CN105517956B - 用于除去多种微生物的经官能团改性并在其表面吸附柠檬酸提取物的纳米颗粒二氧化钛纳米材料 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用作为载体的二氧化钛通过浸渍合成的二氧化钛纳米材料与纳米颗粒(1nm至100nm)中药提取物和/或水果提取物的结合物，所述结合物吸附有赋予其上抗微生物剂性能的有机官能团、无机自由基和植物提取物，其具有高的杀菌和抗菌能力以除去细菌、真菌、分支杆菌、孢子、分支细菌、原生动物和病毒。本发明为液体悬液中的固体纳米材料。所述材料在温度的控制下通过浸渍制备以分散官能团和提取物颗粒，从而稳定载体网络内的相互作用。纳米颗粒生物材料的杀病毒、杀菌、杀真菌、杀分支杆菌、杀支原体、抗原生动物和杀孢子活性依赖于载体氧化物的粒度、官能化作用和吸附于表面的提取物的分散。官能团可包括羟基、羧基、胺基、硫酸盐、磷酸盐，并且载体可为二氧化钛、二氧化硅、氧化锆、氧化锌、氧化铝及其它金属氧化物，但不限于这些官能团、提取物或载体。

Description

用于除去多种微生物的经官能团改性并在其表面吸附柠檬酸 提取物的纳米颗粒二氧化钛纳米材料
技术领域
本发明涉及中药提取物与水果提取物的混合物的合成和制备，以及其在经官能团改性的二氧化钛纳米材料上的吸附，其通式为E/MaO2(c)(OH)v(PO4)w(SO4)xCly(NH2)z，其中E为获自葡萄柚、柠檬、橘子及其它柑橘类提取物的多元溶液，并且M为钛。基体粒度、酸度、基体平均孔径和粒度是在合成期间进行控制的。本发明的纳米材料用于灭活病毒、除去细菌、分支杆菌、真菌和孢子。本发明旨在使用这些纳米颗粒对生物表面进行杀菌和消毒，并且其不限于特定应用领域。
背景技术
从刚开始的时候，人类尝试改变物质，并且最近，科学家获得了操纵物质的能力，在日常生活中，科学家通过用纳米技术在原子和分子尺度上操纵材料的能力由科幻演变为科学现实。目前，为了预防、诊断和治疗传染性疾病，已经开发了纳米技术，并且一些产品即将进入临床试验阶段。该领域呈指数进步(1-6)。交叉学科纳米科学与包括化学家、物理学家、生物学家和工程师的研究者致力于开发合成纳米材料的生态和可持续方法的必要性。在环境友好性材料和工艺的设计中，存在整合绿色化学方法的令人兴奋的趋势。旨在生物活性和纳米药物应用的生物相容性混合氧化物或金属纳米材料和单一双金属氧化物的合成及其表面改性进步迅速。作为纳米技术和生物技术交叉的新兴终点，纳米颗粒的生物合成已引起越来越多的关注，原因是越来越有必要开发关于材料合成的环境友好技术。已发现作为试剂的生物分子显著优于作为保护剂的等效分子(7-13)。
材料性能可在其粒度减小至纳米尺度时发生显著改变。在材料科学中，“颗粒”是描述尺寸为原子尺度(10-10m)至显微尺度(10-3m)的较小固体物质的通用术语。然而，通常见到的粒度为10-9m至10-5m。大颗粒(>10-6m)通常称为晶粒(即沸石、碳、Raney金属)并且通常添加小颗粒(<15nm)的混合(金属)氧化物，即TiO2-SiO2、TiO2或SiO2(14-20)。所有材料由纳米颗粒团聚形成的晶粒(颗粒)组成。
在常规材料中，晶粒的尺寸为100微米至毫米(mm)，而纳米材料颗粒在十亿分之一米(10-9)范围内。人类毛发的平均直径为约一纳米。原子半径为1至3埃并且一纳米等于纳米材料在高温下为刚性、抗耐性和可延展的固体，其抗降解、侵蚀和腐蚀，并且极具化学活性。每种纳米材料或纳米颗粒材料的物理和化学性质由化合物类型和纳米材料通过其进行官能化的相互作用决定；因此网络中的电子密度和羟基浓度在致病DNA的断裂中起重要作用。
纳米材料的重要性增加的领域之一是杀菌领域，其中将获得具有良好限定形状和尺寸的颗粒分布以改善杀菌活性。特别地，有必要获得其中大部分原子位于表面的高度分散颗粒。所述结构包括实面积、孔径以及孔的形状和体积。这些参数也是重要的，原因是其造成微生物杀菌率的增大。表面上官能团的吸附使得其对病原微生物具有选择性，并且柑橘类提取物的吸附赋予其杀菌能力。
虽然活性可直接涉及材料和生物之间的总接触面积，但是表面的确定被认为是所述材料特征的重要要求。此外，有必要指定孔结构的性质，原因是其负责控制试剂和产物的输送。
