CN105503614A - 一种萘替芬药物中间体n-甲基-1-萘甲胺的合成方法 - Google Patents

一种萘替芬药物中间体n-甲基-1-萘甲胺的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺的合成方法，包括如下步骤：在安装有搅拌器、温度计、冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入丙睛130ml,甲胺210ml,降低溶液温度至13--16℃，控制搅拌速度110—130rpm,缓慢加入胺甲基萘0.31mol,滴加时间控制在3—4h,升高溶液温度至40--45℃，静置30—36h,蒸去丙睛，剩余物加入环己烷230ml,依次用亚硫酸氢钾溶液洗涤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集110--115℃的馏分，在硝基甲烷中重结晶，得晶体N-甲基-1-萘甲胺；其中，步骤(i)所述的丙睛质量分数为80—85％，步骤所述的环己烷质量分数为65—70％，步骤所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为30—35％，步骤所述的盐溶液为溴化钠、硫酸钾中的任意一种。<!-- 2 -->

Description

一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺的合成方法
技术领域
本发明涉及一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺的合成方法。
背景技术
萘替芬药物为抗真菌药。对皮肤真菌(癣菌属、小孢子菌属、表皮癣菌属)有杀菌作用，对马拉色菌属、念珠菌属及其它酵母菌有抑菌作用，对革兰阳性及阴性细菌也具有局部杀菌作用。其作用机制为抑制真菌角鲨烯环氧化酶，干扰真菌细胞壁的麦角固醇的生物合成，影响真菌的脂质代谢，使真菌细胞损伤或死亡而起到杀菌和抑菌作用。对敏感皮肤真菌如毛癣菌、小孢子菌和表皮癣菌等具有杀菌作用。对念珠菌和酵母菌具有抑菌作用。其作用机理可能是通过抑制角鲨烯单氧化酶，干扰真菌固醇的生物合成，导致细胞内固醇数量减少以及角鲨烯(酶底物)的堆积，使真菌的脂质代谢发生紊乱而起作用的。萘替芬在体内通过苯环和萘环氧化以及N-去烷基化，至少可转化成三种代谢产物，健康成人完整皮肤外用萘替芬以后，经皮吸收的萘替芬和/或其代谢产物排泄。吸收入体内的药物约有40％～60％以原形药和代谢物的形式排出。N-甲基-1-萘甲胺作为萘替芬药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺的合成方法，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入丙睛130ml,甲胺(3)210ml,降低溶液温度至13--16℃，控制搅拌速度110—130rpm,缓慢加入胺甲基萘(2)0.31mol,滴加时间控制在3—4h,升高溶液温度至40--45℃，静置30—36h,蒸去丙睛，剩余物加入环己烷230ml,依次用亚硫酸氢钾溶液洗涤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集110--115℃的馏分，在硝基甲烷中重结晶，得晶体N-甲基-1-萘甲胺(1)；其中，步骤(i)所述的丙睛质量分数为80—85％，步骤(i)所述的环己烷质量分数为65—70％，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为30—35％，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钠、硫酸钾中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为五氧化二磷、无水硫酸镁中的任意一种，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.7—1.8kPa,步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90—95％。
整个反应过程可用如下反应式表示：
本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺的合成方法
实例1：
在安装有搅拌器、温度计、冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为80％丙睛130ml,甲胺(3)210ml,降低溶液温度至13℃，控制搅拌速度110rpm,缓慢加入胺甲基萘(2)0.31mol,滴加时间控制在3h,升高溶液温度至40℃，静置30h,蒸去丙睛，剩余物加入质量分数为65％环己烷230ml,依次用质量分数为30％亚硫酸氢钾溶液洗涤，溴化钠溶液洗涤，五氧化二磷脱水，1.7kPa减压蒸馏，收集110--115℃的馏分，在质量分数为90％硝基甲烷中重结晶，得晶体N-甲基-1-萘甲胺40.29g，收率76％。
实例2：
在安装有搅拌器、温度计、冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为82％丙睛130ml,甲胺(3)210ml,降低溶液温度至14℃，控制搅拌速度120rpm,缓慢加入胺甲基萘(2)0.31mol,滴加时间控制在3h,升高溶液温度至42℃，静置32h,蒸去丙睛，剩余物加入质量分数为67％环己烷230ml,依次用质量分数为32％亚硫酸氢钾溶液洗涤，硫酸钾溶液洗涤，无水硫酸镁脱水，1.8kPa减压蒸馏，收集110--115℃的馏分，在质量分数为92％硝基甲烷中重结晶，得晶体N-甲基-1-萘甲胺43.47g，收率82％。
实例3：
在安装有搅拌器、温度计、冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为85％丙睛130ml,甲胺(3)210ml,降低溶液温度至16℃，控制搅拌速度130rpm,缓慢加入胺甲基萘(2)0.31mol,滴加时间控制在4h,升高溶液温度至45℃，静置36h,蒸去丙睛，剩余物加入质量分数为70％环己烷230ml,依次用质量分数为35％亚硫酸氢钾溶液洗涤，溴化钠溶液洗涤，五氧化二磷脱水，1.8kPa减压蒸馏，收集110--115℃的馏分，在质量分数为95％硝基甲烷中重结晶，得晶体N-甲基-1-萘甲胺45.06g，收率85％。

Claims (4)

1.一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(i)在安装有搅拌器、温度计、冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入丙睛130ml,甲胺(3)210ml,降低溶液温度至13--16℃，控制搅拌速度110—130rpm,缓慢加入胺甲基萘(2)0.31mol,滴加时间控制在3—4h,升高溶液温度至40--45℃，静置30—36h,蒸去丙睛，剩余物加入环己烷230ml,依次用亚硫酸氢钾溶液洗涤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，减压蒸馏，收集110--115℃的馏分，在硝基甲烷中重结晶，得晶体N-甲基-1-萘甲胺(1)；其中，步骤(i)所述的丙睛质量分数为80—85％，步骤(i)所述的环己烷质量分数为65—70％，步骤(i)所述的亚硫酸氢钾溶液质量分数为30—35％，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钠、硫酸钾中的任意一种。
2.根据权利要求1所述一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为五氧化二磷、无水硫酸镁中的任意一种。
3.根据权利要求1所述一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为1.7—1.8kPa。
4.根据权利要求1所述一种萘替芬药物中间体N-甲基-1-萘甲胺的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90—95％。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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