CN105467071A - 一种胶体果胶铋药物组合物的质量控制及其半乳糖醛酸含量的测定方法 - Google Patents

一种胶体果胶铋药物组合物的质量控制及其半乳糖醛酸含量的测定方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种胶体果胶铋药物组合物的质量控制以及所述药物组合物中半乳糖醛酸的测定方法，所述药物组合物剂型为干混悬剂，包括重量份为130-160份原料药胶体果胶铋（以铋计），重量份为420-460份的填充剂甘露醇，重量份为10-20份的絮凝剂磷酸氢二钠和/或矫味剂，对该药物组合物的半乳糖醛酸含量行控制，提高了胶体果胶铋干混悬剂的药物稳定性和治疗效果，会对提高该产品及制药行业的技术进步产生重大影响，将对胶体果胶铋质量控制领域<b>产生</b>明显的科技进步和推动作用。

Description

一种胶体果胶铋药物组合物的质量控制及其半乳糖醛酸含量的测定方法
技术领域
本发明涉及一种胶体果胶铋药物组合物的质量控制方法，还涉及所述药物组合物中半乳糖醛酸含量的测定方法。
背景技术
胶体果胶铋为一种果胶与铋生成的组成不定的复合物，作为原料药，属于胃粘膜保护药，其特征在于其分子是由D-半乳糖醛酸甲酯、D-半乳糖醛酸铋和D-半乳糖醛酸钾的结构片段形成的高分子化合物以及生物大分子酸根形成的新的铋盐类化合物。
胶体果胶铋化合物，有高选择的粘附性，此粘附性粘附作用的强弱，对受损伤胃肠粘膜保护作用和杀灭幽门螺杆菌(HelicobacterPylori，HP)的作用呈正比关系，而该化合物的高选择粘附性作用不仅取决于铋离子，而更大程度也决定于与其结合的酸根，铋离子含量与果胶酸根含量的比例决定其胶体特性和受损肠胃的粘膜，幽门螺杆菌的高选择性粘附作用，而现有的胶体果胶铋质量检测方法中，仅对阳离子铋的含量进行控制，未对酸根果胶酸根进行测定，半乳糖醛酸为果胶酸根降解后的单体，酸和碱能将连接半乳糖醛酸的糖苷键断裂，使其由半乳糖醛酸聚合体变为半乳糖醛酸单体，故半乳糖醛酸的含量测定，对于控制胶体果胶铋化合物控制果胶酸根具有重要的意义。
目前在胶体果胶铋原料药的标准主要参照标准为《中国药典》2010年版二部关于胶体果胶铋规定，但其中未规定半乳糖醛酸的含量测定标准。
标准号为WS1-(X-104)-96Z胶体果胶铋新药转正标准规定了原料药胶体果胶铋的药品标准，但对半乳糖醛酸的含量未做规定，而且对于胶体果胶铋药物组合物的标准，不同的剂型，其标准不同，疗效也不同。
申请号为201110300984.1的中国专利提出了胶体果胶铋药物组合物的质量检测方法，针对现行的胶体果胶铋及其药物制剂的质量控制方法存在对与疗效有关的指标质控不够严谨，以致产生对疗效较差的产品可控性差的问题。增加了特性黏数、均匀性、半乳糖醛酸含量测定项目及指标，有效地保证产品的临床疗效，但未对其中各技术参数做更为细致的研究，以至于本领域技术人员无法更进一步提高胶体果胶铋的疗效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种胶体果胶铋药物组合物，其剂型为干混悬剂。
本发明的另一个目的在于提供一种胶体果胶铋药物组合物的质量控制方法，弥补现有技术中对于胶体果胶铋制剂对于质量控制的空白，提高胶体果胶铋制剂的质量，为产品临床用药的安全、有效提供保证。
本发明的第三个目的在于提供一种胶体果胶铋药物组合物中半乳糖醛酸的测定方法。
为实现本发明的目的，可以通过以下方式实现：
本发明胶体果胶铋药物组合物的成分及含量配比如下：
重量份为130-160份原料药胶体果胶铋(以铋计)，重量份为420-460的填充剂，重量份为10-20份的絮凝剂和/或矫味剂。
其中填充剂可选甘露醇。
絮凝剂可选磷酸氢二钠。
本发明中还可加入甜菊素，橙油香精中的一种或两种，作为矫味剂。
优选的，本发明各组分的重量比为：
胶体果胶铋(以铋计)150份；甘露醇455份；磷酸氢二钠15份。
本发明的技术方案为：
对胶体果胶铋药物组合物的半乳糖醛酸的含量进行控制，控制每1.46g胶体果胶铋药物组合物中半乳糖醛酸的含量不低于0.4g，胶体果胶铋药物组合物中半乳糖醛酸的转移率为96-102％。
该药物组合物半乳糖醛酸含量按照《中国药典》2010年版二部附录VIIA电位滴定法测定。
半乳糖醛酸含量的测定方法为：取重量差异项下的内容物约5.0g，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用上述溶液洗涤6次，每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃分别干燥1小时，放冷，称重。精密称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇，置磁力搅拌器上，搅拌使分散均匀，加入酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照电位滴定法(附录VIIA)用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)测定，记录消耗氢氧化钠滴定液的体积；每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸。
