较高的晶种对于析出结晶的纯度是有利的。
本发明提供的制备甲磺酸伊马替尼α结晶的方法的优势在于：反应步骤短，操作简单，使用的溶剂毒性小，环境污染小，总收率高，成本低，制得的产品纯度高，适合工业化大规模操作。所得的甲磺酸伊马替尼α结晶的结晶度在60％以上，优选在70以上，更优选在80％以上，最优选在90％以上。以上述方法制备得到的甲磺酸伊马替尼α结晶具有较高的化学纯度和结晶度，特别适合作为原料药制备药物组合物。
本发明再一方面提供一种含有甲磺酸伊马替尼α结晶的药物组合物，其含有以下成分：甲磺酸伊马替尼α结晶，微晶纤维素，交联聚维酮，硬脂酸镁和微粉硅胶。除上述成分以外，药物组合物还可以含有矫味剂等其它药用辅料。
本发明的含有甲磺酸伊马替尼α结晶的药物组合物，其中以质量计，微粉硅胶的量为1％-10％，优选为3％-6％。
本发明的含有甲磺酸伊马替尼α结晶的药物组合物是片剂或胶囊，优选为胶囊。
在本发明的一个具体实施方式中，本发明的含有甲磺酸伊马替尼α结晶的胶囊制剂由以下成分组成：甲磺酸伊马替尼α结晶，微晶纤维素，交联聚维酮，硬脂酸镁和微粉硅胶，其中以质量计，微粉硅胶的量为1％-10％，优选为3％-6％。
在本发明的一个具体实施方式中，本发明的含有甲磺酸伊马替尼α结晶的胶囊制剂由以下成分组成：以质量计51.5％-53.5％的甲磺酸伊马替尼α结晶，38.5％-39.6％的微晶纤维素，3.9％-4.0％的交联聚维酮，0.4％-0.5％的硬脂酸镁和3％-5.5％的微粉硅胶。
本发明再一方面提供一种含有甲磺酸伊马替尼α结晶的药物组合物的制备方法，其包括将微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚维酮干燥的步骤。
在本发明的一个具体实施方式中，含有甲磺酸伊马替尼α结晶的药物组合物的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚维酮在105℃下干燥至水分为1.0左右，并分别过60目筛；
(2)按照处方量称取甲磺酸伊马替尼α结晶、微粉硅胶、微晶纤维素及交联聚维酮，混合均匀；
(3)将步骤2下的物料与处方量硬脂酸镁混匀；
(4)检测中间体含量及水分，水分控制在1.5-2.0之间；
(5)根据中间体含量填充胶囊。
本发明提供的含有甲磺酸伊马替尼α结晶的药物组合物的优势在于：克服了甲磺酸伊马替尼α结晶流动性差，热力学不稳定及吸湿性强的缺点，制备得到的组合物含量均匀，长期放置稳定强。
本发明中检测水分及中间体的含量，使用如下方法。
1.水分检测
1.1试剂与试液：无水甲醇、卡尔费休试剂。
1.2仪器与用具：电子分析天平、水分测定仪。
1.3操作方法：取含量测定项下的细粉约200mg，照Q/SOP08000086《水分测定法操作规程》第一法A检测。
2.中间体含量测定
2.1仪器与用具：高效液相色谱仪、量瓶、电子分析天平、酸度计、超声仪、离心机、十八烷基硅烷键合硅胶柱。
2.2试剂与试液：甲磺酸伊马替尼对照品、辛烷磺酸钠、磷酸、甲醇、0.1mol/L盐酸溶液。
2.3流动相:取辛烷磺酸钠7.5g，加水1000ml溶解，用磷酸调pH值至2.5为流动相A，甲醇为流动相B，按下表进行线性梯度洗脱。
2.4供试品溶液：取混合均匀的供试品细粉适量(约相当于伊马替尼50mg)，精密称定，置100ml量瓶中，加溶剂80ml，超声处理10分钟，放冷，并稀释至刻度，摇匀，取上述溶液，置具塞离心管中，离心至澄清，取上清液，作为供试品溶液。(配制两份)
2.5对照品溶液：取经105℃干燥至恒重的甲磺酸伊马替尼对照品约15mg，精密称定，置25ml量瓶中，加溶剂溶解并稀释至刻度，作为对照品溶液。(共配制两份)
2.6溶剂：0.1mol/L(9→1000)的盐酸溶液-甲醇(4:6)。
2.7色谱条件：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，检测波长为267nm，柱温为40℃；流速为1.2ml/min。
2.8操作方法：照Q/SOP08000063《高效液相色谱法操作规程》检测，精密量取供试品溶液与对照品溶液10μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，即得。(甲磺酸伊马替尼和伊马替尼的折算系数为0.837)
2.9计算公式：
式中：0.99861——对照品纯度；
f平均—校正因子的平均值；
A对照——对照品溶液主峰的峰面积；
A样——供试品溶液主峰的峰面积；
W对照——对照品的称样量(mg)；
W样——供试品的称样量(mg)；
附图说明
图1：甲磺酸伊马替尼α结晶的X-射线衍射图谱
具体实施方式
如无特殊说明，本发明中使用的溶剂都是市售未经处理直接使用的。实施例的目的是为了更好地说明本发明的内容，不意味着对本发明的范围进行限制。
实施例1甲磺酸伊马替尼α结晶的制备
(1)4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酰氯二盐酸盐(式Ⅱ)的合成
反应式：
投料量：
在200L的反应釜中，加入4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]苯甲酸二盐酸盐和氯化亚砜，加热至约78℃，回流反应31小时左右，TLC显示(展开剂：甲醇/二氯甲烷/三乙胺＝1/10/1，Rf≈0.5)原料反应完毕。停止加热，冷却降温至0℃左右，过滤，滤饼用石油醚(60℃～90℃)洗涤2次，25℃左右减压干燥5小时，得到白色固体，收率90.4％，熔点318～325℃。