二氧化钛可以以三种晶相天然存在：锐钛矿、金红石和板钛矿(图2)。锐钛矿和板钛矿可在高温下转化为金红石。锐钛矿可通过加热不可逆地转化为金红石。几种因素导致相改变，例如粒度、晶体形态，尤其是离子对网络中毒的影响。文献引用三相之一锐钛矿，因其具有较高化学稳定性和耐腐蚀性，对生物试剂呈惰性并具有较高的比表面积。然而，商用二氧化钛为含有60％至80％锐钛矿的混合物(Degussa P25)。获得锐钛矿的唯一问题在于金红石在热力学上更稳定。锐钛矿和金红石结构为四面体，而板钛矿为斜方晶，每个钛原子与约6个几乎等距的氧原子结合，并且每个氧原子与三个钛原子结合。
被证明高效针对这些及其它微生物的对灭活病毒和杀死细菌、分支杆菌、支原体、真菌、原生动物和孢子具有特定作用的杀菌剂和抗菌剂的需求日益增大。
这与因抗药性、环境变化和生活方式改变而与新感染(例如HIV、流感和禽流感)的增加和以前所控制的感染的重现具有关系。此外，使用不能通过常规技术如热处理除菌的新型医疗设备可传播某些传染性疾病。用于改善诊断、预防和检测、定向治疗以及抗菌、抗病毒、抗霉菌(antimycotical)、抗分支杆菌和杀孢材料的纳米技术将对医院感染和由其引发的疾病有深度影响。根据文献，抗分支杆菌活性与主要关于枯草芽孢杆菌的杀孢子活性密切相关。
诊断技术结合识别系统和检测系统，其包括在抗原结合位点上方移动的较小悬臂，所述悬臂具有检测细胞结合免疫的电流的纳米线。
为了预防，测试针对HIV和其他病毒的基于纳米技术的杀微生物剂，并且其正处于早期临床试验中。实验室研究了针对乙型肝炎、结核病、HIV、流感的新疫苗和包括医学领域那些的抗菌表面涂层或材料，似乎极具前景。这些涂层可减少涉及细菌或病毒粘附于医院表面的问题并对医院内传播抗多种细菌、病毒、孢子、真菌等具有有益影响，这是尚未解决的严重问题。二氧化钛与多种生物分子、微生物、藻类、细胞和活组织具有特定相互作用。特定相互作用意指其与无活性材料和生物分子或活组织之间的常见反应不同。相互作用从生物技术应用的角度看通常是有益的。已知二氧化钛与用于生物材料应用的活组织形成直接键。二氧化钛的其他应用领域包括生物传感器、组织工程、基因治疗(genus therapy)、治疗剂的受控递送和环境保护(21-30)。
在优先健康主题的世界范围内管制机构和行业中，微生物安全仍为重要的考量。常规地，许多策略用于控制微生物。虽然许多国家已批准合成抗微生物剂，但是目前趋势仍为使用天然产物，这需要由可替代来源探索出安全、有效和可接受的抗微生物剂。
近年来，用于消杀病毒颗粒、病毒-细胞相互作用和病毒致病机理的纳米颗粒组装体已考虑了这些方法来开发和设计新策略。轮状病毒为呼肠孤病毒科(Reoviride)(双链(ds))的双链RNA病毒。RNA病毒为多样性的病毒，其具有各种各样的宿主(人、动物、植物、真菌和细菌)、基因组区段、组织和数目(一至十二)以及病毒粒子(T值，盲蝽科层状或转盘状)。
流行性感冒通常称为流感，为由RNA病毒引起的传染性疾病。A型流感病毒颗粒或病毒粒子的直径为约80nm至120nm，并且虽然其可形成丝状，但其通常近似为球形。与病毒不同，A型流感病毒基因组不是单片段核酸，而为编码11种蛋白质(HA、NA、NP、M1、M2、NS1、NEP、PA、PB1、PB1-F2、PB2)的8片段的节段化反义RNA(共13.5个碱基)。这些病毒蛋白质的最佳特征为血凝素和神经氨酸酶——发现于病毒颗粒外侧的两种较大糖蛋白。本专利的功能化纳米颗粒生物催化剂破坏该类型病毒的RNA键和蛋白质结构。
提取物
植物包含多种组分，并构成具有抗微生物性能的新型生物活性分子的有价值来源。所述组分作为标准化提取物或作为纯化合物来源从特定植物提取，因其化学多样性而为微生物增殖的控制提供无限机会。许多植物提取物具有针对各种细菌、酵母和霉菌的抗微生物活性，但其显著缺点在于生物活性组分的质量和量的变化。生产标准化提取物的有效分离过程的开发和所述抗微生物剂的安全性和毒性评价需要进一步研究(45-47)。
几个世纪以来已确认了精油(EOs)的抗微生物性能，并且随着消费趋势、法规和耐抗生素病原体的分离的需求增加，必须找到基于杀菌剂的化学产品的替代物。柑橘油不仅用于食品，而且通常被认为是安全的(GRAS)，已发现其以油和蒸气两种形式抑制一定范围的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌两者。该类油可提供需要满足许多要求的天然抗微生物剂(45-47)。
