CN105541594A - 一种奈妥吡坦中间体2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸的合成方法 - Google Patents

一种奈妥吡坦中间体2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种奈妥吡坦中间体2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，是将2-氰基-2-甲基丙酸盐与3,5-双三氟甲基卤代苯溶于溶剂中在钯催化剂与有机磷配体的作用下发生脱羧氰甲基化反应得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈，再通过碱转化氰基为羧基得到目标生产物。本发明提供的合成中间体的方法操作简单，且原料便宜易得，合成容易，不会发生副反应，具有较高的产率。

Description

一种奈妥吡坦中间体2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸的合成方法
一、技术领域
本发明涉及奈妥吡坦中间体2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，属于医药和化工技术领域。
二、背景技术
奈妥吡坦(Netupitant)是一种新药，用于预防癌症化疗开始后急性期与延迟期(从化疗后25小时到120小时)产生的恶心和呕吐。结构式为：
其中，2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸是其关键的合成片段中间体。目前，已知的2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸合成方法有：
1、F.Hoffmann-LaRoche公司FabienneHoffmann-Emery等人报道的路线：
该路线十分简短，且收率很高。但原料2-(3,5-双三氟甲基苯基)乙酸价格很高，且大规模生产时容易有单甲基副产物出现。
2、F.Hoffmann-LaRoche公司FabienneHoffmann-Emery等人报道的路线：
该路线简洁，且收率很高。但第二步需要使用高压一氧化碳，操作安全性很差。
3、BayerAktiengesellschaft等人报道的路线：
该路线较长，且第一步收率较低。
4、大橋雅夫等人报道的路线：
该路线操作繁琐，且收率中等。
三、发明内容
本发明针对现有技术的不足，提供一种奈妥吡坦中间体2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，本方法工艺简单，成本低廉，操作安全，适用于工业化生产。
本发明奈妥吡坦中间体2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，包括如下步骤：
1、将2-氰基-2-甲基丙酸盐与3,5-双三氟甲基卤代苯溶于溶剂中，惰性气体(氮气或者氩气)置换空气并弱气流保护，在钯催化剂与有机磷配体的作用下于120-160℃反应12-14h，发生脱羧氰甲基化反应得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈其中M表示碱金属或碱土金属，X表示氯或溴；
步骤1中2-氰基-2-甲基丙酸盐与3,5-双三氟甲基卤代苯的物质的量之比为1:1～2:1。
步骤1中所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。
步骤1中所述溶剂的质量数与2-氰基-2-甲基丙酸盐的质量数之比为2～10：1。
步骤1中所述钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种。所述钯催化剂的用量以钯计为2-氰基-2-甲基丙酸盐的物质的量的0.1％mol～1.0％mol。
步骤1中所述有机磷配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦-2-(N,N-二甲基胺基)联苯、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)氧杂蒽、9,9-二甲基-4,5-二(二叔丁基膦基)氧杂蒽、2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、(±)-2,2'-双-(二对甲苯基膦基)-1,1'-联萘和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种。所述有机磷配体与钯催化剂物质的量之比为1～3∶1。
2、将2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈加入溶剂中，在100℃-150℃下加入5-50当量的碱将2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈转变为2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸盐，然后降温到室温并用盐酸或者硫酸(硫酸质量浓度为5％-98％，盐酸质量浓度为5％-36％)酸化至pH值≤3，过滤后得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸
步骤2中所述溶剂为水、醇类中的至少一种，优选高沸点多元醇，进一步优选为乙二醇、丙三醇中的至少一种。
步骤2中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的至少一种。
步骤2中所述溶剂的质量数与2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈的质量数之比为1～10。
反应路线如下：
与已有技术相比，本发明的有益效果体现在：
本发明制备方法避免了剧毒类甲基化试剂(例如碘甲烷，硫酸二甲酯)的使用，整个体系绿色安全，不需要低温反应，降低了生产的难度；提高了反应收率降低了成本，有很大的经济效益。
四、具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。
实施例1：