本方法控制每1.46g胶体果胶铋药物组合物中半乳糖醛酸的含量不低于0.4g，胶体果胶铋药物组合物中半乳糖醛酸的转移率为96-102％。
该控制方法下测得所述药物组合物特性黏数的控制方法按照《中国药典》2010年版二部附录ⅥG黏度测定法中的第三法进行测定，其数值为应不低于1000。
本发明中半乳糖醛酸的测定方法还可用于测定胶体果胶铋胶囊剂，颗粒剂，片剂等其他胶体果胶铋药物组合物中半乳糖醛酸的含量。
本发明的有益效果：
1.使用本发明中电位滴定方法测定的胶体果胶铋药物组合物和胶体果胶铋化合物中半乳糖醛酸，能够明显减小因传统的指示剂滴定方法出现反色现象导致的终点后移，可以准确判断滴定终点，减小测量误差。
2.经试验证明，使用本发明中电位滴定方法测定，增加了测定中样品的取样量，确保了滴定的准确度。
3.本发明测定方法中，洗涤剂采用60％的乙醇—盐酸(20:1)，克服了现有技术中采用浓盐酸-60％的异丙醇，因异丙醇有微毒性和刺激性气味，且不溶于盐酸造成的测量误差，采用60％的乙醇-盐酸(20:1)作为洗涤剂，不仅减少了毒性，而且增强了脱水效果，减少了干燥时间。
4.经本发明方法测定结果显示，本发明测定方法均有明显的电位突跃点，重复性好，能够用于测定胶体果胶铋原料药和组合物中半乳糖醛酸的含量。
5.本发明测定方法，可以用于控制胶体果胶铋化合物及其药物组合物的质量，提高胶体果胶铋化合物及其药物组合物的疗效。
6.本发明通过控制胶体果胶铋药物组合物的半乳糖醛酸的含量，保证本发明胶体果胶铋制剂的临床疗效，使本发明产品质量标准更加科学合理可控。
7、经大量试验研究表明，本发明控制其半乳糖醛酸的含量在每1.46g药物组合物不低于0.4g，半乳糖醛酸的转移率在96-102％时，所述药物组合物的特性黏数均不低于1000，粘附性作用相对较强，对受损伤的胃肠粘膜保护作用和灭杀幽门杆菌的作用也越强，有利于根除幽门螺旋杆菌、胃肠溃疡的愈合和炎症的消除，以及降低胃肠疾病治愈后的复发率，临床效果普遍较高，治疗效果显著。
附图说明：
附图1：胶体果胶铋干混悬剂电位滴定图。
附图2：胶体果胶铋原料药的电位滴定图。
具体实施方式：
实施例
1.胶体果胶铋的制备：
(1)将166.67g纯化水加入到反应瓶中，加入硝酸铋29.22g；加入23.78g左右的40％氢氧化钾溶液，调节pH至6-8，使其水解完全(即复测pH恒定)后，过滤，得滤饼氢氧化铋；再将纯化水40.56g、山梨醇17.89g投入到烧杯中，待山梨醇溶解后再将滤饼氢氧化铋加入，搅散后加入40％氢氧化钾溶液50g左右，搅拌使其充分溶解，得铋盐溶液备用；
(2)中将步骤(1)配制的铋盐溶液加入反应瓶中，搅拌，加49ml纯化水，室温下加入果胶软材，加毕，升温至40℃左右搅拌，，保温反应0.5小时，再加入纯化水105g，控温30-35℃搅拌1.5小时；反应结束，将反应体系倒入至550ml95％乙醇中，搅拌30分钟，静置30分钟，过滤，适量95％乙醇淋洗，抽干，得胶体果胶铋粗品湿品；
(3)将胶体果胶铋粗品湿品加入400ml95％乙醇中，搅拌15分钟，静置30分钟，过滤，适量95％乙醇淋洗，滤饼先75℃左右真空干燥5小时，再讲产品粉碎，然后再进行95℃真空干燥5小时，包装，即得胶体果胶铋产品。
实施例2、胶体果胶铋干混悬剂的制备
处方：胶体果胶铋1000(以150g铋计)
甘露醇455g
磷酸氢二钠15g
规格：150mg(以铋计)
生产方法：1)将处方中的各原辅料按照处方中的配比在电子称上进行称量；2)将称好的胶体果胶铋、磷酸氢二钠和甘露醇依次投入总混机中进行混合，混合时间为30分钟，总混合机的速度为50Hz；3)混合后对产品进行取样(取样量约为30g)检测，合格后，分装成1000袋，真空密封，贴标签，储存，包装，入库。
实施例3胶体果胶铋干混悬剂的制备
处方:胶体果胶铋900kg
甘露醇409.5kg
磷酸氢二钠13.5kg
规格：150mg(以铋计)
生产方法：1)将处方中的各原辅料按照处方中的配比在电子称上进行称量；2)将称好的胶体果胶铋、磷酸氢二钠和甘露醇依次投入总混机中进行混合，混合时间为30分钟，总混合机的速度为50Hz；3)混合后对产品进行取样(取样量约为30g)检测，合格后，分装成90万袋，真空密封，贴标签，储存，包装，入库。
实施例4胶体果胶铋干混悬剂的制备
处方：胶体果胶铋(以铋计)130g
甘露醇420g
磷酸氢二钠10g
生产方法：1)将处方中的各原辅料按照处方中的配比在电子称上进行称量；2)将称好的胶体果胶铋、磷酸氢二钠和甘露醇依次投入总混机中进行混合，混合时间为30分钟，总混合机的速度为50Hz；3)混合后对产品进行取样(取样量约为30g)检测，合格后，分装成1000袋，真空密封，贴标签，储存，包装，入库。
实施例5胶体果胶铋干混悬剂的制备
处方：胶体果胶铋(以铋计)160g
甘露醇460g
磷酸氢二钠20g
生产方法：1)将处方中的各原辅料按照处方中的配比在电子称上进行称量；2)将称好的胶体果胶铋、磷酸氢二钠和甘露醇依次投入总混机中进行混合，混合时间为30分钟，总混合机的速度为50Hz；3)混合后对产品进行取样(取样量约为30g)检测，合格后，分装成1000袋，真空密封，贴标签，储存，包装，入库。
实施例6胶体果胶铋药物组合物中半乳糖醛酸含量的测定
