CN105534952A - 一种核壳结构复合多孔微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种核壳结构复合多孔微球的制备方法,其包括如下步骤:分别制备壳材溶液、多孔微球的油相分散液,以及含有乳化剂的油相溶液;将所述壳材溶液加入含有乳化剂的油相溶液中,混合后得到油包水乳液;将所述多孔微球的油相分散液加入油包水乳液中,搅拌后,收集壳材包覆的多孔微球。与现有技术相比,本发明具有如下的有益效果:1、复合微球分散性良好,无聚集结块;2、制造工艺简单;3、微球具有致密壳层和多孔内核的结构特征,有利于载药量的提高和药物的缓慢释放。
Description
技术领域
本发明涉及高分子多孔微球材料领域,具体涉及一种高分子多孔微球表面孔的封闭方法,从而提高多孔微球的药物缓释能力。
背景技术
生物高分子多孔微球含有丰富的孔洞结构,它们被广泛研究用于药物的载体和组织工程支架材料。为了克服载药微球在用药过程中突释的缺点,使之能缓慢释放、减少副作用、提高药效和治疗效果,载药多孔微球表面孔的闭合是行之有效的方法之一。如何仅闭合表面孔,而不损害内部孔是保证载药率和缓释率的前提,因而此类方法和技术的建立具有重要的意义。如韩国Paik等报导了聚乙丙交酯多孔微球内载入牛血清蛋白后,在二甲亚砜的水溶液内进行溶胀粘合使表面孔闭合的方法。试验表明该微球的缓释可以达到2个月以上(Paik等,Entrapmentofproteinusingelectrosprayedpoly(D,L-lactide-co-glycolide)microsphereswithaporousstructureforsustainedrelease,MacromolecularRapidCommunication,2014,35,1033-1038)。由于溶剂可以渗透进入微球的微孔内,因而这种封孔的技术虽然能封闭微球表面孔,但是同时会破坏内部孔的结构如孔的大小、形状,减小孔隙率,从而对载药率和药物的缓释造成不良影响。
表面包覆同种或异种高分子形成核-壳结构的多孔微球是另一种有效的方法。在多种表面包覆技术如粒子凝聚、层层组装包覆、乳液聚合包覆、沉淀法和溶胶法中,乳液聚合包覆技术能形成壳层厚度均匀、包覆粒不团聚的核-壳结构复合粒子。乳液聚合包覆是指乳滴内的单体向外相扩散,吸附在粒子表面并聚合,最后形成包覆层(Chumanov等,PreparationofPolymer-CoatedFunctionalizedSilverNanoparticles,J.Am.Chem.Soc.1999,121,10642-10643);或者粒子进入单体乳滴内引发聚合形成包覆层。这种技术必须在粒子表面或溶液中加入引发基团、聚合时间较长、聚合过程影响因素较多。将粒子直接浸泡于包覆层高分子溶液中,在分子间力(如范德华力、氢键、疏水作用、静电力)作用下,粒子表面能形成一层包覆层高分子,但经良溶剂洗涤后,仅能得到厚度为几纳米的壳层,根本不适合于微米级表面孔的封闭(Shchukin等,Layer-by-layercoatedemulsionmicroparticlesasstorageanddeliverytool,CurrentOpinioninColloid&InterfaceScience,2012,17,281-289);如用不良溶剂,则易得到团聚结块的包覆粒子及大量自由包覆层高分子的混合物。因此,有必要创建一种简单、快速、高效的多孔高分子微球的包覆技术,使包覆后的微球不粘连、不团聚结块,同时又能保持微球核的多孔结构。
发明内容
本发明将壳材水溶液分散于油相中形成乳液,在乳液中加入高分子多孔微球分散液,搅拌下乳滴内的壳材溶液逐步释放,吸附并包覆于生物高分子多孔微球表面形成壳层,最终形成了生物高分子多孔微球表面孔被壳层封闭的复合多孔微球。通过调节壳材与微球质量比来调控壳层的厚度。
本发明是通过以下技术方案实现的:
一种核壳结构复合多孔微球的制备方法,其包括如下步骤:
分别制备壳材的水溶液、多孔微球的油相分散液,以及含有乳化剂的油相溶液;
将所述壳材的水溶液加入含有乳化剂的油相溶液中,混合后得到油包水乳液;
将所述多孔微球的油相分散液加入油包水乳液中,搅拌后,收集壳材包覆的多孔微球,得到核壳结构复合多孔微球。
作为优选方案,所述壳材为海藻酸钠、壳聚糖、纤维素、明胶、环糊精中的一种。
作为优选方案,所述多孔微球为壳聚糖多孔微球、纤维素多孔微球、聚乳酸多孔微球、明胶多孔微球中的一种。
作为优选方案,所述壳材为海藻酸钠时,壳材溶液的制备方法包括如下步骤:将0.05~0.5g的海藻酸钠溶于10mL的蒸馏水中,搅拌溶解,静置消泡。
作为优选方案,所述多孔微球为壳聚糖多孔微球时,多孔微球的油相分散液的制备方法包括如下步骤:将5~20mg的多孔壳聚糖微球放入10mL的油相中,搅拌分散。
作为优选方案,所述含有乳化剂的油相溶液的制备方法包括如下步骤:在50mL的油相中加入1~3g乳化剂,搅拌均匀。
作为优选方案,所述乳化剂选自司班系列、吐温系列、阳离子和阴离子表面活性剂。
作为优选方案,所述壳材为海藻酸钠时,它需在氯化钙溶液内交联。所述氯化钙溶液的浓度为0.5~5wt%。
作为优选方案,所述油相溶液和油相分散液的溶剂均为石油醚、石蜡油、矿物油中的一种。
本发明提供的一种封闭高分子多孔微球表面孔的制备方法,将壳层高分子溶液制成乳滴,机械搅拌下,乳滴与微球的碰撞致使高分子溶液从乳滴中缓慢释放并吸附于高分子多孔微球表面。生产的核-壳复合微球壳层厚度均匀,微球表面孔被封堵,但保持了内部丰富的孔洞结构。复合微球分散性良好,无聚集结块。该制造工艺简单。如壳聚糖是具有良好生物相容性、可人体吸收、无毒无害的生物高分子,表面具有致密壳层结构的壳聚糖多孔微球适合于长效药物载体和控制释放材料。
以壳聚糖-海藻酸钙复合多孔微球为例,本发明的高分子多孔微球(核)-海藻酸钙(壳)核-壳复合微球中的海藻酸钙壳层致密,壳聚糖多孔微球核为多孔结构。多孔结构为药物载入提供了丰富的微容器,致密壳层保证了药物的缓慢释放。这种核壳多孔微球的形成机理是油相中高分子多孔微球与海藻酸钠乳滴碰撞时,乳滴发生变形并形成缺口,海藻酸钠溶液被释放出来,在静电作用力下,带负电的海藻酸钠分子吸附在带正电荷的高分子微球表面,随着更多的海藻酸钠分子被吸附,最终在高分子多孔微球表面形成壳层。经钙离子交联后形成不溶于水的海藻酸钙壳层。
与现有技术相比,本发明具有如下的有益效果:
1、复合微球分散性良好,无聚集结块;
2、制造工艺简单;
3、微球具有致密壳层和多孔内核的结构特征,有利于载药量的提高和药物的缓慢释放。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述,本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显:
图1为本发明中壳聚糖多孔微球不同放大倍数的扫描电镜图。
图2为本发明中壳聚糖-海藻酸钙核壳多孔微球不同放大倍数的扫描电镜图。
图3为本发明中壳聚糖-海藻酸钙核壳多孔微球切面的扫描电镜图。
图4为壳聚糖-海藻酸钙核壳多孔微球对BSA的释放与时间的关系。
图5为壳聚糖-海藻酸钙核壳多孔微球对DOX的释放与时间的关系。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明,但不以任何形式限制本发明。应当指出的是,对本领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明构思的前提下,还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
一、50mL石油醚+2.4gSpan80+10mL0.5wt%的海藻酸钠溶液,乳化1h,得到油包水乳液;
二、在油包水乳液中加入20mg壳聚糖微球,搅拌1h,让其与乳滴中的海藻酸钠发生静电吸引作用,吸附在壳聚糖多孔微球表面;
三、将步骤二所得乳液超声分散5min后,加入50mL的乙醇,抽滤得到包覆海藻酸钠的多孔壳聚糖微球;
四、将得到的微球放入20mL2wt%的氯化钙溶液中交联1h,得到海藻酸钙壳层;
五、将步骤四所得微球进行洗涤,分别用蒸馏水多次洗涤,真空干燥后得到海藻酸钙凝胶层包覆多孔壳聚糖复合多孔微球。
本实施例中所使用的壳聚糖多孔微球不同放大倍数的扫描电镜图如图1a和1b所示。壳聚糖多孔微球的直径约为150微米,表面具有大量1~2微米的孔洞。
本实施例制备得到的壳聚糖-海藻酸钙核壳多孔微球不同放大倍数的扫描电镜图如图2a和2b所示。包覆后,壳聚糖微球表面的多孔结构不复存在,而是形成了比较光滑和致密的壳层。
本实施例制备的壳聚糖-海藻酸钙核壳多孔微球切面的扫描电镜图如图3a和3b所示。微球表面形成了厚度为7微米的致密壳层,内部仍为具有丰富孔洞的多孔结构。
实施例2
一、50mL石油醚+3.2gSpan80+8mL1wt%的聚乙烯醇溶液,乳化2h,得到油包水乳液;
二、在油包水乳液中加入20mg壳聚糖微球,搅拌1h,让其与乳滴中的聚乙烯醇发生氢键相互作用,吸附在壳聚糖多孔微球表面;
三、将步骤二所得乳液超声分散5min后,加入50mL乙醇,抽滤得到包覆聚乙烯醇的多孔壳聚糖微球;
四、将步骤四所得微球用乙醇进行洗涤,真空干燥后得到聚乙烯醇壳层包覆的多孔壳聚糖复合多孔微球。
实施例3
一、50mL石蜡油+2gSpan80+10mL1wt%的纤维素溶液,乳化1.5h,得到油包水乳液;
二、在油包水乳液中加入20mg壳聚糖微球,搅拌1h,让其与乳滴中的纤维素发生相互作用,吸附在壳聚糖多孔微球表面;
三、将步骤二所得乳液超声分散5min后,加入50mL的丙酮,抽滤得到包覆纤维素的多孔壳聚糖微球;
四、将步骤四所得微球进行洗涤,用丙酮多次洗涤,真空干燥后得到纤维素壳层包覆的多孔壳聚糖复合多孔微球。
实施例4
一、将40mg壳聚糖-海藻酸钙核壳多孔微球浸于10mL3mg/mLBSA(牛血清白蛋白)溶液中,室温下,慢速搅拌直至分散均匀,后放入真空干燥器中抽真空排气0.5h。载药24h结束后,静置分离微球。用蒸馏水洗涤3次,干燥待用。
二、载药微球释放试验步骤如下:量取释放介质PBS(pH=7.4)溶液50mL倒入锥形瓶,随后将锥形瓶移入37℃的恒温振荡水浴(转速为100rpm)。将40mg载药微球放入锥形瓶并开始计时。之后每间隔1h,使用移液管从锥形瓶中取出1mL溶液,保存,同时补充1mL新鲜母液。整个药物释放过程持续24h,待释药结束后用考马斯亮蓝法测定BSA浓度,依据BSA的标准曲线计算不同时间BSA的释放浓度。每个样品测定三组平行实验,计算其平均值。
本实施例的壳聚糖-海藻酸钙核壳多孔微球对BSA的缓释情况示于图4。参照壳聚糖多孔微球(CSMS)1小时能释放60%的BSA,3小时释放80%BSA。壳聚糖-海藻酸钙核壳多孔微球(CSAlgCa-MS)1小时和3小时的BSA的释放量分别为20%和50%。由此说明核壳多孔微球延长了BSA的释放时间,起到了明显的缓释效果。
实施例5
一、将40mg壳聚糖-海藻酸钙核壳多孔微球浸于10mL1mg/mLDOX溶液中,室温下,慢速搅拌直至分散均匀,后放入真空干燥器中抽真空排气1h。载药12h结束后,静置分离微球。用蒸馏水洗涤3次,冷冻干燥待用。
二、载药微球释放试验步骤如下:量取释放介质PBS(pH=7.4)溶液50mL倒入锥形瓶,随后将锥形瓶移入37℃的恒温振荡水浴(转速为100rpm)。将40mg载药微球放入锥形瓶并开始计时。之后每间隔1h,使用移液管从锥形瓶中取出4mL溶液,保存,同时补充4mL新鲜母液。整个药物释放过程持续24h,待释药结束后用紫外分光光度仪在481nm波长测定取出液的吸光值,依据DOX的标准曲线计算不同时间DOX的释放浓度。每个样品测定三组平行实验,计算其平均值。
本实施例的壳聚糖-海藻酸钙核壳多孔微球对DOX的缓释情况示于图5。参照壳聚糖多孔微球(CSMS)突释严重:1小时能释放55%的DOX,5小时释放80%BSA,在24h内累积释放率就已达到98%。壳聚糖-海藻酸钙核壳多孔微球(CSAlgCa-MS)明显缓解了微球所载药物的突释情况:1小时和3小时的BSA的释放量分别为28%和60%,而24h的累积释放率为85%。由此说明核壳多孔微球延长了BSA的释放时间,起到了明显的缓释效果。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是,本发明并不局限于上述特定实施方式,本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改,这并不影响本发明的实质内容。
Claims (9)
1.一种核壳结构复合多孔微球的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
分别制备壳材的水溶液、多孔微球的油相分散液,以及含有乳化剂的油相溶液;
将所述壳材的水溶液加入含有乳化剂的油相溶液中,混合后得到油包水乳液;
将所述多孔微球的油相分散液加入油包水乳液中,搅拌后,收集壳材包覆的多孔微球,得到核壳结构复合多孔微球。
2.如权利要求1所述的核壳结构复合多孔微球的制备方法,其特征在于,所述壳材为海藻酸钠、壳聚糖、纤维素、明胶、环糊精、聚乙烯醇、淀粉中的一种。
3.如权利要求1所述的核壳结构复合多孔微球的制备方法,其特征在于,所述多孔微球为壳聚糖多孔微球、纤维素多孔微球、聚乳酸多孔微球、明胶多孔微球、海藻酸钙多孔微球、聚乙烯醇多孔微球、淀粉多孔微球中的一种。
4.如权利要求2所述的核壳结构复合多孔微球的制备方法,其特征在于,所述壳材为海藻酸钠时,壳材溶液的制备方法包括如下步骤:将0.05~0.5g的海藻酸钠溶于10mL的蒸馏水中,搅拌溶解,静置消泡。
5.如权利要求3所述的核壳结构复合多孔微球的制备方法,其特征在于,所述多孔微球为壳聚糖多孔微球时,多孔微球的油相分散液的制备方法包括如下步骤:将5~20mg的多孔壳聚糖微球放入10mL的油相中,搅拌分散。
6.如权利要求1所述的核壳结构复合多孔微球的制备方法,其特征在于,所述含有乳化剂的油相溶液的制备方法包括如下步骤:在50mL的油相中加入1~3g乳化剂,搅拌均匀。
7.如权利要求6所述的核壳结构复合多孔微球的制备方法,其特征在于,所述乳化剂选自司班系列、吐温系列、阳离子和阴离子表面活性剂。
8.如权利要求4所述的核壳结构复合多孔微球的制备方法,其特征在于,所述壳材为海藻酸钠时,需在氯化钙溶液内交联,氯化钙溶液的浓度为0.5~5wt%。
9.如权利要求4所述的核壳结构复合多孔微球的制备方法,其特征在于,所述油相溶液和油相分散液的溶剂均为石油醚、石蜡油、矿物油中的一种。
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