CN105541731A - 5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制备方法。乙基丙二酸二乙酯(Ⅲ)与乙醇钠的乙醇溶液反应后的混合物在甲苯存在下与甲磺酸(2-戊基)酯反应，精馏得乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物(Ⅱ)；化合物(Ⅱ)在甲醇钠的甲醇溶液存在下与尿素反应，经盐酸酸化、重结晶得5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲(Ⅰ)精品。本发明工艺稳定，反应条件温和，易于控制，所得产品纯度高，收率高，转化率几乎达到100％，后处理简便，能耗低，三废少，母液可连续使用，生产成本低，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制备方法。
背景技术
5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲(Ⅰ)，主要用于镇静、催眠、麻醉前给药及抗惊厥。
现有制备工艺，其步骤是乙基丙二酸二乙酯在乙醇钠的醇溶液中与2-溴戊烷作用反应得乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物(Ⅱ)，后者在乙醇钠的醇溶液中与尿素作用得化合物(Ⅰ)。该工艺中使用的2-溴戊烷中含有异构体3-溴戊烷。由于在2-溴戊烷的制备过程中异构体3-溴戊烷不可避免的同时产生，而2-溴戊烷和3-溴戊烷理化性质几乎完全相近，沸点仅差1℃，并且沸程有交集，所以通过精馏的方法难以分离除去。其与乙基丙二酸二乙酯反应中生成了异构体乙基-(1-乙基丙基)丙二酸二乙酯。乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物(Ⅱ)与异构体乙基-(1-乙基丙基)丙二酸二乙酯同样难以精馏除去，在后续的反应中生成的戊巴比妥异构体产物更难分离除去，因此严重影响了产品纯度，副产物多，目标化合物(Ⅰ)中异构体杂质含量至少0.5％以上。并且，化合物(Ⅱ)与尿素在缩合环合反应中对醇钠反应浓度有严格要求，操作繁琐，反应时间长，能耗高，所得产品外观差，需大量活性炭脱色，粗母不能套用，三废多，成本高。
发明内容
本发明的目的是提供一种5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制备方法，工艺稳定，合成反应是在蒸馏过程中完成，且对醇钠浓度无特殊要求，反应条件易于控制，反应时间短，操作简单，三废少，避免了异构体的产生，产品质量好，收率高，生产成本低，更适合工业化生产。
本发明所述的5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制备方法，步骤如下：
(1)将乙基丙二酸二乙酯(Ⅲ)与乙醇钠的乙醇溶液反应后的混合物先进行常压蒸馏，再进行减压蒸馏将溶剂醇除去；再在有机溶剂甲苯存在下，与甲磺酸(2-戊基)酯反应制得乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物(Ⅱ)粗品，再经减压精馏得乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物(Ⅱ)；
(2)将乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物(Ⅱ)在甲醇钠的甲醇溶液存在下，与尿素反应，制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲钠，经盐酸酸化制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲(Ⅰ)粗品；
(3)将5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲(Ⅰ)粗品在乙醇水溶液中重结晶得5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲(Ⅰ)精品。
步骤(1)中所述的常压蒸馏和减压蒸馏的总时间为0.5-1.5小时，常压蒸醇温度不超过125℃，减压蒸醇温度不超过105℃，真空度≥-0.08MPa。
步骤(1)中所述的化合物(Ⅲ)、乙醇钠与甲磺酸(2-戊基)酯的摩尔比为1：1.0-1.1：1.0-1.3，优选1：1.05：1.15。
步骤(1)中所述的化合物(Ⅲ)与甲苯的质量比为1：1-5，优选1：3。
步骤(1)中与甲磺酸(2-戊基)酯反应结束后，先常压后减压蒸馏回收甲苯，降温40℃以下，加水溶解，稀硫酸调PH，静置分层得化合物(Ⅱ)粗品；化合物(Ⅲ)与水的质量比为1：1-2；稀硫酸含量为50％，PH值为6.5-7.0。
步骤(1)中的乙醇钠的乙醇溶液为工业品乙醇钠乙醇溶液，含量为15-20％。