现有技术专利的状况
美国专利No.6,117,814。该专利描述包含二氧化钛的载体，其还在其结构中结合作为粘合剂的二氧化硅和氧化铝两者。所述粘合剂的目的在于赋予载体改善的机械性能。载体的尺寸范围为约20至120微米。所述载体包含约50％的由溶胶-凝胶工艺制造的粘合剂。
美国专利No.6,087,405。该发明描述用于合成气体的Fischer-Tropsch反应的载体。所述载体结构包含来自VII族的金属。所述结构内的金红石与锐钛矿比率为该专利的独特特征。
WO/2003/064324。发明涉及基于二氧化钛的聚合物组合物。该发明的组合物包含凝胶或溶胶形式的基于TiOx(OH)和(H2O)z(x+y+z＝3)二氧化钛的聚合物。具有一维(1D)结构的所述聚合物由具有周期性的同心纤维制得，这由所述纤维之间3.5至4的间距推导而出。各个纤维包含TiO6八面体并且各个TiO6八面体与两个相邻八面体共用两条对边从而形成沿纤维的轴扩展的无限链。根据该发明，两条相邻链因共用边而形成双线该发明的聚合物适用于在光电池中用作光敏元件，例如窗户遮光剂。
WO/2006/079757。制备基于铅、钛、锆和一种或多种镧系元素的稳定氧化物陶瓷前体溶胶-凝胶溶液的方法和制备所述陶瓷的方法。发明涉及制备基于铅、钛、锆和一种或多种镧系元素的稳定氧化物陶瓷前体溶胶-凝胶溶液的方法。发明包括下述连续步骤，其包括：a)通过使分子铅前体、分子钛前体、分子锆前体和分子镧系元素前体与包含二醇溶剂和任选的脂族一元醇的介质相接触来制备溶胶-凝胶溶液；b)将如此获得的溶液放置足够时间，从而获得具有基本恒定粘度的溶液；并且c)以预定速度用步骤a所用的相同二醇溶剂或与所述溶剂混溶的溶剂稀释在前述步骤中获得的溶液。该发明可用于制备包含铅、镧系金属、钛、锆的氧化物陶瓷材料。
WO/2007/141590。用于在中枢神经系统中控制释放药物的溶胶-凝胶纳米结构的二氧化钛容器(reservoirs)及合成方法。发明涉及与脑组织生物相容的溶胶-凝胶纳米结构的二氧化钛容器及其合成。孔径分布、晶体尺寸、锐钛矿、金红石和板钛矿的晶相分布程度可被完全控制。该装置可用于容纳神经性药物。其可直接插入脑组织，从而控制药物释放时间为6个月至三年。与其中使用预制造材料并通过浸渍改性其表面的本专利方法不同，该专利使用溶胶-凝胶方法并且受限于颗粒的制造。
WO93/21969。用于生物医学应用特别是用于生物医学植入物的新型涂层材料，制备涂层材料的方法以及其在生物医学植入技术中的用途，所述涂层材料包含凝胶衍生的二氧化钛，其中所述材料能够在体外条件如模拟体液和/或体内环境下诱导磷酸钙形成在其表面。
US 8,404,743 B2。包含化学结合至一个或多个具有酸性氢原子如有机酸的分子的氧化锌复合物之化合物。发明进一步提高包含所述化合物的组合物和制备其的方法。
US 2012/0244086 A1。使用具有抗菌性能的锌衍生的材料的牙科用的组合物，其包含生姜提取物。
US 2012/0237455 A1。使用具有抗菌性能的锌衍生的材料的口服用组合物，其包含洋枣(zizyphus joazeiro)提取物。
EP 1,981,513 A2。局部皮肤护理组合物，其包含卡卡杜李提取物或巴西莓提取物或两者的组合。组合物可具有较高的氧自由基吸收能力(ORAC)值。组合物可改善皮肤的视觉外观、生理功能、临床特性和/或生物物理学特性。其中未使用纳米颗粒，但是所述发明示出抗菌性能。
US 2012/0225147 A1。用于视觉上改善皮肤外观的局部组合物，其包含有效量的红叶金虎尾(山楂果)、疑拟香桃木(卡姆果)和黑加仑(黑醋栗)提取物和包含水、甘油、聚二甲基硅氧烷或环甲基硅氧烷、硬脂酸、卡波姆和氢氧化钠的皮肤病学可接受的赋形剂。其表现出抗菌性能。
EP 2,099,429 A2。包含聚乙二醇(PEG)、磷脂、胆固醇、糖脂脂肪酸、胆汁酸和皂苷的胶束纳米颗粒，其包封肉毒杆菌毒素以减小其毒副作用。其表现出抗菌性能。
