CN105506014B - 高光学纯l-高丝氨酸及其衍生物的生物合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种高光学纯L‑高丝氨酸及其衍生物的生物合成方法，该方法是在反应液中，丙酮酸与醛类化合物原料在醛缩酶的催化作用下，进行反应；反应所得产物在甲酸脱氢酶和L‑氨基酸脱氢酶复合酶的催化作用下，进行反应，反应所得产物依次经过层析分离、脱盐、脱色、浓缩结晶、干燥处理，得到L高丝氨酸或L高丝氨酸衍生物；该方法利用简单易得的原料经两步生物法合成L‑高丝氨酸及其衍生物，具有操作步骤少、环境污染小、条件温和、设备简单、效率高的优点，有利于工业大规模生产高光学活性的L‑高丝氨酸及L‑高丝氨酸系列衍生物。

Description

高光学纯L-高丝氨酸及其衍生物的生物合成方法
技术领域
本发明涉及一种高光学纯L-高丝氨酸及其衍生物的生物合成方法，特别涉及一种以丙酮酸与醛类化合物为原料，在醛缩酶及甲酸脱氢酶和L-氨基酸脱氢酶复合酶催化下制备高光学活性L-高丝氨酸及其衍生物的方法，属于生物合成技术领域。
背景技术
L-高丝氨酸是一种非蛋白氨基酸，由于其结构活性，L-高丝氨酸及其衍生物，在药物学、生物学、植物生理学、肽合成等方面越来越得到科研工作者的认识，其主要用途是作为医药中间体。
目前，国内外L高丝氨酸的生产方法分为化学法和生物法。化学法是比较经典的方法，主要有化学合成和化学拆分。化学合成主要是以L-蛋氨酸和甲基化试剂碘甲烷为起始原料，经亲核反应生成碘甲基-L-蛋氨酸，再在碳酸氢钾的作用下合成L-高丝氨酸。化学拆分法是用手性拆分试剂和混旋高丝氨酸形成非对应异构体进行拆分得到L-高丝氨酸，光学纯度可达98％，但是此方法需要昂贵的手性拆分试剂，成本较高，工业生产不易采用，而且产生大量的有机溶剂会污染环境。
生物法又包括微生物发酵法和细胞外酶转化法，微生物发酵法专属性较强，条件温和，环境污染少，但存在反应产物成分复杂，分离繁琐的缺点；酶催化转化则是一种高选择性反应，不同种类的酶可作用于不同构型和不同种类的特定底物，从而达到定向转化的目的。目前酶法制备L-高丝氨酸国内外尚无报导。
发明内容
针对现有技术中L-高丝氨酸的合成方法存在过程繁琐、反应条件苛刻、收率低、分离提纯困难、环境污染严重等一系列缺陷，本发明的目的是在于提供一种以廉价的丙酮酸和甲醛为原料，利用三种酶组合两步催化，高产率获得L-高丝氨酸的方法，该方法绿色环保、反应条件温和、成本低，满足工业要求。
为了实现上述技术目的，本发明提供了一种高光学纯L-高丝氨酸及其衍生物的生物合成方法，该方法为：在反应液中，丙酮酸与醛类化合物原料在醛缩酶的催化作用下，进行反应I；反应I所得产物在甲酸脱氢酶和L-氨基酸脱氢酶复合酶的催化作用下，进行反应II，反应II所得产物依次经过层析分离、脱盐、脱色、浓缩结晶、干燥处理，得到L-高丝氨酸或L-高丝氨酸衍生物；
所述的丙酮酸具有式1结构：
所述的醛类化合物具有式2结构：
所述的L-高丝氨酸衍生物具有式3的结构：
其中，R为氢、烷基或芳基；
R1为烷基或芳基。
本发明的技术方案首次丙酮酸与醛类化合物原料依次在醛缩酶及甲酸脱氢酶和L-氨基酸脱氢酶复合酶的催化下分两步制备L-高丝氨酸或L-高丝氨酸衍生物；其合成路线为(以甲醛的反应为例)：
反应原理为(以甲醛的反应为例)：
该酶催化反应过程中，主要利用甲酸脱氢酶来推动L－氨基酸脱氢酶催化中间体4-羟基-2丁酮酸转化生成L-高丝氨酸，同时也实现辅酶因子NAD+/NADH的循环再生，可以大大减少昂贵NAD+的用量，降低了成本。该方法通过选择特殊种类的酶，原料转换率高、选择性单一，结合层析分离、脱盐等方法，能够得到纯度和产率高的L-高丝氨酸及其衍生物。