步骤(1)中与甲磺酸(2-戊基)酯反应的反应时间为3-6小时，反应温度为80-110℃。
步骤(2)中所述的反应时间为1-4小时，反应温度为80-140℃。
步骤(2)中所述的化合物(Ⅱ)、甲醇钠与尿素的摩尔比为1：1.5-2.5：1.5-2.0，优选1：2：1.8。
步骤(2)中化合物(Ⅱ)与尿素反应是在蒸馏除醇的浓缩过程中完成，浓缩时间最好为2-3小时。
步骤(2)中的甲醇钠的甲醇溶液为工业品甲醇钠甲醇溶液，含量为29-31％。
步骤(2)中反应结束后，加入水或母液溶解后，活性炭(精制废炭)脱色吸附，过滤，滤液酸化析晶、离心得化合物(Ⅰ)粗品。化合物(Ⅱ)与水(母液)的质量比为1：3-6，优选为1：4。酸化析晶是用盐酸调PH为3-4析出结晶。
步骤(1)中乙醇钠乙醇溶液和步骤(2)中甲醇钠的甲醇溶液，是首先用适量的乙酸乙酯升温至回流消除其中的游离碱醇钠醇溶液。
步骤(3)中所述的重结晶中加入活性炭，化合物(Ⅰ)粗品、乙醇水溶液与活性炭的质量比为1：4-8：0.02-0.05。
步骤(3)中所述的乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为1：1-2。
乙基丙二酸二乙酯与用乙酸乙酯消除游离碱的醇钠醇溶液反应后的混合物先进行常压蒸馏，再进行减压蒸馏将溶剂醇除去。再在有机溶剂甲苯存在下，与甲磺酸(2-戊基)酯作用制得乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物粗品，再经减压精馏得化合物(Ⅱ)。后者在消除游离碱的醇钠醇溶液存在下，与尿素作用，反应是在浓缩过程完成，浓缩结束后，加水或(母液)溶解，酸化得粗品，水或乙醇水溶液重结晶制备5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲化合物(Ⅰ)。其反应如下：
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明工艺稳定，反应条件温和，易于控制，所得产品纯度高，HPLC含量99.8％以上，单个杂质小于0.01％，收率高，转化率几乎达到100％，后处理简便，能耗低，三废少，母液可连续使用，生产成本低，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
(1)将含有453.3g乙醇钠乙醇溶液(含量15％)和适量的乙酸乙酯加入到反应瓶中，搅拌下升温60-70℃，反应30分钟。加入188.2g乙基丙二酸二乙酯，加毕后，升温反应过程蒸出乙醇至内温达到125℃左右，停止加热，再减压蒸醇至无流出物，内温105℃，停止减压，保持瓶内(釜内)负压，加入甲苯564.6g，开始滴加182.2g甲磺酸(2-戊基)酯，一边滴加一边分馏蒸出残留乙醇，气温最高不超过78℃，内温逐渐上升，最高不超过110℃，约需3h加完，加完之后，保持回流反应2h，再蒸甲苯至不出为止，内温约为135℃，停止加热，降温至40℃以下，加入200ml水，用50％硫酸水溶液调PH6.5-7.0，静置分层，油层为化合物(Ⅱ)粗品，再经减压分馏得236.5g化合物(Ⅱ)。
(2)将含有139.7g甲醇钠的甲醇溶液(含量29％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60-85℃消除反应30分钟。加入60g尿素和129.2g乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物(Ⅱ)，升温蒸馏回收甲、乙醇至135-140℃，再减压蒸干(约需2-3小时)。降温至20℃以下，加入517g冷水溶解。加入活性炭(精制废炭)脱色，过滤，盐酸酸化至PH3-4，过滤得107.2g化合物(Ⅰ)的粗品。
(3)将制得化合物(Ⅰ)的粗品107.2g加入到反应瓶中，再加入214.4g乙醇、214.4g纯化水和2.1g活性炭，升温回流脱色0.5小时，过滤，结晶，过滤，真空干燥得99.6g化合物(Ⅰ)成品，HPLC含量99.87％。
实施例2
(1)将含有420g乙醇钠乙醇溶液(含量17％)和适量的乙酸乙酯加入到反应瓶中，搅拌下升温60-70℃，反应30分钟。加入188.2g乙基丙二酸二乙酯，加毕后，升温反应过程蒸出乙醇至内温达到125℃左右，停止加热，再减压蒸醇至无流出物，内温105℃，停止减压，保持瓶内(釜内)负压，加入甲苯564.6g，开始滴加236.9g甲磺酸(2-戊基)酯，一边滴加一边分馏蒸出残留乙醇，气温最高不超过78℃，内温逐渐上升，最高不超过110℃，约需3h加完，加完之后，保持回流反应2h，再蒸甲苯至不出为止，内温约为135℃，停止加热，降温至40℃以下，加入200ml水，用50％硫酸水溶液调PH6.5-7.0，静置分层，油层为化合物(Ⅱ)粗品，再经减压分馏得249g化合物(Ⅱ)。