(2)伊马替尼游离碱的合成
反应式：
投料：
在100L反应釜中，加入吡啶和N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶)-2-嘧啶胺，搅拌20分钟，溶解，冷却降温至0℃左右，加入式Ⅱ化合物，控制反应液温度在20℃以下。加料完毕后升温至25℃左右，反应约8小时，TLC显示(二氯甲烷/甲醇/三乙胺＝40/1/1，Rf≈0.8)原料反应完毕。加入8kg水，65℃左右减压蒸干。加入30kg水，加热至50℃左右，搅拌溶解，转移至200L反应釜中。冷却至10℃左右，再加入50kg水搅拌10分钟左右，用25％氨水调节pH＝7.5～8.0，搅拌5小时，再加入35kg乙酸乙酯搅拌过夜。过滤，滤饼用80kg纯化水室温搅拌5小时，过滤，滤饼于75℃干燥10小时，得淡黄色固体，收率92.7％，熔点:221～223℃，[M+1]+＝494.3，HPLC:99.55％。
(3)甲磺酸伊马替尼α结晶的合成
反应式：
投料：
在200L反应釜中，加入73kg无水乙醇和8.5kg伊马替尼游离碱，升温至60℃左右搅拌1小时。滴加1.65kg甲磺酸和20kg无水乙醇的混合液，滴毕升温至约78℃，回流约20分钟。氮气压滤至另一200升干燥反应釜中，搅拌，自然降温至60℃左右添加α晶种，搅拌析晶。降温至25℃左右时，再继续搅拌析晶0.5小时，过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤，60℃干燥10小时，得淡黄色结晶状固体，收率92.6％，熔点:221～229℃，X射线粉末衍射图谱可见图1，[M+1]+＝494.3，HPLC:99.9％。
在甲磺酸伊马替尼的纯度测定中，确定色谱条件如下：
仪器：岛津LC-20AD型高效液相色谱仪
检测器：岛津SPD-20A紫外吸收检测器
数据处理系统：LCsolutionVersion1.21SP1
色谱柱：WatersSunFireTMC18(5μm,4.6mm×250mm)
流动相：A：离子对试剂：辛烷磺酸钠7.5g，加水1000ml溶解，用磷酸调pH值至2.5。
B：甲醇
按照以下程序进行梯度洗脱：
流速：1.2ml/min检测波长：267nm柱温：40℃
实施例2：含有甲磺酸伊马替尼α结晶胶囊的制备
表2.1甲磺酸伊马替尼α结晶胶囊处方
(1)将微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚维酮在105℃下干燥至水分为1.0左右，并分别过60目筛；
(2)按照处方量称取甲磺酸伊马替尼、微粉硅胶、微晶纤维素及交联聚维酮，混合均匀；
(3)将步骤2下的物料与处方量硬脂酸镁混匀；
(4)检测中间体含量及水分，水分控制在1.5-2.0之间；
(5)根据中间体含量填充胶囊。
实施例3含有甲磺酸伊马替尼α结晶的胶囊的制备
表3.1α结晶甲磺酸伊马替尼胶囊处方
(1)将微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚维酮在105℃下干燥至水分为1.0左右，并分别过60目筛；
(2)按照处方量称取甲磺酸伊马替尼、微粉硅胶、微晶纤维素及交联聚维酮，混合均匀；
(3)将步骤2下的物料与处方量硬脂酸镁混匀；
(4)检测中间体含量及水分，水分控制在1.5-2.0之间；
(5)根据中间体含量填充胶囊。
实施例4含有甲磺酸伊马替尼α结晶的胶囊的稳定性研究
1.样品来源：按照实施例2的方法制备规格和100mg规格的甲磺酸伊马替尼胶囊各三个批次
批号：090701、090702、090703，规格：50mg，批量：4万粒/批
批号：090704、090705、090706，规格：100mg，批量：4万粒/批
包装：铝塑包装
2.考察项目：性状、水分、溶出度、有关物质、含量、结晶。
3.甲磺酸伊马替尼胶囊稳定性研究
3.1加速试验：
将甲磺酸伊马替尼胶囊按市售产品包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，于第1、2、3、6月分别取样检测，并与0天检测结果比较。考察结果见表4.1、表4.2。
3.2试验结果
两个规格各三批样品在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下，放置6个月后，有关物质、结晶、溶出度、含量、水份等各检测项目与0天初始结果相比，均没有明显变化。
以上结果说明，本发明的含有甲磺酸伊马替尼α结晶的药物组合物稳定性较好，稳定性和吸湿性都能达到要求。克服了甲磺酸伊马替尼α结晶稳定性差及吸湿性强的缺陷。
表4.1甲磺酸伊马替尼胶囊(规格：50mg)加速试验考察结果
表4.2甲磺酸伊马替尼胶囊(规格：100mg)加速试验考察结果
实施例5含有甲磺酸伊马替尼α结晶的胶囊中间体的含量均匀度和水份研究
1样品制备和取样
(1)将微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚维酮在105℃下干燥至水分为1.0左右，并分别过60目筛；