本发明的高光学纯L-高丝氨酸及其衍生物的生物合成方法还包括以下优选方案：
优选的方案，醛缩酶相对于丙酮酸在反应液中的加入量为10000U/mol～15000U/mol，较优选为11000U/mol～13000U/mol，最优选为12000U/mol。
优选的方案，甲酸脱氢酶相对于丙酮酸在反应液中的加入量为10000U/mol～15000U/mol，较优选为11000U/mol～13000U/mol，最优选为12000U/mol。
优选的方案，L-氨基酸脱氢酶相对于丙酮酸在反应液中的加入量为4000U/mol～8000U/mol，较优选为5000U/mol～7000U/mol，最优选为6000U/mol。
优选的技术方案通过采用特定比例的醛缩酶、甲酸脱氢酶和L-氨基酸脱氢酶复合酶组合使用，能使原料转化率高、得到充分利用。本发明的酶催化剂可以是混合液态酶或固定化酶，也可以是工程菌。酶可以回收使用，利用率高，生产成本低。
优选的方案，甲酸脱氢酶和L-氨基酸脱氢酶复合酶中甲酸脱氢酶与L-氨基酸脱氢酶在反应液中的活力比为1.2～3:1，较优选为1.5～2.5:1，最优选为2:1。
优选的方案，L-氨基酸脱氢酶为L-亮氨酸脱氢酶、L-苯丙氨酸脱氢酶、L-缬氨酸脱氢酶、L-谷氨酸脱氢酶中的至少一种。
优选的方案，醛缩酶为唾液酸醛缩酶或脱氢泛解酸醛缩酶。
优选的方案，丙酮酸在反应液中的质量百分比浓度为5％～10％。
优选的方案，反应液中醛类化合物与丙酮酸的摩尔比为1:0.3～0.8。
优选的方案，反应II中添加NAD+辅酶因子。
优选的方案，NAD+辅酶因子相对于丙酮酸在反应液中的加入量≤0.06g/mol。
优选的方案，反应I的条件为：pH为6.0～8.0，温度为20～40℃。反应I的反应时间为3～5h。
优选的方案，反应II于pH为6.0～8.0，温度为20～40℃。反应II的反应终点为中间体(4-羟基-2丁酮酸衍生物)转换率达到达到99％以上。
优选的方案，层析分离通过强酸性磺酸型树脂或疏水性吸附树脂实现。
优选的方案，脱色通过木质活性炭实现，维持反应产物温度在20～40℃范围内，加入木质活性炭进行吸附0.5～1.0h；木质活性炭的使用量为反应产物(主要为含L-高丝氨酸的溶液)体积的3.0～5.0‰。
优选的方案，反应II的产物通过脱盐纯化工序，有效地去除了物料的杂质和色素，极大提高了结晶粉的质量。
优选的方案，干燥过程为真空干燥，在真空度大于0.09MPa，温度在60～80℃范围内的条件下进行。
相对现有技术，本发明的技术方案带来的有益技术效果：
1、本发明首次将醛缩酶及甲酸脱氢酶和L-氨基酸脱氢酶相结合，通过两步酶法催化丙酮酸和醛类化合物原料进行酶催化反应，再结合适当的提纯分离方法，高产率获得高光学纯度L-高丝氨酸，收率相对于化学法要高20～50％以上，相对于菌体法提纯容易，产品纯度达到99％以上。
2、本发明的原料来源广，酶可以重复使用，不需要使用大量有机溶剂和有毒原料，相对现有技术中的化学方法大幅降低生产成本，提高了手性纯度，相对于发酵菌体法废水量少，有利于保护环境。
3、本发明的方法步骤简单，反应条件温和，对设备要求低，只需在常温下反应，不需要现有技术中的高温设备反应。
4、本发明的方法适用于多种醛类和丙酮酸之间的反应，可以获得多种L－高丝氨酸衍生物。
附图说明
【图1】为实施例1制得的产品的液相色谱分析图。
【图2】为实施例4制得的产品的液相色谱分析图。
【图3】为实施例5制得的产品的液相色谱分析图。
具体实施方式