实施例2-5中制备的胶体果胶铋干混悬剂，各取重量差异项下样品约5.0g，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用上述溶液洗涤6次，每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃分别干燥1小时，放冷，称重。称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇，置磁力搅拌器上，搅拌使均匀分散，加入酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照二部附录VIIA电位滴定法用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C6H10O7)。
实施例7胶体果胶铋原料药中半乳糖醛酸含量的测定
实施例1中制备的胶体果胶铋原料药，取重量差异项下样品约5.0g，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器，即30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗中，用上述溶液洗涤6次，每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃分别干燥1小时，放冷，称重。称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇，置磁力搅拌器上，搅拌使均匀分散，加入酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照二部附录VIIA电位滴定法用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C6H10O7)。
比较例1.本发明胶体果胶铋干混悬剂的测定
取实施例2-5中制备的胶体果胶铋干混悬剂各5.0g，精密称定，置烧杯中，加5ml浓盐酸和100m160％异丙醇，搅拌10分钟，该混合物通过一干燥的己知重量的布氏漏斗(容量60ml)真空抽滤，其中放入两层恒重的滤纸(己知重量)，用盐酸-异丙醇混合液洗涤滤渣6次，每次15ml，继续用60％异丙醇洗至滤液无氯离子为止(用1％硝酸银试液滴至无白色沉淀)，再加异丙醇20ml洗涤，残渣在105℃干燥3-4小时，放冷，称重；精密称取干燥残渣的1/10重量，置250ml锥形瓶中，加乙醇2ml润湿，加脱二氧化碳蒸馏水100ml，振摇至全部溶解，加酚酞指示液5滴，用氢氧化纳滴定液(0.1mol/L)滴定至微红色，消耗滴定液体积为V1(初始滴定值)；再加氢氧化纳滴定液(0.5mol/L)20.0ml，剧烈振摇5分钟后，放置15分钟，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml，振摇至红色消失，再加酚酞指示液3滴，继续剧烈振摇，用氢氧化纳滴定液(0.1mol/L)滴定至粉红色终点，记录体积为V2(皂化滴定值)；总滴定度每1ml的氢氧化纳滴定液(0.1mol/L)(即总滴定度＝初始滴定值V1+皂化滴定值V2)相当于19.414mg的半乳糖醛酸。
比较例2.本发明中胶体果胶铋原料药半乳糖醛酸的测定
照比较例1中胶体果胶铋干混悬剂的测定方法，测定实施例1中制备的胶体果胶铋原料药中半乳糖醛酸的含量。
实验例
1、胶体果胶铋干混悬剂的半乳糖醛酸的研究
本发明实验例1对胶体果胶铋干混悬剂中半乳糖醛酸的含量参照中国药典果胶[含量测定]项下半乳糖醛酸测定方法进行研究，以实施例2中的药物组合物为例进行研究。
1.1滴定方法的选择
取按照本发明实施例2制备的胶体果胶铋干混悬剂，取重量差异项下的内容物，混合均匀，精密称取5.0g，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml)的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用上述溶液洗涤6次,每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应(用1％硝酸银溶液至不显白色沉淀)，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃干燥1小时，放冷，称重。备用。
1.1.1指示剂滴定法
精密称取干燥残渣量的1/10重量，置250ml锥形瓶中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇使分散均匀，加酚酞指示液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，剧烈振摇，放置15分钟，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml，振摇至粉红色消失，用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)滴定至溶液微显粉红色，记录消耗体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C6H10O7)。
1.1.2电位滴定法
照电位滴定法(中国药典2010年版二部附录VIIA)测定