(2)称取甲磺酸伊马替尼4.78kg、微粉硅胶262.4g、微晶纤维素3.56kg及交联聚维酮360g，混合均匀；
(3)将步骤2下的物料与硬脂酸镁40g混匀；
(4)在步骤(3)中间体混合物中随机取样10点，每点取样6g，将样品编号为1-10号，测定含量及干燥失重。
2含量及干燥失重
样品 含量(以伊马替尼计) 干燥失重
1 43.8％ 2.4％
2 44.2％ 2.5％
3 43.7％ 2.5％
4 44.2％ 2.5％
5 44.2％ 2.5％
6 43.7％ 2.5％
7 43.3％ 2.6％
8 44.4％ 2.6％
9 44.0％ 2.5％
10 43.6％ 2.5％
分析 rsd 0.2％

Claims (7)

1.一种含有甲磺酸伊马替尼α结晶的药物组合物，其含有以下成分：甲磺酸伊马替尼α结晶、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁和微粉硅胶，其中以质量计，微粉硅胶的量为1％-10％。
2.权利求1所述的药物组合物，其中以质量计，微粉硅胶的量为3％-6％。
3.一种含有甲磺酸伊马替尼α结晶的胶囊，其由以下成分组成：甲磺酸伊马替尼α结晶、微晶纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁和微粉硅胶，其中以质量计，微粉硅胶的量为1％-10％。
4.权利要求3所述的胶囊，其中以质量计，微粉硅胶的量为3％-6％。
5.权利要求3所述的胶囊，由以下成分组成：以质量计，51.5％-53.5％的甲磺酸伊马替尼α结晶、38.5％-39.6％的微晶纤维素、3.9％-4.0％的交联聚维酮、0.4％-0.5％的硬脂酸镁和3％-5.5％的微粉硅胶。
6.一种权利要求1或2的药物组合物的制备方法，其包括将微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚维酮干燥的步骤。
7.权利要求6的制备方法，其包括如下步骤：
(1)将微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚维酮在105℃下干燥至水分为1.0左右，并分别过60目筛；
(2)按照处方量称取甲磺酸伊马替尼α结晶、微粉硅胶、微晶纤维素及交联聚维酮，混合均匀；
(3)将步骤2下的物料与处方量硬脂酸镁混匀；
(4)检测中间体含量及水分，水分控制在1.5-2.0之间；
(5)根据中间体含量填充胶囊。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114514016A (zh) * 2019-05-16 2022-05-17 埃渃维特治疗学公司 伊马替尼调配物、制造和其用途

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111961031A (zh) * 2019-05-20 2020-11-20 浙江尖峰药业有限公司 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101243066A (zh) * 2005-08-26 2008-08-13 诺瓦提斯公司 甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形
CN101573350A (zh) * 2006-04-27 2009-11-04 西科尔公司 甲磺酸伊马替尼的多晶型及其制备方法以及无定形和α型的甲磺酸伊马替尼
CN102190649A (zh) * 2011-03-28 2011-09-21 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种制备α型甲磺酸伊马替尼的方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102040587A (zh) * 2009-10-26 2011-05-04 韩南银 一种甲磺酸伊马替尼的制备方法
CN102617552A (zh) * 2012-04-06 2012-08-01 江南大学 一种制备α晶型甲磺酸伊马替尼的结晶方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101243066A (zh) * 2005-08-26 2008-08-13 诺瓦提斯公司 甲磺酸伊马替尼的δ和ε晶形
CN101573350A (zh) * 2006-04-27 2009-11-04 西科尔公司 甲磺酸伊马替尼的多晶型及其制备方法以及无定形和α型的甲磺酸伊马替尼
CN102190649A (zh) * 2011-03-28 2011-09-21 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种制备α型甲磺酸伊马替尼的方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114514016A (zh) * 2019-05-16 2022-05-17 埃渃维特治疗学公司 伊马替尼调配物、制造和其用途

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