US 8,372,382 B2。非离子型水包油乳化液，其包含小于50重量％的水、非离子乳化剂和非离子乳化液稳定剂的组合物、皮肤保湿调理剂、湿润剂的组合物以及UV吸收剂组合物。乳化液可以是稳定的并具有至少30的SPF。其中并未使用纳米颗粒，但是该发明示出抗菌性能。
EP 2,470,159 A1。组合物和用于处理皮肤的方法，其包含：化学上可相容的含有棕榈酰四肽-7、甲基硅烷醇甘露糖醛酸酯和乳酸杆菌发酵产物的皮肤活性成分的组合物，化学上可相容的含有来自石榴、欧洲栗、陆地棉和蔬食埃塔棕的植物提取物的皮肤活性成分的组合物以及皮肤病学可接受的赋形剂。组合物可为其可在睡眠期间保留于人皮肤上的实体。其中并未使用纳米颗粒，但是该发明示出抗菌性能。
US 5,792,793 A。由含硫醇基化合物与银离子之间配位形成的络合物；抗菌、抗真菌和抗病毒剂，其包含作为活性剂的该络合物；并且抗菌、抗真菌和抗病毒剂与各种赋形剂和载体相容，长期保持其活性，并减小了口服途径毒性、皮肤刺激性和粘膜刺激性。
EP 2,448,416 A1(文本来自WO/2011/002929A1)。防腐抗微生物组合物，其包含低浓度的与烷二醇任选地与果酸在溶剂系统中协同组合的植物提取物。此外，本发明涉及防腐或抗微生物组合物，其包含银化合物、精油或单一组分、一种或多种锌盐和一种或多种烷二醇。发明的组合物可用于个人包括伤口护理产品的护理产品或用于兽医用途。优选地，该发明组合物几乎没有或没有人可察觉的香味。
发明内容
本发明的主要目的是利用纳米技术来开发在其表面吸附中药提取物或水果提取物的二氧化钛纳米材料，以用来灭活任何类型的病毒以及杀死细菌、真菌、支原体、分支杆菌、原生动物和孢子。
优化能够控制以下参数的所述纳米材料非常重要：载体酸度、BET面积、孔径分布、粒度、官能化程度、载体上所吸附提取物的分散，从而获得高活性以破坏病原微生物中的蛋白质、RNA和DNA的CC和CN键。重要的是，所述基体负载的提取物完全分散于整个载体，以便获得蛋白质和核苷酸CC和CN键的高裂化效率。
纳米材料载体为通过浸渍工艺官能化的纳米颗粒无机金属氧化物。所述材料已被官能化并且均匀分散有具有小粒度(0.3nm至10nm)的提取物。
本发明解决了目前杀菌剂大部分为污染物、刺激物、有毒、不可生物降解或甚至致癌的问题。除了选择性之外，对人类无害，这是对于无毒杀菌剂的另一个优点。
附图的简要说明
图1.中药和水果活性剂和有机油的提取系统。
所述系统为常规蒸气夹带系统，其具有第一蒸气生成烧瓶，具有其中放置将经历提取的原料的第二烧瓶，以及用于液体收集的第三烧瓶。
图2.二氧化钛的晶相。
二氧化钛的晶相：锐钛矿、金红石和板钛矿。锐钛矿相是亚稳定的并且在晶体外侧具有氧。
图3.二氧化钛纳米材料的红外光谱。
图4.证实存在锐钛矿相二氧化钛的X-射线衍射光谱。
图5.确定粒度的电子显微镜。
扫描电子显微镜，其中可以看到尺寸为1nm至100nm的纳米颗粒簇。透射显微镜，其示出存在≤1nm至2nm的颗粒。
发明详述
本发明涉及使用作为载体的纳米颗粒(1nm至100nm)无机氧化物通过工业浸渍工艺合成的二氧化钛纳米材料与在其表面吸附的中药提取物和/或水果提取物的结合物。所述氧化物纳米颗粒采用有机官能团、无机自由基和其上所吸附的植物提取物进行官能化，其提供抗微生物剂性能。由于这样的结构，所述材料具有较高的杀菌和抗菌能力来杀死细菌、真菌、分支杆菌、孢子、分支杆菌、原生动物和病毒。
使用浸渍工艺获得纳米材料，该工艺改性其表面并使粒度为0.3nm至10nm的柑橘提取物颗粒分散于所述载体表面。
设计载体材料的重要因素
中药和/或水果活性剂的提取
提取物的生产包括两个步骤。首先为乙醇步骤，其中在100RPM至400RPM的持续搅拌和30℃至50℃的温度下，放置所选水果的种子、叶、果皮和壳以与至少70％乙醇溶液接触24至48个小时，所述水果为葡萄、橘子、橙子、葡萄柚、柠檬、番石榴及其它植物。通过过滤从提取物中移除醇部分。
在如图1所示的系统中，从乙醇步骤收集中药残渣，其中将蒸馏水置于第一烧瓶中并加热至100℃至130℃。产生的蒸汽通过管转移至其中放置中药残渣并热维持为40℃至60℃的另一个烧瓶中。在具有温度为10℃至4℃的循环冷水的冷凝管中，蒸汽收集于第二烧瓶的出口处。使所得液体与第一步骤所得的混合。
使混合物在室温下静置12小时。所得液体必须为依赖于所用植物和水果的可变颜色、无粘性，具有强烈的苦味且pH为2至5。
