CN105497023A

CN105497023A - 一种沙格列汀药物制剂

Info

Publication number: CN105497023A
Application number: CN201410542219.4A
Authority: CN
Inventors: 产运霞; 黄玉锋; 张英杰; 彭小玲; 王帅; 耿玉先; 白小玉; 侯艳艳
Original assignee: BEIJING WINSUNNY PHARMACEUTICAL Co Ltd
Current assignee: BEIJING WINSUNNY PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date: 2014-10-15
Filing date: 2014-10-15
Publication date: 2016-04-20
Anticipated expiration: 2034-10-15
Also published as: CN105497023B

Abstract

本发明开发出一种新的沙格列汀药物制剂，该制剂由沙格列汀、酸性颗粒和润滑剂组成，其中酸性颗粒由填充剂和酸制成。该药物制剂可以有效克服沙格列汀性质不稳定的缺陷，减少活性成分沙格列汀的降解，保证疗效。

Description

一种沙格列汀药物制剂

技术领域

本发明涉及二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂的药物制剂，具体的涉及沙格列汀药物制剂。

背景技术

沙格列汀是由百时美施贵宝公司和阿斯利康公司联合研发的降糖药，沙格列汀为一种高效二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)水平，从而调节血糖。沙格列汀可以有效降低糖化血红蛋白和餐后血糖，且不影响体重，没有明显的低血糖风险，可以作为单药治疗或与二甲双胍、磺脲和噻唑烷二酮类药物的联合治疗。沙格列汀的化学名为（1S,3S,5S）-2-[(2S)-2-氨基-2-(3-羟基-l-金刚烷基)-l-羰基乙基]-2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-腈；结构式为：

已有文献报道，沙格列汀为不稳定化合物，易发生分子内环化反应，降解为环脒，环脒无治疗活性，为沙格列汀的主要杂质。沙格列汀的环化反应在固态和液体状态都会发生，对外界条件敏感，光、湿、热以及生产工艺都会加快沙格列汀的降解速度。同时，沙格列汀与大部分常用赋形剂混合也会加速降解速度。

环脒。

CN1988891公开了一种包衣片制剂和方法，该方法是通过将沙格列汀包衣上药的方法以克服沙格列汀不稳定、容易降解的问题。该制剂提供一种不含药的片芯，第一内密封包衣层，第二含沙格列汀包衣层，以及第三层外保护包衣层。利用包衣上药的方法降低生产工艺对沙格列汀降解的影响，但是该方法在实际生产中会存在很多困难，操作复杂，对设备要求和操作过程要求高，特别是在包第二含药包衣层时，对包衣均匀性以及包衣量上不好掌控，质量不可控，不适合工业化大规模生产。

WO2013106526A1中公开了沙格列汀片剂，将沙格列汀盐酸盐与甘露醇、酒石酸、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合直接压片而得。但对该处方工艺制备的产品仍旧不能很好的控制有关物质，其含量均匀度也不令人满意。

发明内容

本发明开发出一种新的沙格列汀药物制剂，该制剂可以有效克服沙格列汀不稳定的问题，减少沙格列汀的降解，保证了药效。该制剂由沙格列汀或其盐，酸性颗粒和润滑剂组成，其中酸性颗粒由填充剂和酸制成。由于沙格列汀在酸性环境中相对稳定，不会发生分子内的环化反应，本发明通过将酸与填充剂混合并制成酸性颗粒，再将沙格列汀与酸性颗粒混合均匀，保证沙格列汀处在稳定、均一的酸性环境，减少沙格列汀在生产以及储存过程中的降解，避免沙格列汀与酸混合不均导致杂质含量的显著增加。同时，由于沙格列汀的不稳定性，本发明在处方设计过程中，通过对辅料大批量筛选，最大程度减少辅料种类，设计辅料种类少、用量大的处方，确保沙格列汀药物制剂的产品质量。沙格列汀现有规格为5mg和2.5mg，由于活性成分用量较小，难以将其均匀分散在大量的辅料中，无法准确控制含量均匀度，本发明开发的沙格列汀药物制剂解决了小规格药物制剂难以控制含量均匀度的难题。本发明还提供一种制备沙格列汀药物制剂的方法，该方法简单、易操作，常规设备即可满足生产要求，质量可控，适合工业化大规模生产。