实例中的原料来源及分析仪器：醛缩酶、甲酸脱氢酶和L-氨基酸脱氢酶(湖南福来格生物技术有限公司)；丙酮酸(江苏倍达医药科技有限公司)；甲醛溶液(长沙安泰精细化工实业有限公司)；乙醛(广东汕头市西陇化工厂)；苯甲醛(西陇化工股份有限公司)；强酸性磺酸型树脂或疏水性吸附树脂(长沙承禹化工有限公司)；高效液相色谱LC-10AT/SPD-10A(日本岛津)。
以下实施例1～5中酶的加入量是相对于丙酮酸的加入量。
实施例1
取88.0g丙酮酸加入适量去离子水溶解后，加入125mL甲醛溶液(37％～40％)，并用6.0mol/L氨水溶液调节pH为7.5±0.1，去离子水定容至1000mL。投固定化醛缩酶12000U，控制反应温度30℃±1℃，当液相检测丙酮酸摩尔转化率≥99％时，过滤分离，收集此反应终止液，加入50mL甲酸，并用6.0mol/L氨水溶液调节pH为7.5±0.1，再加入NAD 0.06g，投液态甲酸脱氢酶12000U、液态L-氨基酸脱氢酶6000U，控制反应温度30℃±1℃，用3mol/L的盐酸溶液保持pH为7.5±0.1，当液相检测4-羟基酮酸转化率≥99％时，进行酶液分离。收集此反应终止液，进行脱盐纯化，得到含108.64g L-高丝氨酸溶液1310mL，产率为91.20％。经离子交换层析分离纯化，得到含有103.78g L-高丝氨酸溶液967mL，产率87.12％。物料中投加5‰的活性炭脱色半小时，过滤后取滤液在60℃，-0.09MPa～-0.098MPa负压下蒸发浓缩，过滤、干燥，得到含量为99.78％的L-高丝氨酸干粉98.92g，总产率83.04％。
实施例2：
取88.0g丙酮酸加入适量去离子水溶解后，加入188mL甲醛溶液(37％～40％)，并用6.0mol/L氨水溶液调节pH为7.5±0.1，去离子水定容至1000mL。投固定化醛缩酶12000U，控制反应温度30℃±1℃，用6.0mol/L的氨水溶液保持pH为7.5±0.1，当液相检测丙酮酸摩尔转化率≥99％时，过滤进行酶液分离，收集此反应终止液，加入50mL甲酸，并用6.0mol/L氨水溶液调节pH为7.5±0.1，再加入NAD 0.06g，投液态甲酸脱氢酶12000U、液态L-氨基酸脱氢酶6000U，控制反应温度30℃±1℃，用3mol/L的盐酸溶液保持pH为7.5±0.1，当液相检测4-羟基酮酸转化率≥99％时，进行酶液分离。收集此反应终止液，并脱盐纯化后，得到含109.41g L-高丝氨酸溶液1385mL，产率为91.85％。经离子交换层析分离纯化，得到含有104.15g L-高丝氨酸溶液975mL，产率87.43％。物料中投加5‰的活性炭脱色半小时，过滤后取滤液在60℃，-0.09MPa～-0.098MPa负压下蒸发浓缩，过滤、干燥，得到含量为99.81％的L-高丝氨酸干粉99.51g，总产率83.54％。
实施例3：
取88.0g丙酮酸加入适量去离子水溶解后，逐步加入225mL甲醛溶液(37％～40％)，并用6.0mol/L氨水溶液调节pH为7.5±0.1，去离子水定容至1000mL。投固定化醛缩酶12000U，控制反应温度30℃±1℃，用6.0mol/L的氨水溶液保持pH为7.5±0.1，当液相检测丙酮酸摩尔转化率≥99％时，过滤进行酶液分离，收集此反应终止液，加入50mL甲酸，并用6.0mol/L氨水溶液调节pH为7.5±0.1，再加入NAD 0.06g，投液态甲酸脱氢酶12000U、液态L-氨基酸脱氢酶6000U，控制反应温度30℃±1℃，用3mol/L的盐酸溶液保持pH为7.5±0.1，当液相检测4-羟基酮酸转化率≥99％时，纳滤进行酶液分离。收集此反应终止液，并进行脱盐纯化后，得到含109.22g L-高丝氨酸溶液1472mL，产率为91.69％。经离子交换层析分离纯化，得到含有104.19g L-高丝氨酸溶液970mL，产率87.47％。物料中投加5‰的活性炭脱色半小时，过滤后取滤液在60℃，-0.09MPa～-0.098MPa负压下蒸发浓缩，过滤、干燥，得到含量为99.73％的L-高丝氨酸干粉99.19g，总产率83.27％。