载体的官能化
为了包括提取物，对用于使载体官能化的工艺进行改进。
所述纳米材料的重要方面为其化学特征。首先，发明特征为纳米技术的方面在于其具有1nm至100nm的粒度和晶体结构，这是其主要属性之一并且有利于除去微生物，其也是重要的，原因是材料的氧原子必须在允许官能团的获得或加成工艺以及提取物吸附的晶体的外侧。
作为起始工艺，需要制备提供浓度为1.4％的羟基、磷酸盐、硫酸盐、氯化物、氨基、甲基和磷酸酯官能团的溶液。对所述溶液而言，使用以下溶质。
表1.为纳米材料提供选择性性能的官能团前体
羟基 磷酸盐 硫酸盐 氯化物 氨基 甲基 叶酸盐
水 磷酸钠 硫酸钠 氯化钠 乙胺 甲醇 叶酸
乙醇 磷酸 硫酸 盐酸 γ-氨基-丁酸 甲酸 蝶酰谷氨酸
将购自所选供应商的工业上预制造的二氧化钛纳米材料与水以1:200的氧化物-水比率放置于烧瓶中，所述二氧化钛纳米颗粒优选满足50m2/g的表面特征和1nm至100nm的粒度的Degussa P25。将搅拌设定为100RPM至400RPM的恒定速度，此后使温度维持于30℃至100℃。搅拌和温度必须于整个过程中维持在这些范围内。
以所述顺序每次完全滴加一种先前制备的溶液，使整体悬液的搅拌维持为约100RPM至400RPM。在完成一种溶液的添加后，应当在等待5至30分钟后添加另一种溶液。等待时间目的在于允许各个官能团在添加下一种溶液前完全吸附至材料表面。
然后，为了移除任何残留液体。使其在30℃至100℃的温度下干燥。
提取物的吸附
为了实现提取物的引入，待使用的氧化物应当具有大于或等于50m2/g的表面积。
添加至载体的提取物可来自植物的不同部分，例如花、芽、种子、叶、树皮、草、木材、果实和根；以及来自不同的植物，例如柑橘、葡萄、石榴、树皮如肉桂和种子如胡椒、叶如牛至以及已证明具有抗微生物性能的许多其他植物提取物。
在速度为约100RPM至400RPM的连续搅动下，将70％提取物水溶液放置于烧瓶中，然后在30℃至50℃的温度下继续搅拌，并且缓慢添加先前处理的二氧化钛纳米材料，以引入上述过程的官能团，并且以约100RPM至400RPM的速度维持搅拌24小时。
70％的所述溶液由来自至少三种中药或水果来源诸如橘子、葡萄柚、橙子和柠檬的提取物的平衡(equitative)混合物组成。
表征测试
在这些示例性测试中，将二氧化钛用作载体。
红外透射光谱在3667cm-1处示出中心频带。该频带归因于OH伸缩振动。通常，在纯二氧化钛的情况下，在3700cm-1处会观察到该频带，并且这是因为存在末端羟基，其因为OH伸缩振动导致Lewis和酸性位点两者。相应的OH弯曲振动的中心在1633cm-1。在3230cm-1处观察到与胺基的伸缩振动相关的红外频带。这些观察与这样的事实一致：复合物仅丢失一个原子并且可能因任意TiO而发生所述复合物的某些分解。在低能区域光谱中，观察到1095cm-1处的中心宽频带以及1228cm-1处的肩。这些频带归因于伸缩振动(-O-Si-O-)。纳米材料具有如从红外光谱所观察的几个特征。特别地，1548cm-1处的中心HNH变形频带和3230cm-1处的不对称伸缩谱带很明显。UV-Vis光谱和热分析示出当柑橘类提取物吸附于纳米材料表面时，其分解和蒸发温度增大，这意指提取物不受环境的影响，因此延长其使用寿命以及扩展其用途或存储范围。图3示出了红外图谱，并且图4示出了证实存在锐钛矿相的X-射线衍射光谱。
所述材料具有杀菌和抗菌性能，从而其可用于清洁、杀菌、抗菌和愈合产品。为此，其可以包含于各种制剂中，其可包含：
杀病毒活性的测试
细胞培养
使用在37℃和5％CO2下在具有补充有10％牛胎血清(Invitrogen，México D.F.)和抗生素(100IU/mL青霉素，100mg/mL链霉素和10mg/mL两性霉素B)(Sigma-Aldrich,Inc.,St.Louis M.USA)的极限必需培养基(MEM)(Gibco/BRL，NY，USA)的25cm2烧瓶中所培养的MDCK细胞系。使细胞必须生长至80％融合。
通过血细胞凝集试验(HA)进行病毒滴定
在试管内或V孔板上，将倍比稀释的含病毒样品与持续悬浮的红细胞(通常使用10000000个细胞/mL)混合在一起，然后孵育。为了评价结果，使用分光光度计对所添加细胞的量进行定量，示出完全血细胞凝集(HA)的最终稀释度被视为有限稀释度并表示为血细胞凝集单位(HAU’s)。