1、由2-氰基-2-甲基丙酸甲酯制备2-氰基-2-甲基丙酸钾：
50L玻璃釜中加入25L甲醇，搅拌加入2.20kg氢氧化钾(39.4mol)，搅拌待冷却至室温后，滴加5.00kg2-氰基-2-甲基丙酸甲酯(39.4mol)，滴加完毕后搅拌反应2h；反应液旋干，固体用少量无水乙醇洗后，50℃烘干，得到5.53kg2-氰基-2-甲基丙酸钾，摩尔收率93％。
2、2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈的制备：
50L玻璃釜洗干净，烘干，在氮气流下加入19kg二甲苯，开启搅拌，氮气吹扫脱气15min后，搅拌下加入7.5kg3,5-双三氟甲基溴苯(25.6mol)、4.0kg2-氰基-2-甲基丙酸钾(26.5mol)、7.5g烯丙基氯化钯二聚体(0.0204mol，0.15mol％)、40g9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)氧杂蒽(0.069mol，0.26mol％)；在氮气流下，将反应体系温度逐步升温至145℃反应12h，然后将反应体系降至室温，过滤除去反应产生的溴化钾，滤液旋干回收二甲苯，得到6.5kg浓缩残余物，为2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈粗品，GC检测纯度为93％，收率84％。
3、2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸的制备：
50L玻璃反应釜中加入19kg乙二醇，搅拌加入5kgKOH，溶解降温后加入4.2kg2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈粗品(GC纯度93％，13.9mol)，密封，出气口接出气管至尾气吸收池(反应放氨气)，搅拌下逐步升温至135℃，反应至不再有氨气放出(约12h)，体系降至室温，向反应体系中加入30kg去离子水，离心去除少量固体不溶物。滤渣用去离子水洗涤后与滤液合并，并再用50kg去离子水稀释，而后用盐酸调节pH值至1，析出大量固体，离心，得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸粗品(折干后GC纯度95％)。将粗品溶于2倍质量的甲苯中，搅拌加热回流共沸除水，直至不再有水除去；体系降温结晶，离心，母液浓缩至1/3后，再结晶，离心，合并两次结晶，于50℃真空干燥，得到白色固体的3.33kg2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸(GC纯度99.5％)，摩尔收率80％。
结构表征：1HNMR(CDCl3，400MHz)12-10(broad，1H)，7.85(s，2H)7.81(s，1H)，1.69(s，6H)；mp105-107℃。
实施例2：
1、由2-氰基-2-甲基丙酸甲酯制备2-氰基-2-甲基丙酸钠：
50L玻璃釜中加入25L甲醇，搅拌加入1.576kg氢氧化钾(39.4mol)，搅拌待冷却至室温后，滴加5.00kg2-氰基-2-甲基丙酸甲酯(39.4mol)，滴加完毕后搅拌反应2h；反应液旋干，固体用少量无水乙醇洗后，50℃烘干，得到5.25kg2-氰基-2-甲基丙酸钾，摩尔收率88.4％。2、2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈的制备：
50L玻璃釜洗干净，烘干，在氮气流下加入19kg二甲苯，开启搅拌，氮气吹扫脱气15min后，搅拌下加入7.5kg3,5-双三氟甲基溴苯(25.6mol)、3.58kg2-氰基-2-甲基丙酸钠(26.5mol)、7.5g烯丙基氯化钯二聚体(0.0204mol，0.15mol％)、40g9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)氧杂蒽(0.069mol，0.26mol％)；在氮气流下，将反应体系温度逐步升温至145℃反应12h，然后将反应体系降至室温，过滤除去反应产生的溴化钾，滤液旋干回收二甲苯，得到6.5kg浓缩残余物，为2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈粗品，GC检测纯度为93％，收率84％。
3、2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸的制备：
50L玻璃反应釜中加入19kg乙二醇，搅拌加入5kgKOH，溶解降温后加入4.2kg2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈粗品(GC纯度93％，13.9mol)，密封，出气口接出气管至尾气吸收池(反应放氨气)，搅拌下逐步升温至135℃，反应至不再有氨气放出(约12h)，体系降至室温，向反应体系中加入30kg去离子水，离心去除少量固体不溶物。滤渣用去离子水洗涤后与滤液合并，并再用50kg去离子水稀释，而后用盐酸调节pH值至1，析出大量固体，离心，得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸粗品(折干后GC纯度95％)。将粗品溶于2倍质量的甲苯中，搅拌加热回流共沸除水，直至不再有水除去；体系降温结晶，离心，母液浓缩至1/3后，再结晶，离心，合并两次结晶，于50℃真空干燥，得到3.33kg2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸(GC纯度99.5％)，摩尔收率80％。
结构表征：同实施例1。
实施例3：
1、由2-氰基-2-甲基丙酸甲酯制备2-氰基-2-甲基丙酸钠：
50L玻璃釜中加入25L甲醇，搅拌加入1.576kg氢氧化钾(39.4mol)，搅拌待冷却至室温后，滴加5.00kg2-氰基-2-甲基丙酸甲酯(39.4mol)，滴加完毕后搅拌反应2h；反应液旋干，固体用少量无水乙醇洗后，50℃烘干，得到5.25kg2-氰基-2-甲基丙酸钾，摩尔收率88.4％。
2、2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈的制备：