实施例4：
取88.0g丙酮酸加入适量去离子水溶解后，加入200mL乙醛(40％)，并用6.0mol/L氨水溶液调节pH为7.5±0.1，去离子水定容至1000mL。投固定化醛缩酶12000U，控制反应温度30℃±1℃，用6.0mol/L的氨水溶液保持pH为7.5±0.1，当液相检测丙酮酸摩尔转化率≥99％时，过滤进行酶液分离，收集此反应终止液，加入50mL甲酸，并用6.0mol/L氨水溶液调节pH为7.5±0.1，再加入NAD 0.06g，投液态甲酸脱氢酶12000U、液态L-氨基酸脱氢酶6000U，控制反应温度30℃±1℃，用3mol/L的盐酸溶液保持pH为7.5±0.1，当液相检测4-羟基酮酸转化率≥99％时，进行酶液分离。收集此反应终止液，并脱盐纯化后，得到含121.36gL-4-甲基高丝氨酸(L-高丝氨酸衍生物)溶液1340mL，产率为91.15％。经离子交换层析分离纯化，得到含有116.16g L-4-甲基高丝氨酸(L-高丝氨酸衍生物)溶液972mL，产率87.25％。物料中投加5‰的活性炭脱色半小时，过滤后取滤液在60℃，-0.09MPa～-0.098MPa负压下蒸发浓缩，过滤、干燥，得到含量为99.56％的L-4-甲基高丝氨酸(L-高丝氨酸衍生物)干粉110.64g，总产率83.10％。
实施例5：
取88.0g丙酮酸加入适量去离子水溶解后，加入130mL苯甲醛，并用6.0mol/L氨水溶液调节pH为7.5±0.1，去离子水定容至1000mL。投固定化醛缩酶12000U，控制反应温度30℃±1℃，用6.0mol/L的氨水溶液保持pH为7.5±0.1，当液相检测丙酮酸摩尔转化率≥99％时，过滤进行酶液分离，收集此反应终止液，加入50mL甲酸，并用6.0mol/L氨水溶液调节pH为7.5±0.1，再加入NAD 0.06g，投液态甲酸脱氢酶12000U、液态L-氨基酸脱氢酶6000U，控制反应温度30℃±1℃，用3mol/L的盐酸溶液保持pH为7.5±0.1，当液相检测4-羟基酮酸转化率≥99％时，进行酶液分离。收集此反应终止液，并脱盐纯化后，得到含177.68g L-4-苯基高丝氨酸(L-高丝氨酸衍生物)溶液1302mL，产率为91.02％。经离子交换层析分离纯化，得到含有169.95g L-4-苯基高丝氨酸(L-高丝氨酸衍生物)溶液970mL，产率87.06％。物料中投加5‰的活性炭脱色半小时，过滤后取滤液在60℃，-0.09MPa～-0.098MPa负压下蒸发浓缩，过滤、干燥，得到含量为99.80％的L-4-苯基高丝氨酸(L-高丝氨酸衍生物)干粉162.30g，总产率83.14％。
实施例1～3收率计算方法为：投量均为1mol丙酮酸，理论得到L-高丝酸应为1mol，即119.12g，每一步得到的值跟它比较即为每步收率。
实施例4收率计算方法为：投量均为1mol丙酮酸，理论得到L-4-甲基高丝酸(L-高丝氨酸衍生物)应为1mol，即133.14g，每一步得到的值跟它比较即为每步收率。
实施例5收率计算方法为：投量均为1mol丙酮酸，理论得到L-4-苯基高丝酸(L-高丝氨酸衍生物)应为1mol，即195.21g，每一步得到的值跟它比较即为每步收率。

Claims (10)