红细胞的制备
使用3至5天龄的鸡的红细胞。鸡通过血液抽取处以安乐死；将血液放置于Alsever’s溶液中。在1800xg下离心5分钟来洗涤数次细胞，在上清液变澄清后移除上清液，并在PBS中将细胞调节至10％。当使用溶液时，在PBS中将其调节至0.5％。
血凝素的滴度
必须滴定每批病毒。通过将0.05mL体积的各稀释液置于V底96孔板中来进行1:10至1:2560的倍比稀释。必须包括一个红细胞的孔作为对照。
在温和混合下将红细胞悬液添加至各个孔中，使得红细胞不会破裂。将其在室温下孵育1至2个小时。
通过读取能够凝集红细胞的最高稀释度来确定HA滴度。
滴度报告为能够凝集红细胞的最高稀释度的倒数。并且其解释为血细胞凝集单位：HAU/0.05mL病毒。
待用病毒滴度的测定
对测试所需病毒量以及消毒剂对细胞的作用进行标准化。使用来自消毒剂容器的推荐稀释度(通过将75mL倒入5升水中制备)的在其表面吸附有中药提取物或水果提取物的二氧化钛纳米材料溶液。将40μl的病毒混入不同HAU(40HAU、20HAU和4HAU)的稀释液并孵育不同的时间点：1分钟、5分钟和15分钟。采用融合单层MDCK细胞接种各个相互作用时间的混合物(病毒-纳米材料)，并在潮湿气氛和5％CO2下于37℃孵育2小时。此后，移除病毒接种物，添加无胎牛血清的新鲜培养基，并将单层孵育24小时。
在其杀菌表面吸附有中药提取物或水果提取物的二氧化钛纳米材料对病毒感染 的作用
在24孔板上培养MDCK细胞直至融合。使用与恒定感染剂量的病毒混合的不同体积的消毒溶液。使这些在室温下孵育10至15分钟，然后在微量滴定板上用融合的细胞单层接种两小时。
然后，移除消毒溶液和病毒混合物，采用无菌PBS(pH 7.45)洗涤，然后将含1.5mL的2.0％甲基纤维素的MEM添加至各个孔中，从而在37℃和5％CO2下再孵育直至形成裂解平板(最多10天)。移除甲基纤维素，再次洗涤，添加200μl的75％的甲醇，然后在20分钟后移除并添加1％结晶紫15分钟。然后用自来水洗涤，检查，在显微镜下对裂解平板进行计数。根据病毒致细胞病变的能力来计算消毒溶液的最小剂量。无消毒溶液的病毒用作感染对照，并且未感染细胞用作阴性对照。因为其为定性试验，所以计算形成平板的近似减小百分比。
在这些测试下，已发现本发明的本说明书在1至5分钟内抑制达至100％的病毒感染性，例如流感病毒。
杀细菌和杀真菌活性的测试
为了实验室分析和样本保存，随机选择待分析产品的代表性子样品，并记录批号。
为了测定抗微生物活性，基于测定在特定测试条件下给定数目的微生物在与杀菌剂接触时的减小百分比，仅使用一种方法。
溶液的制备
0.25M磷酸盐缓冲液
在1000mL容量瓶中，将34g磷酸二氢钾溶解于500mL的水中，用氢氧化钠溶液调节pH为7.1至7.3，加水达到容积，混合并分成100mL部分。在394°K(121℃)的高压灭菌器中灭菌15分钟，使其冷却并在冷冻下保存。
稀释的磷酸盐缓冲液
将1.25mL的0.25M磷酸盐缓冲液置于1L容量瓶中并加水达到容积，混合，并分别于试管和烧瓶中分成9mL和99mL部分，在394°K(121℃)的高压灭菌器中灭菌15分钟。
浓缩的中和溶液
使40g偶氮卵磷脂(azolecithin)与280mL聚山梨醇酯80mL和1.25mL的磷酸盐缓冲液混合，用水稀释以获得1L；用氢氧化钠滴定液或盐酸滴定液将pH调节至7.2，然后分配100ml部分。在394°K(121℃)的高压灭菌器中灭菌20分钟。
稀释的中和溶液
使100ml浓缩的中和溶液与25ml的0.25M磷酸盐缓冲液混合，添加1675ml的水，混合在一起并分配9ml于20mm×150mm螺纹试管中。在394°K(121℃)的高压灭菌器中灭菌20分钟。
培养基的制备
根据产品标签上的制造商的说明书，制备培养基并对其进行灭菌。在使用中和溶液的用于标准方法的琼脂培养基的情况下，在灭菌前，将25mL的中和溶液添加至用于标准方法的1升琼脂培养基中。
中和肉汤
将表1所示的组分混合在一起，加热直至发生溶解，调节pH至7.2，放入394°K(121℃)的高压灭菌器中并灭菌15分钟。
表1.中和肉汤的组分
胰蛋白胨 5.0g
酵母提取物 2.5g