精密称取干燥残渣量的1/10重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，置磁力搅拌器上，搅拌使均匀分散，加酚酞指示液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照电位滴定法测定，用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)滴定，记录电位突跃时消耗的氢氧化钠滴定液体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C6H10O7)。
表1滴定方法选择结果
结论：指示剂滴定法相比于电位滴定法，指示终点稍后移，因出现反色现象，不能准确判定终点，可能会引起因操作原因带来较大的误差。而电位滴定中电位突变明显，相对于指示剂滴定法准确度更高，故本发明选用电位滴定方法进行测定。
1.2滴定时取样量对比结果
从滴定方法选择试验发现：滴定液消耗体积较少，约为1.6ml，为确保滴定的准确度，拟将取样量“称重为干燥残渣量的1/10重量”修改为“称重为干燥残渣量的1/5重量”，并进行比较试验，具体方法及结果如下：
取本发明实施例2制备的胶体果胶铋干混悬剂，取重量差异项下的内容物约5.0g，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器，即30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗中，分别用上述溶液洗涤6次，每次15ml。继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃干燥1小时，放冷，称重。分别精密称取干燥残渣量的1/10、1/5重量各两份，照1.1.2项下方法测定半乳糖醛酸含量，记录消耗的氢氧化钠滴定液体积，计算半乳糖醛酸的含量。
表2取样量对比试验结果
结论：取样量为1/5重量时，消耗氢氧化钠体积约为3.0ml，两种取样量所得结果无明显差异。故选用“称重为干燥残渣量的1/5重量”进行滴定。
1.3.方法验证
照电位滴定法(中国药典2010年版二部附录VIIA)测定
1.3.1洗涤次数对实验结果的影响
取本发明实施例2制备的胶体果胶铋干混悬剂，取重量差异项下的内容物约5.0g，共三份，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，分别用上述溶液洗涤5、6、7次，每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃干燥1小时，放冷，称重。精密称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，置磁力搅拌器上，搅拌使分散均匀，加入酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，搅拌15分钟，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照电位滴定法(附录VIIA)用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C6H10O7)。
表3洗涤次数考察结果
结论：上述试验表明,洗涤次数虽对残渣量的多少有一定影响，但半乳糖醛酸量结果却无显著性差异，故选用原方法中“洗涤6次”。
1.3.2搅拌时间对测定结果的影响
取本发明实施例2制备的胶体果胶铋干混悬剂，取重量差异项下的内容物约5.0g，共三份，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，分别搅拌9、10、11分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，分别用上述溶液洗涤6次，每次15ml。继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃干燥1小时，放冷，称重。照上述方法采用电位滴定(2010年版《中国药典》二部附录VIIA)测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液的体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C6H10O7)。
表4搅拌时间考察结果
结论：在所考察的搅拌时间范围内，结果无显著差异，参照原方法选用“搅拌10分钟”。
1.3.3干燥时间对测定结果的影响
取本发明实施例2制备的胶体果胶铋干混悬剂，取重量差异项下的内容物约5.0g，共三份，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用上述溶液洗涤6次，每次15ml。继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃分别干燥45、60、75分钟，放冷称重。照电位滴定法(2010年版《中国药典》二部附录VIIA)测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液的体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C6H10O7)。