1.高光学纯L-高丝氨酸及其衍生物的生物合成方法，其特征在于：在反应液中，丙酮酸与醛类化合物原料在醛缩酶的催化作用下，进行反应I；反应I所得产物在甲酸脱氢酶和L-氨基酸脱氢酶复合酶的催化作用下，进行反应II，反应II所得产物依次经过层析分离、脱盐、脱色、浓缩结晶、干燥处理，得到L高丝氨酸或L高丝氨酸衍生物；
所述的丙酮酸具有式1结构：
所述的醛类化合物具有式2结构：
所述的L-高丝氨酸衍生物具有式3的结构：
所述反应I所得产物具有式4结构：
其中，R为氢、烷基或芳基；
R1为氢、烷基或芳基。
2.根据权利要求1所述的高光学纯L-高丝氨酸及其衍生物的生物合成方法，其特征在于：
所述的醛缩酶相对于丙酮酸在反应液中的加入量为10000U/mol～15000U/mol；所述的甲酸脱氢酶相对于丙酮酸在反应液中的加入量为10000U/mol～15000U/mol；
所述的L-氨基酸脱氢酶相对于丙酮酸在反应液中的加入量为4000U/mol～8000U/mol。
3.根据权利要求2所述的高光学纯L-高丝氨酸及其衍生物的生物合成方法，其特征在于：
所述的醛缩酶相对于丙酮酸在反应液中的加入量为11000U/mol～13000U/mol；所述的甲酸脱氢酶相对于丙酮酸在反应液中的加入量为11000U/mol～13000U/mol；
所述的L-氨基酸脱氢酶相对于丙酮酸在反应液中的加入量为5000U/mol～7000U/mol。
4.根据权利要求1～3任一项所述的高光学纯L-高丝氨酸及其衍生物的生物合成方法，其特征在于：所述的甲酸脱氢酶和L-氨基酸脱氢酶复合酶中甲酸脱氢酶与L-氨基酸脱氢酶在反应液中的活力比为1.2～3:1。
5.根据权利要求4所述的高光学纯L-高丝氨酸及其衍生物的生物合成方法，其特征在于：所述的甲酸脱氢酶和L-氨基酸脱氢酶复合酶中甲酸脱氢酶与L-氨基酸脱氢酶在反应液中的活力比为1.5～2.5:1。
6.根据权利要求1～3任一项所述的高光学纯L-高丝氨酸及其衍生物的生物合成方法，其特征在于：所述的L-氨基酸脱氢酶为L-亮氨酸脱氢酶、L-苯丙氨酸脱氢酶、L-缬氨酸脱氢酶、L-谷氨酸脱氢酶中的至少一种；所述的醛缩酶为唾液酸醛缩酶或脱氢泛解酸醛缩酶。
7.根据权利要求1所述的高光学纯L-高丝氨酸及其衍生物的生物合成方法，其特征在于：所述的丙酮酸在反应液中的质量百分比浓度为5％～10％，所述反应液中醛类化合物与丙酮酸的摩尔比为1:0.3～0.8。
8.根据权利要求1所述的高光学纯L-高丝氨酸及其衍生物的生物合成方法，其特征在于：反应II中添加NAD+辅酶因子；所述的NAD+辅酶因子相对于丙酮酸在反应液中的加入量≤0.06g/mol。
9.根据权利要求1所述的高光学纯L-高丝氨酸及其衍生物的生物合成方法，其特征在于：反应I的条件为：pH为6.0～8.0，温度为20～40℃。
10.根据权利要求1所述的高光学纯L-高丝氨酸及其衍生物的生物合成方法，其特征在于：反应II的条件为：pH为6.0～8.0，温度为20～40℃。
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Title
Protein design and engineering of a de novo pathway for microbial production of 1,3-propanediol from glucose;Zhen Chen等;《Biotechnology Journal》;20150228;284-289

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