本发明提供一种沙格列汀药物制剂，该制剂由沙格列汀或其盐，酸性颗粒，润滑剂组成，其中酸性颗粒由填充剂和酸制成。对填充剂和酸的种类进行大量筛选，使其适合该制剂主药成分沙格列汀以及制备方法，最终选择填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙、山梨醇、淀粉、蔗糖、硫酸钙、碳酸钙中的一种或几种，经过试验发现，填充剂为磷酸氢钙和微晶纤维素的混合物时效果最佳；酸为盐酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸中的一种或几种；酸优选为盐酸。

对上述药物制剂的酸性颗粒进行研究，发现当酸性颗粒的pH为2.5-6时，可以为沙格列汀提供较好的酸性环境，减少降解产物环脒的产生。

沙格列汀市售品规格为5mg和2.5mg，因此，该药要特别考察含量均匀度。为了保证主药与酸性颗粒的混合均匀，控制酸性颗粒的粒径在0.4-0.7mm，在此粒径范围内，能够保证良好的含量均匀度。

润滑剂能够保证沙格列汀与酸性颗粒混合的均匀性，并且保证在压片生产过程中的顺畅性，其中，润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。

对主药与辅料用量进行考察，确定药物制剂各组分用量比为：

沙格列汀2.5-5份

填充剂150-200份

润滑剂0-5份。

为了更好的解决沙格列汀不稳定的问题，当规格为2.5mg时，优选药物制剂各组分用量比为：

沙格列汀2.5份

磷酸氢钙45-50份

微晶纤维素140-146份

硬脂酸镁1-2份

微粉硅胶1-2份。

当规格为5mg时，优选药物制剂各组分用量比为：

沙格列汀5份

磷酸氢钙45-50份

微晶纤维素140-146份

硬脂酸镁1-2份

微粉硅胶1-2份。

上述两种规格优选药物制剂各组分用量比中，仅活性成分加入量不同。

本发明还提供一种沙格列汀药物制剂的制备方法，先将酸与填充剂制成酸性颗粒，再与润滑剂、沙格列汀混合，进行压片包衣或装入胶囊的方法，为了能够使酸均匀分散在制剂中，保证均一、稳定的酸性环境，需将酸以溶液形式先与填充剂混合均匀制粒，对于固体状态的酸，可先溶于水，再与填充剂混合制粒，液态的酸可直接或稀释后与填充剂混合制粒，制成的酸性大颗粒与活性成分沙格列汀或其盐混合，使沙格列汀能够更好的分布于酸性环境中，避免酸与沙格列汀和辅料直接混合后不均匀，导致酸性环境不均一。所述方法包括如下步骤：