葡萄糖 10.0g
硫代乙醇酸钠 1.0g
硫代硫酸钠 6.0g
亚硫酸氢钠 2.5g
聚山梨醇酯80 5.0g
大豆卵磷脂 7.0g
溴甲酚紫 0.02g
蒸馏水 1L
测试微生物和培养基
金黄色葡萄球菌(EMB琼脂)
大肠杆菌(EMB琼脂)
铜绿假单胞菌
沙门氏菌(EMB琼脂)
肠杆菌属(E.M.B.琼脂)
肺炎克雷伯氏杆菌(EMB琼脂)
白色念珠菌(EMB琼脂)
黑曲霉(EMB琼脂)
样品制备和条件
测试微生物的保存
通过每周再接种于具有倾斜培养基(7ml营养琼脂)的16mm×125mm试管中保存微生物菌株，在308°K至310°K(35℃至37℃)的温度下孵育20小时至24小时并在冷冻下保存。
测试微生物悬液的制备
在测试前，对各个测试微生物进行两次再接种，并在308°K至310°K(35℃至37℃)的温度下孵育20至24小时。
将各个测试微生物从这些培养物中再接种于各自包含12mL倾斜营养琼脂的22mm×175mm试管中，并在所述条件下孵育。
从各自具有3mL盐溶液的试管中移除生长物，将上清液转移至无菌试管中并用相同溶液连续稀释直至获得在580nm波长处读数为3％至5％透射率的悬液。
测定悬液中的CFU数/mL并示出包含75至125×108CFU/mL的悬液的透射百分比。根据先前的Mexican Official Standard NOM-092-SSA1(参见参考文献2)验证后者，并且考虑这些值以用于进一步分析。
初始活菌数的测定
向包含99mL无菌的经稀释磷酸盐缓冲液的锥形瓶转移1mL的测试微生物悬液并进行必要的十倍稀释，从而获得各自包含25至250个菌落的平板。
将1ml的各个稀释液置于无菌的皮氏培养皿中，一式二份，添加至各个15mL至18mL的用于标准方法的琼脂平板中，均匀化并使其固化，翻转皮氏培养皿并在303°K至308°K(30℃至35℃)下孵育48h。在菌落计数器中对包含于各个培养皿中的菌落进行计数。
过程
1.菌株接种和培养；
2.存活细胞的测定；
3.样品制备；
如果必要，用水进行适当稀释以达到如包装标签上制造商所推荐的产品的浓度。
4.样品接种
对于各个测试微生物，精确测量并且一式二份将99mL的产品或其稀释液转移至250mL带有螺旋盖的无菌锥形瓶中。
搅拌烧瓶，在临接种前停止搅拌，从而使得残留液体仍有促进接种物结合的倾向。在液体表面中心用各个测试微生物分别接种各个烧瓶，避免吸量管与烧瓶的颈部或壁接触。
搅拌内部具有接种样品的烧瓶，并在接种正好30秒后将1mL该样品转移至包含9mL稀释的中和溶液或中和肉汤的试管中，混合在一起并一式二份将1.0mL等分试样转移至无菌的皮氏培养皿中，并连续稀释直至获得所需稀释液以形成包含25至250个菌落的平板，向各个平板添加15mL至18mL的作为中和剂的用于标准方法的琼脂，均匀化，使其固化，翻转平板并在308°K至310°K(35℃至37℃)下孵育48h。
在孵育期后，对平板中的CFU数进行计数。
结果的表达
减小％的测定
对平板的初始活菌数和存活细胞的结果进行平均，然后使用下式计算减小％：
其中：
S为存活细胞CFU/mL，并且
V.C.为初始活菌数。
记录在产品样品上获得的减小百分比。
结果的解释
当初始活菌数为75至125×108CFU/mL时，推荐浓度的标记为杀菌剂的产品在30秒接触中活菌数减小百分比必须为99.999。
杀孢子活性测试
有效性测试基于AOAC 966.04方法进行，其中获得60个枯草芽孢杆菌中的59个复制品。
重点指出的是，根据NMX-BB-040-SCFI-1999“METODO GENERAL DE ANALISIS-DETERMINACION DE LA ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA EN PRODUCTOS GERMICIDAS”(用于分析测定杀菌剂产品的抗微生物活性的一般方法)进行测试，其中根据所述NMX标准100％的大肠杆菌、副伤寒沙门菌、枯草芽孢杆菌、霍乱弧菌、单核细胞增生利斯特氏菌、粪链球菌和糖化酵母在0至5分钟时间内被杀死，同时根据所述NMX标准在5至10分钟的时间间隔内有效性也为100％，并且对于黑曲霉和金黄色葡萄球菌在0至5秒的时间间隔内为99.995％，并且对于绿脓假单胞菌在10至15分钟的时间间隔内为100％且在0至10分钟的时间间隔内为99.995％。