表5干燥时间考察结果
结论：在考察的干燥时间范围内，对检测结果无显著影响。参照原标准中方法选用“干燥1小时”(所用溶剂为乙醇，在105℃条件下较易挥发)。
1.3.4皂化时间对测定结果的影响
取本发明实施例2制备的胶体果胶铋干混悬剂，取重量差异项下的内容物约5.0g，共三份，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用上述溶液洗涤6次，每次15ml。继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃干燥1小时，放冷，称重。精密称取干燥残渣量的1/5重量，分别置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇，置磁力搅拌器上，搅拌使分散均匀，加入酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，分别搅拌12、15、18分钟后，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照电位滴定法(2010年版《中国药典》二部附录VIIA)用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液的体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C6H10O7)。
表6皂化时间考察结果
皂化时间 12min 15min 18min
含量(g/1.46g) 0.4410 0.4510 0.4515
结论：皂化时间较短，明显影响半乳糖醛酸的测定，结果表明皂化反应15分钟即可。
1.3.5辅料对测定结果的影响
本发明可能用到的辅料有：
取混合辅料1.64480g(约相当于干混悬剂5.0g)，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用上述溶液洗涤6次，每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃干燥1小时，放冷，称重。残渣量为0.00085g。
结论：干混悬剂空白试验中，其辅料在处理过程中完全被水解除去，说明辅料对样品中半乳糖醛酸含量的测定结果无影响，不干扰检测。
1.3.6电位滴定曲线
照电位滴定法(中国药典2010年版二部附录VIIA)测定
取本发明实施例2制备的胶体果胶铋干混悬剂(批号120902)，取重量差异项下样品约5.0g，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用上述溶液洗涤6次，每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃分别干燥1小时，放冷，称重。称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇，置磁力搅拌器上，搅拌使均匀分散，加入酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照电位滴定法(附录VIIA)用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液的体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C6H10O7)。另取胶体果胶铋原料(120805批)5.0g同法测定。
表7胶体果胶铋干混悬剂电位滴定曲线(批号120902)
V(ml) E(mv) ΔE ΔV ΔE/ΔV(mv/ml) V均(ml) Δ(ΔE/ΔV) Δ2E/ΔV2
0.00 279.6
0.50 267.9 -11.7 0.5 -23.40 0.25
1.00 248.9 -19 0.5 -38.00 0.75 -14.6 -29
1.50 225.4 -23.5 0.5 -47.00 1.25 -9.0 -18
2.00 210.0 -15.4 0.5 -30.80 1.75 16.2 32
2.25 199.9 -10.1 0.25 -40.40 2.125 -9.6 -38
2.50 187.8 -12.1 0.25 -48.40 2.375 -8.0 -32
2.75 164.0 -23.8 0.25 -95.20 2.625 -46.8 -187
2.82 150.0 -14 0.07 -200.00 2.785 -104.8 -1497
2.90 129.2 -20.8 0.08 -260.00 2.86 -60.0 -750
3.00 94.0 -35.2 0.1 -352.00 2.95 -92.0 -920
3.04 75.2 -18.8 0.04 -470.00 3.02 -118.0 -2950
3.08 36.3 -38.9 0.04 -972.50 3.06 -502.5 -1256310 -->
3.13 -60.7 -97 0.05 -1940.00 3.105 -967.5 -19350