(2)将含有180g甲醇钠的甲醇溶液(含量30％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60-85℃消除反应30分钟。加入45g尿素和129.2g乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物(Ⅱ)，升温蒸馏回收甲、乙醇至135-140℃，再减压蒸干(约需2-3小时)。降温至20℃以下，加入646g冷母液溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3-4，过滤得104g化合物(Ⅰ)的粗品。
(3)将制得化合物(Ⅰ)的粗品104g加入到反应瓶中，再加入236.4g乙醇、283.6g纯化水和4.2g活性炭，升温回流脱色0.5小时，过滤，结晶，过滤，真空干燥得99.3g化合物(Ⅰ)成品，HPLC含量99.91％。
实施例3
(1)将含有346.8g乙醇钠乙醇溶液(含量20％)和适量的乙酸乙酯加入到反应瓶中，搅拌下升温60-70℃，反应30分钟。加入188.2g乙基丙二酸二乙酯，加毕后，升温反应过程蒸出乙醇至内温达到125℃左右，停止加热，再减压蒸醇至无流出物，内温105℃，停止减压，保持瓶内(釜内)负压，加入甲苯564.6g，开始滴加236.9g甲磺酸(2-戊基)酯，一边滴加一边分馏蒸出残留乙醇，气温最高不超过78℃，内温逐渐上升，最高不超过110℃，约需3h加完，加完之后，保持回流反应2h，再蒸甲苯至不出为止，内温约为135℃，停止加热，降温至40℃以下，加入200ml水，用50％硫酸水溶液调PH6.5-7.0，静置分层，油层为化合物(Ⅱ)粗品，再经减压分馏得247.6g化合物(Ⅱ)。
(2)将含有217.7g甲醇钠的甲醇溶液(含量31％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60-85℃消除反应30分钟。加入60g尿素和129.2g乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物(Ⅱ)，升温蒸馏回收甲、乙醇至135-140℃，再减压蒸干(约需2-3小时)。降温至20℃以下，加入517g冷水溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3-4，过滤得109g化合物(Ⅰ)的粗品。
(3)将制得化合物(Ⅰ)的粗品109g加入到反应瓶中，再加入261.6g乙醇、392.4g纯化水和3.3g活性炭，升温回流脱色0.5小时，过滤，结晶，过滤，真空干燥得104.6g化合物(Ⅰ)成品，HPLC含量99.89％。
实施例4
(1)将含有393.7g乙醇钠乙醇溶液(含量19％)和适量的乙酸乙酯加入到反应瓶中，搅拌下升温60-70℃，反应30分钟。加入188.2g乙基丙二酸二乙酯，加毕后，升温反应过程蒸出乙醇至内温达到125℃左右，停止加热，再减压蒸醇至无流出物，内温105℃，停止减压，保持瓶内(釜内)负压，加入甲苯564.6g，开始滴加218.6g甲磺酸(2-戊基)酯，一边滴加一边分馏蒸出残留乙醇，气温最高不超过78℃，内温逐渐上升，最高不超过110℃，约需3h加完，加完之后，保持回流反应2h，再蒸甲苯至不出为止，内温约为135℃，停止加热，降温至40℃以下，加入200ml水，用50％硫酸水溶液调PH6.5-7.0，静置分层，油层为化合物(Ⅱ)粗品，再经减压分馏得246g化合物(Ⅱ)。
(2)将含有174.2g甲醇钠的甲醇溶液(含量31％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60-85℃消除反应30分钟。加入54g尿素和129.2g乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物(Ⅱ)，升温蒸馏回收甲、乙醇至135-140℃，再减压蒸干(约需2-3小时)。降温至20℃以下，加入775g冷母液溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3-4，过滤得111.2g化合物(Ⅰ)的粗品。
(3)将制得化合物(Ⅰ)的粗品111.2g加入到反应瓶中，再加入288.3g乙醇、490.1g纯化水和活性炭，升温回流脱色0.5小时，过滤，结晶，过滤，真空干燥得105.8g化合物(Ⅰ)成品，HPLC含量99.83％。
实施例5
(1)将含有404g乙醇钠乙醇溶液(含量18％)和适量的乙酸乙酯加入到反应瓶中，搅拌下升温60-70℃，反应30分钟。加入188.2g乙基丙二酸二乙酯，加毕后，升温反应过程蒸出乙醇至内温达到125℃左右，停止加热，再减压蒸醇至无流出物，内温105℃，停止减压，保持瓶内(釜内)负压，加入甲苯564.6g，开始滴加200.4g甲磺酸(2-戊基)酯，一边滴加一边分馏蒸出残留乙醇，气温最高不超过78℃，内温逐渐上升，最高不超过110℃，约需3h加完，加完之后，保持回流反应2h，再蒸甲苯至不出为止，内温约为135℃，停止加热，降温至40℃以下，加入200ml水，用50％硫酸水溶液调PH6.5-7.0，静置分层，油层为化合物(Ⅱ)粗品，再经减压分馏得241.3g化合物(Ⅱ)。