Claims (17)

1.一种用于制备消毒剂、抗菌剂、愈合或清洁组合物的复合纳米材料，该复合纳米材料物包含：
纳米颗粒二氧化钛载体，其具有表面和孔、1nm至100nm的平均粒度以及至少50m2/g的表面积，所述纳米颗粒二氧化钛为晶体结构；
化学吸附于所述纳米颗粒二氧化钛载体表面的官能团，所述官能团包括有机官能团和无机自由基；
物理吸附于所述二氧化钛载体表面和孔的中药提取物和/或水果提取物，其包含尺寸为0.3nm至10nm的颗粒；并且
其中，所述中药提取物和/或水果提取物包含至少三种水果和/或中药提取物的混合物，并且所述提取物的混合物包含柠檬提取物。
2.根据权利要求1所述的纳米材料，其中所述有机官能团和无机自由基包括羟基、磷酸盐、硫酸盐、氯化物、氨基、甲基和叶酸盐中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的纳米材料，其中所述水果提取物选自葡萄、橘子、橙子、葡萄柚、柠檬、番石榴或石榴的不同部分的提取物。
4.根据权利要求3所述的纳米材料，其中所述中药提取物选自牛至、肉桂和胡椒的提取物。
5.一种用于制备权利要求1至4中任意一项所述的用于制备消毒剂、抗菌剂、愈合或清洁组合物的复合纳米材料的方法，所述方法包括：
a)提供纳米颗粒二氧化钛载体，其具有表面和孔、1nm至100nm的平均粒度以及至少50m2/g的表面积，所述纳米颗粒二氧化钛为晶体结构，
b)提供前体溶液，该前体溶液提供作为官能团的有机官能团和无机自由基；
c)通过将所述前体溶液加入到所述纳米颗粒二氧化钛中在预定的温度下搅拌，使所述官能团吸附来对所述纳米颗粒二氧化钛进行化学改性；
d)提供中药提取物和/或水果提取物，其包含尺寸为0.3nm至10nm的颗粒；
e)在吸附所述官能团之后，通过将至少三种中药提取物和/或水果提取物的混合物加入到所述纳米颗粒二氧化钛中在预定的温度下搅拌，使所述中药提取物和/或水果提取物吸附来对所述纳米颗粒二氧化钛进行物理改性，其中所述至少三种中药提取物和/或水果提取物的混合物包含柠檬提取物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述有机官能团和无机自由基的前体溶液提供羟基、磷酸盐、硫酸盐、氯化物、氨基、甲基和叶酸盐中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的方法，其中维持平均速度为100RPM至400RPM的连续搅动来进行所述纳米颗粒二氧化钛的化学改性和物理改性。
8.根据权利要求7所述的方法，其中维持30℃至100℃的恒定温度来进行所述纳米颗粒二氧化钛的化学改性。
9.根据权利要求8所述的方法，其中维持30℃至50℃的恒定温度来进行所述纳米颗粒二氧化钛的物理改性。
10.根据权利要求9所述的方法，其中一种接一种地逐滴加入所述前体溶液，在加入各种有机官能团或无机自由基前体溶液之间留下等待时间。
11.根据权利要求10所述的方法，其中加入各种前体溶液之后的所述等待时间为5至30分钟。
12.根据权利要求11所述的方法，其中在对所述纳米颗粒二氧化钛进行化学改性之后还包括在加入所述中药提取物和/或水果提取物之前将获得的纳米颗粒二氧化钛在30℃至100℃的温度下干燥。
13.根据权利要求12所述的方法，其中对所述纳米颗粒二氧化钛进行物理改性的步骤包括在提取物混合物的70％水溶液中进行中药提取物和/或水果提取物的吸附。
14.根据权利要求13所述的方法，其中对所述纳米颗粒二氧化钛进行物理改性以吸附中药提取物和/或水果提取物的步骤包括搅拌24小时。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述水果提取物选自葡萄、橘子、橙子、葡萄柚、柠檬、番石榴或石榴的不同部分的提取物。
16.根据权利要求14所述的方法，其中所述中药提取物选自牛至、肉桂和胡椒的提取物。
17.一种消毒剂、抗菌剂、愈合或清洁组合物，其包含：权利要求1至4中任一项所述的复合纳米材料。
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