3.18 -111.8 -51.1 0.05 -1022.00 3.155 918.0 18360
3.21 -133.8 -22 0.03 -733.33 3.195 288.7 9622
3.30 -161.6 -27.8 0.09 -308.89 3.255 424.4 4716
3.39 -178.6 -17 0.09 -188.89 3.345 120.0 1333
3.50 -190.5 -11.9 0.11 -108.18 3.445 80.7 734
3.75 -210.9 -20.4 0.25 -81.60 3.625 26.6 106
4.00 -222.6 -11.7 0.25 -46.80 3.875 34.8 139
结果计算：按内插法计算，设：滴定终点Δ2E/ΔV2＝0时，加入滴定剂为Xml。
解得：X＝3.16ml含量：0.4514g/1.46g
表8胶体果胶铋原料电位滴定曲线(120805批)
按内插法计算，得干混悬剂中胶体果胶铋原料半乳糖醛酸的含量为45.41％。
结论：胶体果胶铋原料及干混悬剂均有明显的电位突跃点。
1.3.7重复性试验
分别取照实施例2制备方法制备的胶体果胶铋干混悬剂120902批，取重量差异项下的内容物约5.0g，共6份，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器，即30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗中，用上述溶液洗涤6次，每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃分别干燥1小时，放冷，称重。称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇，置磁力搅拌器上，搅拌使均匀分散，加入酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照电位滴定法(附录VIIA)用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液的体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸(C6H10O7)。
表9胶体果胶铋干混悬剂重复性试验结果
结论：结果表明，本方法重复性好。
1.3.8、特性黏数和半乳糖醛酸含量测定
(1)照电位滴定法(中国药典2010年版二部附录VIIA)测定
方法：取重量差异项下的内容物约5.0g，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用上述溶液洗涤6次，每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃分别干燥1小时，放冷，称重。精密称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇，置磁力搅拌器上，搅拌使分散均匀，加入酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液(0.5mol/L)20.0ml振摇至粉红色消失，照电位滴定法(2010年版《中国药典》二部附录VIIA)用氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液的体积。每1ml氢氧化钠滴定液(0.5mol/L)相当于97.07mg的半乳糖醛酸。
另取干混悬剂的对应原料进行半乳糖醛酸测定，计算转移率。
(2)胶体果胶铋药物组合物特性黏数的测定方法按照《中国药典》2010年版二部附录ⅥG黏度测定法中的第三法进行测定。
结果如下：
表10三批干混悬剂的特性黏数和半乳糖醛酸测定结果及转移率结果
结论：本方法测定的转移率在96～102％之间，该方法可行，且测得三批胶体果胶铋干混悬剂的半乳糖醛酸值均大于0.42g/1.46g产品。
实验例2测定方法中处理方法的研究
2.1洗涤剂对干燥时间的影响：
分别采用本发明实施例6和比较例1中的处理方法对本发明实施例2-5中任意一批胶体果胶铋干混悬剂进行处理：
2.1.1取重量差异项下样品约5.0g，精密称定，置烧杯中，加60％乙醇-盐酸(20:1)150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器(30～60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗)中，用上述溶液洗涤6次，每次15ml，继续用60％乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃分别干燥1小时，放冷，称重。
2.1.2取胶体果胶铋干混悬剂5.0g，精密称定，置烧杯中，加5ml浓盐酸和100m160％异丙醇，搅拌10分钟，该混合物通过一干燥的己知重量的布氏漏斗(容量60ml)真空抽滤，其中放入两层恒重的滤纸(己知重量)，用盐酸-异丙醇混合液洗涤滤渣6次，每次15ml，继续用60％异丙醇洗至滤液无氯离子为止(用1％硝酸银试液滴至无白色沉淀)，再加异丙醇20ml洗涤，残渣在105℃干燥3-4小时，放冷，称重，备用。
表10处理方法对实验的影响