（1）用酸将填充剂制成酸性颗粒；

（2）将沙格列汀或其盐与酸性颗粒、润滑剂混合；

（3）压片包衣或装入胶囊。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

（1）将微晶纤维素和磷酸氢钙混合，加入盐酸溶液制粒，干燥，整粒，测得粒径为0.60mm；颗粒pH为4.2；

（2）将上述颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶、沙格列汀混合均匀；

（3）压片，欧巴代Ⅱ进行包衣。

实施例2

制备方法：

（1）将淀粉和碳酸钙混合，加入琥珀酸溶液制粒，干燥，整粒，测得粒径为0.64mm；颗粒pH为5.3；

（2）将上述颗粒与微粉硅胶、沙格列汀混合均匀；

（3）压片，欧巴代Ⅱ进行包衣。

实施例3

制备方法：

（1）将微晶纤维素和蔗糖混合，加入富马酸溶液制粒，干燥，整粒，测得粒径为0.4mm；颗粒pH为4.8；

（2）将上述颗粒与硬脂酸镁、滑石粉、沙格列汀混合均匀；

（3）压片，欧巴代Ⅱ进行包衣。

实施例4

制备方法：

（1）向预胶化淀粉中加入柠檬酸溶液制粒，干燥，整粒，测得粒径为0.68mm；颗粒pH为6；

（2）将上述颗粒与沙格列汀混合均匀；

（3）装入胶囊。

实施例5

制备方法：

（1）将微晶纤维素和磷酸氢钙混合，加入盐酸溶液制粒，干燥，整粒，测得粒径为0.70mm；颗粒pH为2.5；

（2）将上述颗粒与微粉硅胶、硬脂酸镁、沙格列汀混合均匀；

（3）压片，欧巴代Ⅱ进行包衣。

实施例6

制备方法：

（1）将微晶纤维素和磷酸氢钙混合，加入盐酸溶液制粒，干燥，整粒，测得粒径为0.60mm；颗粒pH为4.5；

（2）将上述颗粒与硬脂酸镁、微粉硅胶、沙格列汀盐酸盐混合均匀；

（3）压片，欧巴代Ⅱ进行包衣。

实施例7

制备方法：

（1）将微晶纤维素和磷酸氢钙混合，加入盐酸溶液制粒，干燥，整粒，测得粒径为0.65mm；颗粒pH为3.8；

（3）压片，欧巴代Ⅱ进行包衣。

对比实施例1（颗粒粒径为0.85mm）

制备方法：

（1）将微晶纤维素和磷酸氢钙混合，加入盐酸溶液制粒，干燥，整粒，测得粒径为0.85mm；颗粒pH为5.6；

（3）压片，欧巴代Ⅱ进行包衣。

对比实施例2（直接压片）

制备方法：

将沙格列汀盐酸盐1.25H₂O、甘露醇、酒石酸、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合均匀，压片。

对比实施例3（不加酸）

制备方法：

（1）将微晶纤维素和磷酸氢钙混合，加入乙醇溶液制粒，干燥，整粒，测得粒径为0.65mm；

（3）压片，欧巴代Ⅱ进行包衣。

含量均匀度试验

采用HPLC法测定实施例所得样品的含量均匀度，结果如下：

由上述试验数据可知，本发明采用先将填充剂与酸进行制粒，并且限定颗粒粒径为0.4-0.7mm，再与主药混合具有很好的含量均匀度。而对比实施例1中采用先制粒的方法，但是颗粒不在本发明限定范围内，以及对比实施例2中采用直接混合压片的方法，含量均匀度不好。

有关物质测定试验

将制得样品加速10天，采用HPLC法测定有关物质，结果如下：

由上述试验数据可知，采用本发明制得的药物制剂，可以有效的控制有关物质的量，药物制剂制备过程对有关物质量影响较小，且在加速10天后有关物质增长幅度较小，属于可控范围，与原研一致，适合工业化生产。而对比实施2采用直接压片以及对比实施例3未加入酸的方案中，有关物质不易控制，在制剂生产、制剂加速试验过程，对有关物质量的影响较大，质量不可控。

Claims

1.一种沙格列汀药物制剂，其特征在于，由沙格列汀或其盐，酸性颗粒，润滑剂组成，其中酸性颗粒由填充剂和酸制成。

2.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、磷酸氢钙、山梨醇、淀粉、蔗糖、硫酸钙、碳酸钙中的一种或几种。

3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素和磷酸氢钙的混合。

4.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述酸为盐酸、柠檬酸、琥珀酸、富马酸、抗坏血酸中的一种或几种。

5.根据权利要求4所述的药物制剂，其特征在于，所述酸为盐酸。

6.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述酸性颗粒的pH为2.5-6。

7.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述酸性颗粒的粒径在0.4-0.7mm。

8.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种。

9.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂各组分用量比为：

沙格列汀2.5-5份

填充剂150-200份

润滑剂0-5份。

10.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，各组分用量为：

沙格列汀2.5份

磷酸氢钙45-50份

微晶纤维素140-146份

硬脂酸镁1-2份

微粉硅胶1-2份。

11.根据权利要求1所述的药物制剂，其特征在于，各组分用量为：

沙格列汀5份

磷酸氢钙45-50份

微晶纤维素140-146份

硬脂酸镁1-2份

微粉硅胶1-2份。

12.制备权利要求1-11任一所述药物制剂的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：

（1）用酸将填充剂制成酸性颗粒；

（2）将沙格列汀或其盐与酸性颗粒、润滑剂混合；

（3）压片包衣或装入胶囊。