(2)将含有198g甲醇钠的甲醇溶液(含量30％)和乙酸乙酯加入到反应瓶中，升温60-85℃消除反应30分钟。加入54g尿素和129.2g乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物(Ⅱ)，升温蒸馏回收甲、乙醇至135-140℃，再减压蒸干(约需2-3小时)。降温至20℃以下，加入388g冷水溶解。加入精制废炭脱色，过滤，盐酸酸化至PH3-4，过滤得110.7g化合物(Ⅰ)的粗品。
(3)将制得化合物(Ⅰ)的粗品110.7g加入到反应瓶中，再加入295.2g乙醇、590.4g纯化水和活性炭，升温回流脱色0.5小时，过滤，结晶，过滤，真空干燥得106.1g化合物(Ⅰ)成品，HPLC含量99.88％。
Claims (10)
1.一种5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制备方法，其特征在于步骤如下：
(1)将乙基丙二酸二乙酯(Ⅲ)与乙醇钠的乙醇溶液反应后的混合物先进行常压蒸馏，再进行减压蒸馏将溶剂醇除去；再在有机溶剂甲苯存在下，与甲磺酸(2-戊基)酯反应制得乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物(Ⅱ)粗品，再经减压精馏得乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物(Ⅱ)；
(2)将乙基-(1-甲基丁基)丙二酸二乙酯化合物(Ⅱ)在甲醇钠的甲醇溶液存在下，与尿素反应，制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲钠，经盐酸酸化制得5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲(Ⅰ)粗品；
(3)将5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲(Ⅰ)粗品在乙醇水溶液中重结晶得5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲(Ⅰ)精品。
2.根据权利要求1所述的5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的常压蒸馏和减压蒸馏的总时间为0.5-1.5小时，常压蒸醇温度不超过125℃，减压蒸醇温度不超过105℃，真空度≥-0.08MPa。
3.根据权利要求1所述的5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的化合物(Ⅲ)、乙醇钠与甲磺酸(2-戊基)酯的摩尔比为1：1.0-1.1：1.0-1.3。
4.根据权利要求1所述的5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制备方法，其特征在于步骤(1)中所述的化合物(Ⅲ)与甲苯的质量比为1：1-5。
5.根据权利要求1所述的5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制备方法，其特征在于步骤(1)中与甲磺酸(2-戊基)酯反应结束后，先常压后减压蒸馏回收甲苯，降温40℃以下，加水溶解，稀硫酸调PH，静置分层得化合物(Ⅱ)粗品；化合物(Ⅲ)与水的质量比为1：1-2。
6.根据权利要求1所述的5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制备方法，其特征在于步骤(1)中与甲磺酸(2-戊基)酯反应的反应时间为3-6小时，反应温度为80-110℃。
7.根据权利要求1所述的5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的反应时间为1-4小时，反应温度为80-140℃。
8.根据权利要求1所述的5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述的化合物(Ⅱ)、甲醇钠与尿素的摩尔比为1：1.5-2.5：1.5-2.0。
9.根据权利要求1所述的5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的重结晶中加入活性炭，化合物(Ⅰ)粗品、乙醇水溶液与活性炭的质量比为1：4-8：0.02-0.05。
10.根据权利要求1所述的5-乙基-5-(1-甲基丁基)丙二酰脲的制备方法，其特征在于步骤(3)中所述的乙醇水溶液中乙醇与水的体积比为1：1-2。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160504 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |