JPS58189031A - 二重マイクロカプセル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 官能性物質を特別の箇所に投与するための、次第に重安
性金増している方法としてマイクロカプセルの使用を含
むものがある。当業界で用いらｎている用語としてマイ
クロカプセルは膜中に官能性物「刀グ士ル化（一だもの
である。

マイクロカプセルの重要な応用分野は医学技術である。

この応用分野において官能性薬品は薬品に対して半透性
である膜内にカプセル化さ【ている。薬品が宿主に投与
さｎる際に、薬品が半透性膜を通過して輸送さｎ、薬品
を宿主に放出する。

薬品投与のためのマイクロカプセルの使用は、広汎に弔
いらｎているものの、この方法はこの分野におけるマイ
クロカプセルの一層の応用を制限するある桟の欠点を有
するものである。特に、薬が患者に放出さｎる速度は、
薬品が半透性膜を通過して輸送される速度により律速さ
れる。半透性膜として異った拡散速度を与える多くの形
の１合体材料を使用することができるが、各々の膜は所
定の薬品が宿主に放出さｎる速度全有効に律速する限ら
ｎた範囲の透過性をＭするに過ぎない。多くの目的の友
めには、薬品放出速！ｆは余りに遅いか或いは余りに速
すぎ、所望の薬品放出速Ｖｔ与えることができない。

従って、広範囲の予め選択さｎ友速度範囲に亘って宿主
に薬品を放出する能力を有するより洗練さｎ構造的に修
正さｆ′Ｌ文マイクロカプセルが必要とさｎている。

発明の＃１要 本発明は、広範囲の予め選択さｎｔｃ桑品数品放出速度
って宿主に各種の薬品全放出するために使用することの
できるある楠の新規マイクロカプセルに向けられたもの
である。本発明のマイクロカプセルは以ドにおいてそ扛
らが二個の分離さｎた別個のカプセル化成分全カプセル
化する外部半透性膜を含むことにおいて二重マイクロカ
プセルとして特徴付けら扛る。一つのカプセル化成分は
液状物質である。第二のカプセル化成分は以下において
ミニ・マイクロカプセルと称さｎるより小さなマイクロ
カプセルである。このミニ・マイクロカプセルはその中
に官能性物質會カプセル化して市する。

本発明の好ましい実施態様において、一方が外部膜によ
りカプセル化さｎ、他方がミニ・マイクロカプセルの膜
によりカプセル化さｎている二種の別々のカプセル化成
分は相互に反応性１有するものである。ミニ９マイクロ
カプセル内にカプセル化さｎている成分はミニ會マイク
ロカプセル壁を通過して拡散し、マイクロカプセルの外
部膜内にカプセル化さｎている成分と接触する。この二
種の成分は次いで相互作用し、千ｎ自体二つのカプセル
化成分のいずｔにも元々存在しなかった新しい物質を形
成する。この新物質は次いで外部膜を通って拡散し、宿
主に放出さｎる。

本発明のもう一つの実施態様においては、単一成分がミ
ニ・マイクロカプセル内にカプセル化さｎ、外部膜によ
りカプセル化さｆ’Ｌ文第二の成分は単に或いは主とし
てミニ・カプセル内にカプセル化さｆ′した試薬の輸送
媒体としての役割を果すものである。二重マイクロカプ
セル内に含まｎる二つの膜は異った重合体材料から作ら
ｎ２従ってミニ９マイクロカプセル内にカプセル化さｎ
た成分に対して異った鉱散速度？有する。

本発明は又、本発明の二重マイクロカプセルを製造する
方法に向けらｆ”したものである。

本発明Ｆ１更に本発明の二重マイクロカプセルの製造に
使用される成る種のミニ・マイクロカプセルの製造方法
に向Ｖｒらｎだものである。

用語の定義 以下の本発明の説明ケ解釈する一助として以下の用語は
下肥の特別の意味を有するものである。

１゛マイクロカプセル」と株、１合体膜内にカプセル化
場ｆ″した官能性芯物貿會有する製品である。マイクロ
カプセルに本質的に如何なる物理的形状を有するもので
あってもよいが、十ｎらは通常実質的に球状であり、１
喰常約１μｍ〜２．０（Ｘ）勿の平均１１ｒ径を有する
。

「官能性芯物質」は、マイクロカプセル内にカプセル化
さｎているミニ・マイクロカプセル以外の任意の固体或
いは液体物質である。

［二重マイクロカプセル」は、カプセルの外ｓｌＩＭ内
に少々くとも二つの成分をカプセル化し’ｌｒ　有−ｊ
”　６　！％別のマイクロカプセルである。二つの成分
の少なくとも一方は、二重マイクロカプセルの外部膜よ
りも小さな直径を有するマイクロカプセルであり、千の
様な小さなカプセル化マイクロカプセルは以下ミニｅマ
イクロカプセルと称する。二重マイクロカプセルは二種
戚いはそれ以上の異った種類のミニ−マイクロカプセル
全カプセル化して有してもよい。

［ミニ噂マイクロカプセル」は、二重マイクロカプセル
の内部にカプセル化さｎるに十分に小さなマイクロカプ
セルで６６゜ 「カプセル化方法」は、官能性芯物質を重合体膜内にカ
プセル化する任意の方法である。

［相分離カプセル化方法」は被カプセル化芯物質が重合
体の溶媒液中に通常攪拌によって分１＆すＡるマイクロ
カプセルの製造方法である。

攪拌會継続して官能性芯物質を重合体溶液中に均一に分
散させながら非溶媒全重合体溶液に添加して媒体中の重
合体の溶解ｗ１を変化させ、溶解重合体の相分離を起こ
させる０％別の重合体／溶媒中の種類に応じて重合体が
溶液から析出するか或いは二つの非混和性液相が生成し
、その一方は重合体及び重合体溶媒に富み、非溶媒が少
なく、その第二のものは非溶媒に富み溶媒及び重合体が
少ない。一定の条件の下に重合体に富む相は分散液滴／
粒子及び連続相（非溶媒に富んだ分散媒体）間の界面に
移行する。官能性芯物質の懸濁粒子は重合体でカプセル
化され、次いで硬化さｎて溶媒／非溶媒媒体から回収さ
れる。

「複合体」は、二つの物質即ち一方は「官能性試薬」と
して特徴付けら扛、第二のもの＃−ｉ「担体」として特
徴付けられ、こｎらの用酷の両方とも以下に定義さｎる
二つの物質量に形成さｎる生成物である。複合体は、官
能性試薬及び担体とは区別さｎた物質である。複合体は
官能性試薬と担体との真の化学反応生成物或いはその間
に形成さｎた任意の種類の錯体である。いすｎの場合に
も、複合体は次いで解複合試薬（以下に説明）として特
徴付けらｎるもう一つの物質で処理さｎ、当初使用さｔ
′した官能性試薬の一部會改質することができる。

「官能性試薬」とは、特別な同定可能な機能を行うこと
のできる物質である。

「担体」とは、官能性試薬と反応するか或いは錯体を形
成する物質である。

「薬品」とは、宿主に対して望ましい有益な薬理学的効
果を有する官能性試薬である。

「薬品複合体」とは、その中に含まｎ６官能性試薬が薬
品である複合体である。

「前薬品」とは、時々薬品複合体と互換可能に使用さｎ
、通常薬品と担体間に化学反応を行うことにより形成さ
ｎる複合体全規定するものである。

「解複合試薬」とは、複合体と相互作用して複合体の調
製に使用した官能性試薬の少なくとも一部會放出或いは
改質することのできる試薬である。

ｒ　ＣＡＢ　Ｊ　Ｕセルロースア噌テートブチレート重
合体である。その様な重合体は公知であり、数多くの特
許及び文献に記載さｎ％ＥａｍｔｒｎａｎＣｈｅｍｉｃ
ａ１ｍ社などの多くの販売元から電歇されている。

ｒ　ＰＬＡ　Ｊ　Ｆｉ乳酸の重合体である。その様な重
合体は公知である米国特許３，９９１．７７６号明細書
参照。

「ダルトン」は分子量を示すものとして次第に当業界で
用いら扛るようになった用語である。

ダルトン数は数値的にダラム分装置に等しいものである
。例えばスクロースのダルトン数は３４２である。

「溶媒」は常温において所定の重合体の少なくとも０．
１重量％を溶解する能力を有する有機液体である。

「非溶媒」とは、溶媒と混和性であり常温において所定
の重合体に対して殆んど或いは全く溶媒能力を有さない
有機液体である。

［収縮した赤血球形状」とは、支持液体声膜から真空除
去さ【先後に内部液体により支持さｎている柔軟性の膜
を有する製品により取らｎる形状である。空気の大部分
が拡散し先後のしぼんだバスケットボールの空気袋によ
ってとられる形状が収縮し皮赤血球状の典型例である。

ｊ明の具体的説明− 第１図は単一のミニ・カプセルをもう一つのより大きな
カプセル内にカプセル化して含有して二重カプセルを形
成する本発明の一つの実施態様を示す。この構造は外部
重合体膜１０を含む。

第１０液体１２は膜１０内にカプセル化さｎている。

重合体膜１４を有するミニ−マイクロカプセルは膜１０
内にカプセル化さｎている。第２の液１６が膜１４内に
カプセル化さｎている。本発明の最も好ましい実施態様
において、液体１２及び１６は水性液体であり、液体１
６は複合体音その中に溶解又は分散して有し、液体１２
はその中に解豪合試薬會溶解又は分散して有する。膜１
４は液体１６内の複合体に対して半透性である。膜１４
を通って拡散し液体１２内の解複合試薬と接触する際に
相互作用が起こり、官能性試薬を再生する。官能性試薬
は次いで膜１０會通って宿主の系中に拡散する。第１図
に示される構造は、二重カプセルが製造さｎた際のその
ままの構造である。

本発明の好ましい実施態様の一つにおいて第１図に示さ
ｒＬ６Ｗｓ１０及び１４は水に対して半透性であり、以
Ｆ’に説明する方法により水の大部分を水性液体１２及
び水性液体１６より除去するように脱水することができ
る。脱水さｎ７ｃ二重カプセルのとるほぼ収縮した赤面
状の形状は第１Ａ図に示さｔている。元の液体１６の固
体の大部分は嗅１４内に維持さｎる。液体１２中に元々
存在した固体の大部分は１１１１０と膜４の間の空間に
維持される。＠ＩＡ図の脱水さ几た二重カプセルが水と
接触しておかｎると、そｎは水音吸収して膜１０及び１
４内ＩＣカプセル化さｎた固体を溶解度いは分散し、二
重カプセルヶ＠１図に示したものと実質的に同一の形状
に二重カプセル會修復する。

本発明のその他の実施態様において、液体１６は官能性
試薬の適当な液体、通常は水、中の単純な溶液或いは分
散液でよく、液体中には官能性試薬と反応性を有する物
質ｉｔ自せず主として官能性試薬の輸送媒体として機能
する。この様な実施態様においては、膜１０及び１４は
異つ几重合体材料で作られ、こｎらの膜は官能性試薬に
対し７て異った拡散速度を有し、膜１４は膜１０よりも
相当に透過性が低い。

第２図は、二重マイクロカプセルが二つの異ったミニ書
マイクロカプセル會カプセル化して含有する本発明のも
う一つの実施態様全図示するものである。第２のミニ・
マイクロカプセルは第３の液体２０１カプセル化する重
合体膜１８を含む。この膜１８及び液体２０は、他のミ
ニ台カプセルの対応する要素とは少なくとも小さな点に
関して通常異るものである。

二重カプセルの物理的大きさは、本発明の実施に際して
通常余り重要なことではない。通常二重マイクロカプセ
ルｎ　２０　Ｐｍ　〜２０　ｍの外径を有する。ミニ・
マイクロカプセルの物理的大きさはそｎらが二重マイク
ロカプセルの外部膜に容易に入るようなものであればよ
い。典型的にはミニ・マイクロカプセルは約１１Ｊｗｒ
−１ｍｍの範囲の１径を有する。

本発明の二重マイクロカプセルは、前記定義による相分
離マイクロカプセル化方法の修正方法により調製するこ
とができる。この方法において、着カプセル化液状物質
及びミニ・マイクロカプセルは重合体溶液中に懸濁及び
攪拌さｎ１液状物質及びミニ・マイクロカプセルを重合
溶液中に微細分散体として均一に分散する。液状物質は
ミニ・マイクロカプセルの外部膜に付着する傾向がある
ことが観察さｎる。攪拌を継続して液状物質及びｉ二・
マイクロカプセルに重合体溶液中に均一に攪拌さぜなが
ら、非溶媒液体を重合体溶液に添加して媒体中の重合体
溶解ｆｔ変化させ、溶解重合体の相分＃Ｉｌ′ｆｔ起こ
させる。前記の如く、重合体は溶液から析出するが或い
は二種の混和性液相が生成さｎ、その一方は重合体及び
重合体溶媒に富み、非溶媒が少なくその第二の液相は非
溶媒に富み溶媒及び重合体が少ないものである。この手
段により、液体及びミニ・マイクロカプセルの懸濁粒子
が二重マイクロカプセルの外部膜音形成する重合体によ
シカプセル化される。全懸濁液を次いで多量の非溶媒中
に添加し、こｎにより残存する溶解重合体が析出し、二
重カプセルの外部膜を硬化させる。−重マイクロカプセ
ルｔ−次いで回収し、任意に外部膜の透過特性を賛成す
る表面処理１与え乾燥する。

この方法において、使用するに好ましい溶媒は約６５℃
未満の沸点を有するハロゲン化炭化水素及び１〜４の炭
素数のアルカノール及び１〜４の炭素数のアルカン酸か
ら調製さｎるエステル類である。特に適当な溶媒は、塩
化メチレン、クロロホルム及び酢酸エチルである。適当
な非溶媒はヘキサン、ヘプタン、ノナン、シクロヘキサ
ンなどの液体炭化水素類、ある種のフロロカーボン類例
えばＦｒ５ｏｎ　（Ｄｕｐｏｎｔ社の登鍮商標）ＴＦな
どである。

二重マイクロカプセルの調製に用いらｎるミニｅマイク
ロカプセルは当業界に公知であり、報告さｎている任意
の方法により調製することが出来る。使用さｎるミニ・
マイクロカプセルがＰＬム膜を有する場合には、千ｎら
は以下に説明する新規の修正方法により調製するのが好
ましい。

二重カプセルの外部部材と【−て使用される膜及びミニ
・マイクロカプセルの膜は通常その様な目的に使用さｎ
る任意の電合体物質から作ることができる。使用するこ
とのできる重合体材料の典型例としては、セルロースア
セテートブチレート（ＣＡＢ　）、ｄ、ｔ−ポリアクチ
ド（ＰＬＡ　）並びにその重合体、セルロースエーテル
類及ヒエステル類、ポリエステル類、ポリラクトン類、
ボリアイド類、ンリコーンゴム、コラーケンナどが挙げ
らｆ′Ｌる。使用さ扛る重合体材料は二重マイクロカプ
セル内にカプセル化及び／又は形成さｎる複合体及び／
又は官能性試薬に対して半透性であるように選択さｎる
。二重マイクロカプセルが注射或いは摂取により宿主に
より使用さｎる場合には、膜内に宿主に非毒性の重合体
材料特にＣＡＢ及びＰＬＡ　ｔ−使用することが望まし
い。

二重マイクロカプセル内にカプセル化さｎる物質の拡散
速ｔＬは膜が作られるカプセル化物質及び重合体材料の
両者の函数である。拡散速度は膜にその作製後に物理的
裟いは化学的処理を与えることにより変えることが可能
である。こ′ｎは、カプセル紫膜内に含オｎる重合体材
料と反応性を有する化学薬品を含有する非溶媒中に懸濁
させることにより行うことができる。この目的の友めに
は、特に重合体膜が活性水素原子全含有する場合にはＴ
ＤＩのようなジイソシアネート類全使用することができ
る。

二重マイクロカプセル内にミニ参マイクロカプセルを包
含させることにより薬品が宿主に放出される時間間隔の
コントロールを相当に大きくすることが可能となる。現
在、医学分野において使用さ扛ている薬品含有マイクロ
カプセルは所謂［ゼロ次溶質放出速度」を有するもので
ある。即ち、膜を通しての薬品投与は、膜内に存在する
薬品の量とは実質的に独立し、でいる。

その様なマイクロカプセルにあっては、そｎから放出さ
ｎる薬品の時間間＠はほぼマイクロカプセル内に含まｎ
る薬品の溶解度及び薬品に対するＩｌ透過率によっての
み制御される。

本発明の二重カプセルの使用により、宿主に放出するこ
とのできる有効間隔は、二つの機構のいずｎか或いは両
者によって制菌することがｃＩＴ能となる。一つの機構
は、薬品全カプセル化薬品に対して低い透過性を有する
ＰＩ４を有するミニ・マイクロカプセル内にカプセル化
することによりなる。ミニ・マイクロカプセルが懸濁さ
ｎる液体涜び二重マイクロカプセルの外部膜は外部膜を
通る薬品の拡散速度がミニ・マイクロカプセルの膜を通
る対応する速度よりも相当に大きくなるように選択され
る。容易にわかるように、宿主に対する有効薬品放出速
度はミニ・マイクロカプセルの膜を通る薬品の拡散速度
によって律速さｎる。この型の二重マイクロカプセルに
おいては、ｉ二重マイクロカプセルが懸濁さｎる媒体は
主として薬品のＭ送媒体として機能する。

より複雑な、好ましい機構は複合体解複合試薬系の使用
全台むものである。本発明のこの実施態様において、薬
品複合体はミニ・マイクロカプセル中にカプセル化さｎ
ている。このミニφマイクロカプセルは解複合試薬會含
有する液体中に！！！！濁さｎている。

前記の如く、薬品覆合体は薬品及び担体の反応生成物或
いは薬品及び担体間に形成さｎる錯体のいずｎかである
。薬品複合体のミニ−マイクロカプセルの膜を通る拡散
速度はミニ・カプセルの膜を通る遊離集品の拡散速度よ
りも通常相当に低い。薬品複合体が解複合試薬金含有す
る液体に入る際に二つの物ｉｉｔは相互作用し、薬品を
改質或いに放出する。遊離薬品は次いで二重マイクロカ
プセルの外部膜を通って拡散し、宿主中に入る。容易に
認識さｎる如く、薬品の宿主に対する総括的放出速度は
二つのその他の速度特にミニ・マイクロカプセルＯＸを
通る薬　　　　　゛重複合体の拡散速度及び薬品複合体
が解複合試薬と反応する速度によって制卸される。

本発明の二重マイクロカプセルに使用するに適し友薬品
複合体系はカルボキシル基を含有する薬品を七ノー或い
はジ−グリセリド脂肪酸エステルと反応させて形成さｎ
友薬品複合体である。この型の典型的薬品−グリセリド
グ合体はアスピリンをグリセリルジステアレートと反応
させて得友エステルである。この複合体はアスピリンの
分子量の１８０に対して、７８６の分子量を有する。そ
の様な複合体の調製は、Ｇ、　Ｊａｎｓ’。

Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ａｎｄ　　Ｌｎｄｕｓｔｒｙ、
　６月７日、１９８０年、４５２真に示さｎている。ア
スピリンはＲ１Ａｎ＊Ｊａ　　＠ｔ　　ａｌ、　　Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｃｈ＠ｍ１ｃａｌＳｏｅｌ＊ｔ
ｙ、　　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　　Ｃｏｒｍ＋ｕｎｌｅａｔ
ｉｏｎｓ＋　　１９７４年、９６３員に記載さｎる如く
、トリフェニルホスフィン及びジエデルアゾージカルポ
キンレートの存在下においてジグリセリドとエステル化
することができる。中間体のグリセリルジステアレート
ｆｉ　Ｐ、　Ｈ，Ｂ＠ｎｔｌ＠ｙ及びＷ、　ＭｃＣｒａ
＠＋Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｏｒｇａｎｌｃ　　Ｃ
ｈ＠ｒｎｉｓｔｒｙ＋　３５＋　２０８２（１９７０年
）に記載さ扛る方法により調製することができる。

多くの酵素系が上記薬品−グリセリドグ合体の解複合試
薬として機能する。二つの有効な酵素は血清エステラー
ゼ類及び鼻臓リパーゼである。こｎらの酵素は薬品−脂
肪酸も又−をグリセリドから開裂させる。遊離した薬品
、低分子量結合薬品断片（主として薬品及びグリセリン
或いはグリセリルモノステアレート間のエステル）及び
おそらくは少量の元の薬品複合体が二重カプセルの外部
膜を通して拡散し、宿主中に入る。元の複合体及びなお
結合している薬品を含有するその断片は更に宿主内の酵
素系により更に開裂さｎ薬品を放出する。

本発明の二重マイクロカプセル内に使用するのに興味の
ある一つの薬品壷金系は、水酸基或いはアミン基【含有
する薬品とポリグルタズン酸のような高分子酸との間に
形成される複合体である。ガンマ−グルタミナーゼ及び
カルボキシペプチダーゼＹなどのいくつかの酵素系はそ
の様な薬品複合体の有効な解壷金試薬として磯能する。

ポリグルタミン酸は約２　、０００〜１００．０００ダ
ルトンの分子量の範Ｈにおいてナトリウム塩として市販
されている。ポリグルタミン酸は重合体Ｏ各七ツマー毎
に［６０カルボキシル基ｔ−有する。水酸基或いはアミ
ン基を含有する薬品は側鎖カルボキシル基と反応して薬
品複合棒金形成することができる。広範囲の薬品充填を
与えることができ、こ扛は酵素的解複合の速度に応じて
薬品充填の割合を薬品放出速ｆｔ最適化するように調整
すること１ｆｔ可能とする。

本発明の二重カプセル内に使用することのできる全身の
血圧を低下させるためのこの型の薬品複合体はドパミン
と２．０００〜１５．（１００の範囲の分子量を有する
ポリグルタミン酸間に形成される重合体である。ドパミ
ンは１−エチル−３−（３′−ジメチルアイノグロビル
）カルボシイ建ドを含有する水性系内でポリグルタミン
酸と反応させらｎる。反応条件はドパミンの１分子がポ
リグルタミン酸内に存在する１０〜２０個のグルメンン
基毎に反応させられるように選は扛るＯ もう一つの興味のある薬品複合体系は、１７−アルファ
ーヒドロキシプロゲステロ／とポリグルタミン酸間に生
成することのできる複合体である。ヒドロキシプロゲス
テロンはポリグルタミン酸の側鎖カルボキシル基と反応
させら扛る。

この二つの成分間の化学結合は勿論エステル基である。

エステル化は文献に報告さｎる型の混合−相反応系を使
用して行うことができる。反応条件はヒドロキシプロゲ
ステロンの１分子がポリグルタミン酸の各々１０〜２０
個の側鎖カルボキシル基の１０〜２０個毎に反応させら
れるように選ばれる。

酵素ガンマ−グルタミナーゼはドパミンのガンマ−グル
タオニルア建ド會加水分解するのに極めて効率がよいが
、）下バ建ンのアスパルチル、　　　　　　　１スクシ
ニル或いはグルタリルア建ドの加水分解には効率的では
ない。酵素、カルボキシペプチダーゼＹ　（ＣＰＹ　）
はエキソペプチダーゼであり、ペプチド結合を遂次開裂
してポリペプチドのＣ−末端から個々のアンノ酸會放出
する。ＣＰＹの広い特異性は薬品部分を含有する変性側
鎖（Ｒ−基）を有するポリペプチドを基質として使用す
ることｔｒ’＝ｒ能にする。ＣＰＹは殆んどのＣ−末端
配列から全てのＬ−アミノ酸を除去する。薬品が薬品−
ポリペプチド複合体に明確に塩基性の性質を与える場合
には、６２１０代りにカルボキシグプチダーゼＢｔ−使
用することができる。

興味のある更に別の薬品複合系は下記のものから調製す
ることのできる種類の生成物である１１１数の水酸基を
含有する高分子アルコール、例えばデキストラン或いは
ポリビニルアルコール、 ２、クロロ酢酸或いはアルファークロロプロピオン駿、
及び ３・水酸基と反応性含有する官能基を含有する薬品。

エステルが先ず高分子アルコールとクロロ酢酸又はアル
ファークロロプロピオン酸間に形成さ詐る。得らｎたエ
ステルのクロロ基は次いで公知の経路により水酸基に転
換される。最後にカルボキシル基（或いは化学的勢価物
）ｔ−有する薬品１得らｆ′Ｌ、た側鎖ヒドロキシル基
でエステル化する。この型の薬品複合体はアルファーメ
チルＤＯＰＡ或いはガンマーアさノイソラクサン（ＧＡ
Ｂム）から調製することができる。

キモトリプシン及び血清エステラーゼａｔ用いてこれら
の薬品複合体を開裂する仁とができる。キモトリプシン
はこの薬品複合体を薬品のエステルカルボニルにおいて
極めて容易に開裂する。血清エステラーゼ類はグリコー
ル酸部分のエステルカルボニルにおいて同様にうまく開
裂を行う。いずれの開裂箇所も二重マイクロカプセルの
外部壁を透過する低分子量生成瞼に導く。

ミニ・マイクロカプセル内においである与えらｎたｐＨ
より高い或いは低いｐＨにおいて安定なその他の置台系
を開発する仁とがり能である。

その様な複合体の具体例としては、アミン基のような塩
基性’ｉ１能基を含有する薬品とポリアクリル酸、エチ
レン−無水マレイン共重合体酸性イオン交換樹脂などの
高分子酸から形成さｎる壇が挙げらｔしる。ＪＲいは又
この接合体は酸性官能基ｉｔ有する薬品と高分子ＩＩｌ
塩基間に形成することもできる。この様な接合体に対し
ては選ばｔＬ　７’ＣｐＨに緩衝化さｎ７ｃ水性媒体が
解複合剤として種層し得る。

ＰＬＡマイクロカプセルは本発明の好ましい実施態様の
一つである。その様なＰＬＡマイクロカプセルは前記の
相分離カブ童ル化方法によって調製するの１よ困−でＴ
ｏる。特に非溶媒ｔ−ＰＬＡ　−含舊溶媒層液に添加し
て芯材をカプセル化する場合に、ＰＬＡ−カプセル化生
成物は粘着性のある外部被檀會有するようである。この
カプセル化球体は使用するには余りにも大きすぎる大き
な塊に凝集する傾向を有する。

本発明の目的の一つ１ｊＰＬＡ−マイクロカプセル會―
製するだめの１１！軸性のある方法を提供することであ
る。この方法の第−縦階において、ＰＬＡを溶媒と非溶
媒の混和性混合物に溶解する。

溶媒及び非溶媒はそｆから調製さｒたＰＬＡ溶液がその
相分離点に極めて近いような比で用いらｎる。容易に認
識さｎるように、使用をｒる溶媒対非溶媒の正確な比は
使用さｎる特別な溶媒及び非溶媒の穐類並びにその相分
離点において溶液中に望まれるＰＬＡの濃度によって異
る。ＰＬＡ溶液１に８１ｉ製する便利な方法は、　ＰＬ
Ａｉ純粋な溶媒に溶解し、初期のＰＬＡ相分１Ｉｌｔ起
こすに十分な非溶媒上添加し、次いで少量の分離ＰＬＡ
を再溶解する次めの最少量の溶媒全添加することである
。

以下の説明から明らかとなる理由により便用さｎる溶媒
は以下に説明する第三工程においてＰＬＡを沈澱する定
めに用いらｎる温度において非溶媒の蒸気圧よりも相当
に高い蒸気圧を有することが１要である。

方法の第二工程において、方法の第一工程に　　　　　
゛おいて調製さｎｍＰＬ人−含有均一溶液を激しく攪拌
し、官能性芯材を添加する。与えら１する攪拌は、こｎ
らの物質を連続性ＰＬＡ含有溶媒溶液中に微細分散液と
して均一に分散するに十分なものである。

方法の第三工杓において、撹拌全継続して芯材のＰＬＡ
−含有溶媒溶液中の分散を維持する。

溶媒及び非溶媒を分散液から蒸発する条件を確立する。

溶媒及び非溶媒は共に分散液から蒸発除去されるが、溶
媒のより高い蒸気圧の理由により、溶媒が非溶媒よりも
より多量に除去さｎる。溶媒の系からの優先的な除去は
勿！１ｆｌｌＰＬＡが＃ｌ解している溶媒及び非溶媒液
体の比を変化させる。調製さｎたＰＬＡ−含有溶液はＰ
ＬＡに対してその飽和点に近いので、溶媒／非溶媒媒体
が変化するにつｎてＰＬＡ　Ｆ′ｉ相分ａｔ起こす。相
分鼎したＰＬＡけ微細分散し７友芯液滴或いは粒子の表
面に移行し、そのカプセル化を開始する。十分な量のＰ
ＬＡが芯液滴或いは粒子をカプセル化後碍ら扛た複合分
散液の方法の第四工程への移行の準備が整う。

方法の第四工程においては、方法の第三工程からの壷金
分散液が攪拌さｆ１４非溶媒中に移さｎる。分散液が添
加さｎ友非溶媒と接触すると当初の溶媒溶液中に溶存し
てい７ｔＰＬＡが析出する。次いで生ずると思わｎる現
象ＦｉＰＬＡ膜からの残存溶媒の抽出である。

この方法を実施するに際して、方法の第一工程において
用いらｎる溶媒／非溶媒混合物は適当のＰＬＡｉ溶解す
るに必要な溶解性を有するべきである。常温において１
００秤量部の溶媒／非溶媒混合物当り少なくとも約し３
重量部のＰＬＡを溶解する溶［／非溶媒混合−を使用す
ることが望ましい。又、温度と共にＰＬＡ溶解症力が比
較的鋭く変化する溶媒／非Ｓ＊混合物ｔ−使用すること
が望オしい。この方法に使用するのに現在好ましい溶媒
は約６５℃未満の常圧沸点を有するハロゲン化炭化水素
及び１〜４の炭素数のアルカノール及び１〜４の炭素数
のアルカン酸の間に形成さｎるエステル類である。この
穫類の適当なハロゲン化炭化水素としては塩化メチレン
及ヒクロロホルムが挙げらｆ″Ｌろ。好捷し７い工ステ
ルは酢酸エチルである。現在この方法に使用するに好ま
しい非溶媒はヘキサン、シクロヘキャン、ヘプタン、選
ば−ｎ友ミネラル・スピリット、ノナン、Ｆｒｖｏｎ　
（Ｄｕｐｏｎｔ　　社商標名）ＴＦなとである。

方法の第三工程において、芯材が均一に重合体溶液中に
分散さｎた後に溶媒及び非溶媒分散液から蒸発させる条
件が確立さｆ″Ｌる。こｎは系に僅かな真ｇ！を引くこ
とにより分散液に荷さｎ文圧力を減少することにより、
或いは分散液に熱會与えることにより、或いは両者によ
り行うことができる。塩化メチレン或いはクロロホルム
が溶媒として使用さｎ、ヘキサン或いはへブタンのよう
な脂肪族炭化水素が非溶媒として使用さｎる本発明の実
施態様においては、ＰＬＡの相分離を開始させるのに必
要な量の溶媒を蒸発させるのに必要とされる最少量のエ
ネルギー會供給するためには激しい攪拌で十分である。

方法の第四工！１を実施するに際して、おそらくはカプ
セル化ＰＬＡ膜のこの段階における幾分粘着性の性質の
故に大きな凝集物とカプセル化芯材が凝集を開始する前
に第三工程からの全懸濁液を攪拌さｎた非溶媒中に移す
ように注意を払うべきである。懸濁液が攪拌非溶媒中に
移さｎるべき適当な点は最少の実験をもって容易に確立
することができる。以下の実施例において説明さｎる大
きさのパッチのｙ４飯においては、ＰＬＡの初期の相分
離が第三工程に観察さｆ′した後３〜１０分、好ましく
は４〜７分以内にＲ鵠液攪拌非溶媒中に移すべきである
ことが観察さｎた。

方法の最終工程において、第三工程からの懸濁液を大過
剰量の非溶媒例えば第一工程に使用さｔ″Ｌ７ｔｆＩ媒
溶液の全容積の３〜２０倍の非溶媒中に移すのが望まし
い。

上記方法は実質的に等温条件好ましくは周囲温度におい
て行うのが好ましい。

現在好ましいものとさｎてはいないが、第一の工程にお
いてＰＬＡ溶液を周凹温度よりや＼＾温に力ｌ熱−する
ことが可能である。第二及び第三工程を実施する際に温
度が下降するにつｎ、温度低下はＰＬＡの相分１ｌｌＩ
Ｉｔ−加速する。

セルロースアセテートブチレート（ＣＡＢ）＋１ミニ・
マイクロカプセルの膜及び二重マイクロカプセルの外部
膜を調製するに際して使用するのに好ましい重合体材料
である。その様なＣＡＢ膜會含全台ニ・マイクロカプセ
ル及び二重マイクロカプセルは上述の相分離カプセル化
方法により調製することができる。

しかしながら、１配型のカプセルのいずｎか會ＣＡＢか
ら調製するための操作サイクル全長びかせる小さな一点
があることが判明した。特にＣＡＢ　Ｆ′ｉこの方法に
使用するのが好ましい塩素化員化水ＩＩｌ溶媒に幾分溶
解するのが困難である。

特に、粒状ＣＡＢが溶媒に添加さ扛るとＣＡＢ粒子Ｖｉ
彬潤し、相互に＃果し、カプセル形成方法において必要
とさ扛る真の溶液の形をとるように溶解するのに比較的
長時間全必要とする。この一点は先ずＣＡＢ粒子を引続
いて方法において用いらｎる小容量の非溶媒好ましくは
、ヘキサン、ヘプタン或いはオクタンのような液状炭化
水素中に先ず懸濁させることによって相当に緩和される
。ＣＡＢ溶媒、例えば塩化メチレンが攪拌さｎながら懸
濁液に添加さｎるとＣＡＢ粒子は容易に溶解する。その
後の方法の残りの工８１は常法により行わｎる。

以下の具体例は本発明の成る種の原理及び実施態様を例
示する丸めに示さｎるものである。

こｎらの具体例は二重マイクロカプセルからの官能性試
薬の放出速度を制御する基本原理を例示するために行わ
ｎ７ｔものである。最終的に移された官能性試薬の宿主
に及ぼす作用の詳細はこの様な作用自体公知であるので
示さｎていない。

例　　　　１ 本例はＩｎｄｉａ　　Ｉｎｋ　　ｔ−ＣＡＢ膜にカプセ
ル化しｆＬ　ミニ・マイクロカプセル及び塩溶液ｉ　Ｃ
ＡＢ　！ＩＩ内にカプセル化した二重マイクロカプセル
の調製を示すものである。１．６ｆの粒状ＣＡＢ　７！
ｒ４０ｓ／のｎ−ヘキナン會含有する４０〇−抽出フラ
スコに入ｒｔた。１３０−の塩化メチレン（ジクロロメ
タン、ＭＤＣ）を分散液に添加した。この系を２．５の
速度（迅速運転ギヤ比）に設定さｎ九Ｇ７２１町変速実
験室攪拌器及び攪拌棒を用いて連続的に攪拌した。重合
体（ＣＡＢ　）は１分未満で溶解し、その時点において
１５Ｆの水性芯材會添加し友。水性芯材は１３ｆのリン
酸緩衝塩溶液及び２１（湿我壇量）の平均直径１０５μ
ｍ未満を有し、■！ＩｄｌａＩｎｋ　　の８１１１１液
ゲカプセル化し友予め調製さｒたミニ−マイクロカプセ
ルにより構成されたものである。このＩｎｄｉａ　　Ｉ
ｎｋ　含有ミニ・マイクロカプセルは形成さｎた二重マ
イクロカプセルの写真撮影ケ行うために用いらｔたもの
である。水性芯液Ｍを分散後８ｅｎＩｄのｎ−ヘキサン
を徐々に（９）分間に亘って（約３ｓ／１０）添加し友
。この作用によりＣＡＢの相分離及びミニ・マイクロカ
プセル及び＃ｉ浴溶液カプセル化が生じた。この分散液
を次いでサイホンにより８００−のｎ−ヘキサンを含有
するビーカーに移し皮。この移動に際し、分散液及びｎ
−ヘキサンの両者’ｉ２．５（迅速運転ギヤ比）に速度
設定さ；ｆ′Ｌ７’ｊＧＴ２１　町変速攪拌器及び攪拌
棒金用いて攪拌した。１５分の攪拌後、生成物音ブフナ
ー１斗（約２−ＩＩ径）、Ｐ紙（参５８９黒リボン）及
び吸引器を用いて濾過した。ｐ過生成物會約２４時間湿
潤空気乾燥に付し友。この生成物を次いでびん紬し、室
温において貯蔵した。

例　　　　２ この例は、Ｉｎｄｉａ　　Ｉｎｋ　　ｆ　ＣＡＢ膜中に
カプセル化し次ミニ・マイクロカプセル及び塩溶液がＰ
Ｌム膜にカプセル化さｎ九二重マイクロカプセルの調製
全例示するものである。１．１ｉの粒状ＰＬＡ　（コー
ド３５６１４−１９　）　ｋ　７５−の塩化メチレン（
ジクロロメタン、ＭＤｃ）ｒｔ有する２５〇−の抽出フ
ラスコに入ｎる。系ｆ　２．５　（迅速運転ギヤ比）の
攪拌速度に設定され友ＧＴ２１可変速実験室清拌５伎び
１拌棒を用いて系を攪拌する。ＰＬＡが完全に溶解後、
ノナンを曇点が発生　　　　　゛しはじめる迄（即ち重
合体が析出しはじめる点迄）添加する。はぼ７８−が必
要とされる。次いで、攪拌しながら、溶液が透明になる
壕で■にを鳩加する。１０１のリン酸緩衝塩溶液及び１
ｉ（ＩＷ潤亀蓋）のＩｎｄｌａ　　Ｉｎｋ　懸濁液を含
有する予め調製さｆ１７ｔミニ・マイクロカプセルを含
有する水性芯材を添加する。激しい攪拌をＭＤＣの蒸発
によりＰＬＡが初めて析出するまで継続する。

更に６分間攪拌して得ら扛たスラＩＪ　−ｔ　３，５０
０−のｎ−へブタン及び界面活性剤を含有するビーカー
に移す。この移動の際にｎ−ヘプタン及び界面活性剤は
一様の攪拌装置及び２．５（迅速運転ギヤ比）の攪拌ス
ピード１用いて攪拌する。

ｆに５分間攪拌した後側１と＋ｉ＋様にして二重マイク
ロカプセルを回収、乾燥する。

複合体／幇複合試薬を用いた本発明の二重マイクロカプ
セルの官能性試薬のマイクロカプセルからの拡散速［１
制副することにおける有効性を示すために、グルコース
（ＭＷ　＝　１８０　ダルトン）或い１Ｌグルコ一ス！
ＩｊＩＩＡ体を官能性試薬として用いて実ｓｒ行った。

＜ｆａノ＝１ｉマイクロカプセルのロットを調製した。

全ての実験において、ＣＡＢｉｊ二・マイクロカプセル
膜及び外部膜の両者に使用した。

ロット％Ａ＃においてはき二重マイクロカプセル内に１
０慢グルコース溶液が含有さｎ、ｓ濁液体はリン酸緩衝
塩溶液（ｐＨ＝　７．３）であった。ロット′″ＢＩは
ロット１ムＩとは商品名Ｄ　Ｉ　ＦＣＯとして販売さｎ
でいるジャガイモデンプンの１０１ｓ分散液がミニｅマ
イクロカプセル内に含まｎる点で異るものであった。ロ
ット’ＣＩはロット１Ｂｌとはデンプンを徐々に還元糖
に転換する几めに少量のアルファーアンラーゼがミニ・
カプセル内に含まｎる点で異るものであった。ロッ）’
Ｄ’はロツ）’Ｃ＃とは懸濁塩溶液中にグルコ−アイラ
ーゼが含まｎる点において異るものであった。

この酵素は還元糖をグルコースに転換するものである。

二重マイクロカプセルの構成を十扛らの外部膜１通して
水性媒体中に攪拌することにより得らすることが予期さ
ｎる生成物と共に表１にまとめて示す。

こｎらの二重マイクロカプセル＃ｉ１ｎ　ｖｌｔｒｏ　
　の実験において評価された。２ｆのカプセルを５ｍ／
の水性試験溶液（ｐＨ５，５緩簀液）中に入ｎた。

こ扛らの溶液ｔ−濾過し、グルコース及び還元糖の存在
を検定した。各所定の時点において新鮮な試験溶液をカ
プセルに戻して添加１７た。この実験において還元糖試
験はグルコース及びより高級なポリ賃ツカライドを合わ
せて定量するものであるが、しかし使用さｌｒしたグル
コース測定器はグルコースにのみ特異的なものである。

実験結果を表２に示す。

これらの結果は以ドのこと全ホす １．グルコースは予想通りカプセル系１ＡＩから迅速に
放出さ扛る。

２、予想通りカプセル系％　ｇ　ｊからグルコース或い
はより大きなポリサッカライドとして何等の炭水化物も
放出さｎない。

３、カプセル系％ＣＩへのアルファーアミラーゼの添加
はグルコースを生成することなくより大きなポリサッカ
ライドの遅い放出音引き起こし友。

４、’Ｄ’カプセルについては、グルコースハ放出さｎ
たが、加持間の全体に亘って放出されることはなかった
。

この実験は二重カプセルの操作原理を示すものである。

グルコースが１Ｄ′カプセルから加持間全体に亘って放
出さｎることがなかったことは、高級ポリサッカライド
を継続的に加水分解することに対する不適切なグルコ−
アミラーゼ活性により生じ友ものであることは疑いがな
い。

この欠点Ｆｉ’Ｄ’カプセルの外部カプセル内の酵素活
性全修正することにより改良することができる。

前記の如く、本発明の好ましい実施態様Ｖｉａ合体を（
通常は水性媒体中に分散して）＜二・マイクロカプセル
内にカプセル化して有し、解複合試薬をオニ・マイクロ
カプセル膜と外部膜の中間空間の水性媒体中に分散して
有する。複合体は二重マイクロカプセルが水を含有する
場合には常にミニ・マイクロカプセル膜會通って拡散す
る。前期の如く、二重カプセルの有効保存寿命を延長す
るｔめにそｎらの調製後短時間内にそｎらは前記の如く
、また第１Ａ図に示さｎる如く、脱水さｎて収縮し次赤
血球の形状に形成さｎるべきである。脱水工程は徐々に
加熱し、真空オーブン中で乾燥し、戚いは場合により膜
が極めて水に対して透過性がある場合には空気中に単に
放置することにより行うことができる。

二１マイクロカプセルは脱水後密封し次容器内において
、好ましくは無水条件下に貯賊さｎるべきである。使用
直前において、脱水二重マイクロカプセルは水に浸すこ
とによって再水和される。

父、別の手段を用いて二車マイクロカプセルの保存寿命
を延長することができる。その様な技術の一つとしては
、その積が実質的に全く官能性試薬に対して不透過性の
ミニ・マイクロカプセル内に官能性試薬をカプセル化す
ることである。この実施態様におけるミニ・マイクロカ
プセル膜は二車マイクロカプセルの外部膜の調製に使用
した重合体材料とは！４／）重合体材料から調製さｎる
。ミニ・マイクロカプセルの膜に含まｎ７）電合体は二
重マイクロカプセルの外部膜に罰しては例等の対応する
効果を自しない処理方法によりｆｉ１ｇ！又は劣化さｎ
１１も材料から作らｎる。考えらｎる処理方法としては
、マイクロ波照射、紫外線照射、レーザー照射、超音波
振動などによる処理などが挙げらｎる。或いは又、ｉ二
・マイクロカプセルの膜は脆い電合体から作ることが出
来るのに対し、外部膜は柔軟性な（合体から作ら扛る。

このミニ・マイクロカプセル壁は圧動力を加えることに
より破裂することができる。本発明のむの実施１！！様
においては、勿論官能試薬の放出の速ｆｉｌ−東マイク
口カプセルの外部膜を通るその拡散速度によってのみ制
御さｎも。

本発明の二重マイクロカプセル金剛いて各檜薬物をヒト
及び電蓄を含む哺乳動物に投与することが出来る。有効
に投与することのできる物質としては、避姐用物質、麻
酔票拮抗物質、心不整脈剤、化学療法薬品及び各種獣医
学製品などが挙げられる。

前記二重カプセルの一応用例として、それら全宿主から
の毒物全除去することに使用することができる。この実
施態様において、二重マイクロカプセルの外部膜は宿主
内の毒物に対して少なくも半透性を有するべきである。

二重マイクロカプセル内のカプセルの外部膜とミニ・マ
イクロカプセルの膜の間に含まれる液体は毒物と反応し
て毒物と担体間の真の化学反応生成物　　　　　　　１
或いは一体である第一の中間生成物を形成する担体會含
有する。この第一の中間生成物は、次いでミニ・マイク
ロカプセルの膜全通過して拡散する。このミニ・マイク
ロカプセルはその中に第一の中間生成物と反応してその
第一の中間生成物全没びその中に含ｆｔ′１．６毒物を
宿主に対して無害な１以−Ｅの物質に不可逆的に転換す
る物質を包含する。

本発明の二重マイクロカプセルをよ又薬品以外の長時間
の放出會与えるｔめＶ（投与することのできる種拳の′
自′能性試薬としては除峡剤、肥料、成長制御物質、脱
臭剤、フェロモンその他の物質が挙げられる。

本明細書において説明さｆる方法及び製品は、本発明の
好捷しい実施Ｍ保全構成するものであるが、本発明はこ
れらのｉ！ｉ：　ｍ−りの方法及び製品に限定さｎるも
のではなく、本発明の特許請求の範囲に規定さ扛る範囲
内において変更を行うことが可能なものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の二車マイクロカプセルの断面図である
。 第ｕ図は脱水式扛てカプセル化ミニφマイクロカプセル
を含む二重カプセル内に元々存在した水性媒体から水の
大部分が除去さｎ次第１図の二重マイクロカプセルの断
面図である。 第２図は二つの異つｆｔ　ｉ　二・マイクロカプセルが
カプセル化さｎている二重マイクロカプセルの断面図で
ある。 出願人代理人　　猪　股　　　清 図面の＃４＃（内容に 変更なし） 手続補正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和閏年特許願第３５７２５号 ２、発明の名称 二重マイクロカプセル ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 Ａツテル、デイペロプメント、コーポレーシ望ン（ほか
１名） ７、補正の対象 図　　向 ８、補正の内容 ｖｉＡｔｈの浄書（内容に変更なし）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、少なくとも二種の液体會その中にカプセル化して有
   し、 （ａ）　　第一の液体をカプセル化する外部重合体膜、
   及び （ｂ）　　咳第−の液体中に懸濁さｎ次少なくとも１個
   のオニ・マイクロカプセルを含み、誼ミニ・マイクロカ
   プセルが第二の液体をカプセル化する１合体ａｔ有する 二重マイクロカプセルにおいて、該二重マイクロカプセ
   ルが更に下記の鷹において特徴付けら詐る二１マイクロ
   カプセル： （・）第二の液体が官能性試薬と担体間に形成された重
   合体を含有し、 （ｄ）　　第一の液体が解亨合試薬を含有し、（・）　
   イニ・マイクロカプセルの重合体膜が複合体に対して少
   なくとも半透性であり、＃複合体が制御された予備選択
   さｎた速度でその中を通って骸第−の液体中に拡散可能
   であり、（ｆ）　　１１合体及び解豪合試薬が互に相互
   作用を有し、９合体から官能性試薬を放出戚いは改質し
   、且つ （ｇ）　　外部重合体膜は少なくとも官能性試薬に対し
   て半透性であり、該官能性試薬がその中音制御さｆ’し
   た予備選択さｎた速度で拡１１ｒ可能である。 ２、（１合体が低分子量官能性試薬及び担体間に形成さ
   れている特許請求の範囲第１項記載の二重マイクロカプ
   セル。 ３、低分子量官能性試薬が約１，０００未満の分子量を
   有する特許請求の範囲第２項記載の二重マイクロカプセ
   ル。 ４．８１１１合試薬が一複合酵素である特許請求の範囲
   第２項記載の二重マイタロカプセル。 ５、５合体が薬品褒合体である特許請求の範ｌｉ！１第
   ４項記載の二重マイクロカプセル。 ６　ミニ・マイクロカプセルが約１〜約１，０００μｍ
   の直径含有する特許請求の範囲第１項記載の二重マイク
   ロカプセル。 ７、約１０胸〜約２．００−の範囲の直径を有する％軒
   請求の範囲第６項記載の二重マイクロカプセル。 ８宿主力・ら毒物を除去する能力を有する二１マは少な
   くとも二種の官能的反応性物質ｉｔ有し、且つ （息）驚−の官能的反応性試薬を含有する液体をカプセ
   ル化する外部重合体膜、及び （ｂ）＃第一の液体中に！！！！濁さｎ文少なくとも１
   個のミニ−マイクロカプセル？含み、該ミニ・マイクロ
   カプセルが第二の官能的反応性試薬ケカプセル化する重
   合体膜全有し、 該−亀マイクロカプセルは更にＦ記の点におい・　　て
   ％機付けらｎる二重マイクロカプセル：（ｃ）　　外部
   膜が少なくとも宿主内の毒物に対して半透性であり、 （ｄ）　　第一の官能的反応性試薬が毒物と反応性であ
   り少なくとも一つの新しい物質を生成し、（・）　ミニ
   ・マイクロカプセルの膜は、工程（ｄ）において生成さ
   ｎた新ら友な物質に対して少なくとｔ半透性であり、且
   つ （ｆ）　　ミニ・マイクロカプセル内の第二の官能的に
   反応性試薬は工程（ｄ）で生成さｒＬ友新規物質と反応
   可能であり、非可逆的に該物質を宿主に対して無毒な生
   成物に転換する。 ９少なくとも二種の物質をカプセル化して有し、（、）
   　　その中に実質的に乾燥した、しかし容易に水和可能
   な官能性試薬及び担体間に形成した複合体全カプセル化
   して有する少なくとも１１固ノミニ拳マイクロカプセル
   、及び （ｂ）　　実質的に乾燥し友、しかし容易に水和５Ｔ能
   な解複合試薬ｆミニｅマイクロカプセルの膜及び外部膜
   の間にカプセル化してＭする外部重合体膜を含んでなる
   二重マイクロカプセル　　　　　“Ｖ（おいて、該二重
   マイクロカプセルは更に下記の点において特徴付けらｎ
   る二重マイクロカプセル （Ｃ）その中にミニ・マイクロカプセルをカプセル化し
   て含むマイクロカプセル全体が収縮し友赤血球形状１に
   舊し、 （ｄ）　　外部膜＋＞びミニ・マイクロカプセルの膜が
   少なくとも水に対して半透性であり、及び（・）二重マ
   イクロカプセルは水と接触時にミニΦマイクロカブ噌ル
   の膿により相互にｉｆ接接触を避けて保７’ｊＡている
   複合体及び解豪合試薬の両者全水性媒体中に分散するよ
   うに水音吸収する。 １０、［合体が官能性試薬及び担体間に形成さｎる特許
   請求の範囲第９項８ビ載の二重マイクロカプセル。 １１複合体が薬品複合体であり、解複合試薬が解複合岬
   素である特許請求の範囲第１０項記載の二重マイクロカ
   プセル １２少なくとも二種の物質？カプセル化して有し、（、
   ）　　その中にｗ４複合試薬を含有する液体をカプセル
   化する外にじ重合体膜、及び、 （ｂ）　　該液体中に懸濁さｎ、官能性試薬及び担体間
   に形成さｎｆＣ，複合体をカプセル化する重合体膜を有
   する少なくとも一つのミニ・マイクロカプセルを含んで
   なり、且つ （ｃ）　　ミニ・マイクロカプセルの膜内に含まｎる重
   合体が外部重合体膜に含着扛る重合体とは異る、 ことｔＷ徴とする二重マイクロカプセル。 １３ミニ・マイクロカプセルの膜が外部膜を分解しない
   処理により分解可能である特許請求の範囲第１２項記載
   の二重マイクロカプセル。 １４ミニ壷マイクロカプセルの膜がレーザー、マイクロ
   波或いは紫外線照射への曝露により分解可能である特許
   請求の範囲第１３項記載の二重マイクロカプセル。 １５、ｉ二・マイクロカプセルの膜が脆く且つ外部膜が
   柔軟性であり圧縮力により外部膜全破裂すルコトなくミ
   ニ・マイクロカプセルの５ｔｆｊＩ裂する特許請求の範
   囲第１３項記載の二重マイクロカプセル。 ｌ６ミニ・マイクロカプセルの膜が超音波振動への鴫Ｗ
   により分解ｏＪ能である特許請求の範囲第１３ＪＪ記載
   の二重マイクロカプセル。 １７、官ＩＩ！試薬と担体との間に形成さｒた複合体及
   び解嶺合試薬の両省をカプセル化しでＭする二重マイク
   ロカプセルの製造方法において、（典）重合体の１ｒ８
   １浴媒浴液を攪拌し、この攪拌溶液に、 （１）＃重合体溶液と非混合性であり、その中に解傅合
   試薬奮含む水性液体、及び （２）複合体ケカプセル化【２て自するミニ・マイクロ
   カプセル よりなる混合物を添加し、該水性液体及び該ミニ・マイ
   クロカプセル’ｔａ−を合体溶液中に均一に分散し、（
   に （ｂ）　　工１７Ｍ（、）の＠濁液全攪拌し、及びそｆ
   ′Ｌに重合体溶液と混和性であり、該重合体に殆んど或
   いは全く溶媒能力會儒さない有機液棒金重合体の相分離
   及び水性液体及びミニ・マイクロカプセルのカプセル化
   會起こすに十分な量で添加する こと１に特徴とする方法。 １８、使用さｎる重合体溶媒がハロゲン化炭化水素或い
   は１〜４の辰素数のアルカノールと１〜４の炭素数のア
   ルカン酸の間に形成さｎるエステルである特許請求の範
   囲第１７項記載の方法。 １９、ｆｌ！　媒が塩化メチレン、クロロホルム或いは
   酢酸エチルである特許請求の範囲第１８項記載の方法。 ２０、工程（ｂ）において使用さｎる有機液体が液体膨
   化水素である特許請求の範囲第１８項記載の方法。 ２１、工程（ｂ）において使用される有機液体が液体膨
   化水素である特許請求の範囲第１９項記載の方法。 ２２工程（ｂ）の生成物が重合体に対して殆んど或いは
   全く溶媒能力を有さない攪拌さＡ７’ｊ有機液体中に添
   加さｎ、溶存する重合体音析出し、水性液体及びミニや
   マイク、ロカプセルをカプセル化） した重合体を硬化させる特許請求の範囲第１７項記載の
   方法。 ２３使用される重合体溶液がハロゲン化炭化水素或いは
   １〜４の炭素数のアルカノールと１〜４の炭素数のアル
   カン酸の間に形成さｎ７’ｔエステルであり、重合体に
   対して殆んど或いは全く溶媒能力を有さない有機液体が
   液体炭化水素である特許請求の範囲第２２項記載の方法
   。 Ｕ、Ｓ媒が塩化メチレン、クロロホルム或いｈ酢酸エチ
   ルである特許請求の範囲第２３項記載の方法。 ２５盲能性芯物＠ｆｄ、ｔ−ポリアクチド（ＰＬＡ　）
   中ニカフセル化して有するマイクロカプセルの製造方法
   において、 （ａ）　　ＰＬＡを二つの混和性有機液体即ち第一の液
   体ＦｉＰＬムに対して溶媒能力を南する液体であり、第
   二の液体ｉｊ　ＰＬＡに対して殆んど或いは全く溶媒能
   力′に有さない液体であり、この二つの液体はその溶液
   がＰＬＡに対する飽和点の近辺にあるような比において
   存在し、ＰＬＡに対して溶媒能力１に有する液体が第二
   の液体の蒸気圧よりも相当に高い蒸気圧金有するもので
   ある二つの液体の混合物中にｐｔ、ａｋ！解し、（ｂ）
   　　工程（１）の溶液を攪拌し、そｎに官能性芯物質を
   添加して官能性芯物質をＰＬＡｉ溶解して有する連続液
   体相中に微細懸濁液として均一に分散し、 （ｃ）攪拌を続けながら工程（ｂ）のＲ濁液からＰＬＡ
   に対して溶解能力を有する液体全蒸発させて、ＰＬＡの
   相分離及びＰＬＡにより微細分散官能芯物質のカプセル
   化會起こし、且つ （ｄ）　　工程（ｃ）の分散液ｉＰＬムに対して殆んど
   或いは全く溶媒能力を有しない攪拌され友有機液体中に
   移し、溶存するＰＬＡ　ｔ−析出させ、官能性芯物質を
   カプセル化したＰＬＡを硬化させること１ｔ％徴とする
   方法。 ２６、ＰＬＡに対して溶媒能力を有する液体がハロゲン
   化炭化水素或いは１〜４の炭素数のアルカノール及び１
   〜４の炭素数のアルカン酸の間に形成さｎ７’ｔエステ
   ルであり、ＰＬＡに対して殆んど或いは全く溶媒能力會
   有さない液体炭化水素である特許請求の範囲第５項記載
   の方法。 ｎ、溶媒が塩化メチレン、クロロホルム或いは酢酸エチ
   ルである特許請求の範囲８ｇ２６項記載の方法。 四、方法の各工程が実質的に周囲温度において行わｎ、
   工程（ｃ）において溶媒液体を蒸発させるに必要とさｎ
   るエネルギーは懸濁液の攪拌により提供さｎる特許請求
   の範胛第あ項記載の方法。 ２９、方法の各工程が実質的に周囲温度において行わｎ
   、工程（ｃ）において溶媒液体？蒸発させるに必要とさ
   ｎるエネルギーが！！！！濁液の攪拌により４見らｎる
   特許請求の範囲第ｎ項記載の方法。