50L玻璃釜洗干净，烘干，在氮气流下加入19kg二甲苯，开启搅拌，氮气吹扫脱气15min后，搅拌下加入7.5kg3,5-双三氟甲基溴苯(25.6mol)、3.58kg2-氰基-2-甲基丙酸钠(26.5mol)、11.8g二(二亚苄基丙酮)钯(0.0204mol，0.15mol％)、40g9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)氧杂蒽(0.069mol，0.26mol％)；在氮气流下，将反应体系温度逐步升温至145℃反应12h，然后将反应体系降至室温，过滤除去反应产生的溴化钾，滤液旋干回收二甲苯，得到6.48kg浓缩残余物，为2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈粗品，GC检测纯度为89％，收率82％。
3、2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸的制备：
50L玻璃反应釜中加入19kg乙二醇，搅拌加入5kgKOH，溶解降温后加入4.2kg2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈粗品(GC纯度93％，13.9mol)，密封，出气口接出气管至尾气吸收池(反应放氨气)，搅拌下逐步升温至135℃，反应至不再有氨气放出(约12h)，体系降至室温，向反应体系中加入30kg去离子水，离心去除少量固体不溶物。滤渣用去离子水洗涤后与滤液合并，并再用50kg去离子水稀释，而后用盐酸调节pH值至1，析出大量固体，离心，得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸粗品(折干后GC纯度95％)。将粗品溶于2倍质量的甲苯中，搅拌加热回流共沸除水，直至不再有水除去；体系降温结晶，离心，母液浓缩至1/3后，再结晶，离心，合并两次结晶，于50℃真空干燥，得到3.33kg2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸(GC纯度99.5％)，摩尔收率80％。
结构表征：同实施例1。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种奈妥吡坦中间体2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将2-氰基-2-甲基丙酸盐与3,5-双三氟甲基卤代苯溶于溶剂中，惰性气体保护，在钯催化剂与有机磷配体的作用下于120-160℃反应12-14h，发生脱羧氰甲基化反应得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈；其中M为碱金属或碱土金属，X为氯或溴；
(2)将2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈加入溶剂中，在100℃-150℃下加入5-50当量的碱将2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈转变为2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸盐，然后降温到室温并用盐酸或者硫酸酸化至pH值≤3，过滤后得到2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚、三乙二醇二甲醚、二丙二醇二乙醚中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中所述溶剂的质量数与2-氰基-2-甲基丙酸盐的质量数之比为2～10：1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中所述钯催化剂为金属钯、乙酸钯、氯化钯、二(乙腈)二氯化钯、三氟乙酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、二聚烯丙基氯化钯、二(二亚苄基丙酮)钯中的至少一种；所述钯催化剂的用量以钯计为2-氰基-2-甲基丙酸盐的物质的量的0.1％mol～1.0％mol。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中所述有机磷配体为三苯基膦、三环己基膦、三叔丁基膦、2-二环己基膦-2,4,6-三异丙基联苯、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯、2-(二叔丁基膦基)联苯、2-(二环己基膦基)联苯、2-二环己基膦-2-(N,N-二甲基胺基)联苯、9,9-二甲基-4,5-二(二苯基膦基)氧杂蒽、9,9-二甲基-4,5-二(二叔丁基膦基)氧杂蒽、2-二环己基膦-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯、(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘、(±)-2,2'-双-(二对甲苯基膦基)-1,1'-联萘和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁中的至少一种；所述有机磷配体与钯催化剂物质的量之比为1～3∶1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(2)中所述溶剂为水、醇类中的至少一种。
7.根据权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于：
步骤(2)中所述溶剂为乙二醇、丙三醇中的至少一种。
8.根据权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于：
步骤(2)中所述溶剂的质量数与2-(3,5-双三氟甲基苯基)-2-甲基丙腈的质量数之比为1～10。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(2)中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中2-氰基-2-甲基丙酸盐与3,5-双三氟甲基卤代苯的物质的量之比为1:1～2:1。
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