结论：经实验证明，本发明测定方法所用的处理方法用时少，无毒，操作简便，对实验结果无实质性影响。

Claims (9)

1.一种胶体果胶铋药物组合物的质量控制方法，所述药物组合物剂型为干混悬剂，包括重量份为130-160份原料药胶体果胶铋（以铋计），重量份为420-460的填充剂甘露醇，重量份为10-20份的絮凝剂磷酸氢二钠和/或矫味剂，其特征在于控制该药物组合物半乳糖醛酸转移率为96-102%，每1.46g胶体果胶铋干混悬剂中半乳糖醛酸的含量不低于0.4g。
2.根据权利要求1所述的胶体果胶铋药物组合物的质量控制方法，其特征在于原料药胶体果胶铋的重量份（以铋计）为150，甘露醇的重量份为455，磷酸氢二钠的重量份为15。
3.根据权利要求2所述的胶体果胶铋药物组合物质量控制方法，其特征在于所述药物组合物中半乳糖醛酸含量的控制和测定方法照《中国药典》2010年版二部附录A电位滴定法测定，主要步骤为取重量差异项下的内容物约5.0g，精密称定，置烧杯中，加60%乙醇-盐酸（20:1）150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器，即30~60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗中，用上述溶液洗涤6次，每次15ml，继续用60%乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃分别干燥1小时，放冷，称重；精密称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇，置磁力搅拌器上，搅拌使分散均匀，加入酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液（0.5mol/L）20.0ml振摇至粉红色消失，照二部附录A电位滴定法用氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液体积；每1ml氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）相当于97.07mg的半乳糖醛酸。
4.根据权利要求3所述的胶体果胶铋药物组合物的质量控制方法，其特征在于该控制方法下所述药物组合物特性黏数的测定方法按照《中国药典》2010年版二部附录ⅥG黏度测定法中的第三法进行测定，其数值应为不低于1000。
5.一种权利要求1-4所述控制方法所得的胶体果胶铋药物组合物中半乳糖醛酸含量的测定方法，其特征在于：所述胶体果胶铋药物组合物中半乳糖醛酸的测定方法照2010年《中国药典》二部果胶含量测定项下方法和二部附录A电位滴定法测定，其方法为取重量差异项下的内容物约5.0g，精密称定，置烧杯中，加60%乙醇-盐酸（20:1）150ml，搅拌10分钟，转移至恒重的滤器，即30~60ml的垂熔坩埚或布氏漏斗中，用上述溶液洗涤6次，每次15ml，继续用60%乙醇洗至滤液不显氯化物反应，再加乙醇20ml洗涤，残渣在105℃分别干燥1小时，放冷，称重；精密称取干燥残渣量的1/5重量，置250ml烧杯中，加乙醇2ml润湿，加新沸的冷水100ml，振摇，置磁力搅拌器上，搅拌使分散均匀，加入酚酞试液5滴，加氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）20.0ml，搅拌15分钟后，加盐酸滴定液（0.5mol/L）20.0ml振摇至粉红色消失，照2010年《中国药典》二部附录A电位滴定法用氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）测定，记录消耗的氢氧化钠滴定液的体积，每1ml氢氧化钠滴定液（0.5mol/L）相当于97.07mg的半乳糖醛酸。
6.根据权利要求5所述的胶体果胶铋药物组合物中半乳糖醛酸含量的测定方法，其特征在于：所述胶体果胶铋药物组合物剂型为干混悬剂，其组成包括胶体果胶铋原料药，填充剂，絮凝剂或矫味剂。
7.根据权利要求6所述的胶体果胶铋药物组合物中半乳糖醛酸含量的测定方法，其特征在于：所述的胶体果胶铋药物组合物其组成为胶体果胶铋（以铋计）150重量份，填充剂455重量份，絮凝剂15重量份。
8.根据权利要求7所述的胶体果胶铋药物组合物中半乳糖醛酸含量的测定方法，其特征在于：所述的胶体果胶铋药物组合物中填充剂为甘露醇，絮凝剂为磷酸氢二钠。
9.根据权利要求8所述的胶体果胶铋药物组合物中半乳糖醛酸含量的测定方法，其特征在于：所述的胶体果胶铋药物组合物中还可加入甜菊素，橙油香精作为矫味剂。
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Co-patentee before: Hunan Warner great Pharmaceutical Technology Development Co., Ltd.

Patentee before: HUNAN WARRANT PHARMACEUTICAL CO., LTD.

Co-patentee before: Hunan Warner grand pharmaceutical Natural Products Co., Ltd.