CN105461582A - 一种碘醚柳胺的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种碘醚柳胺的制备方法，具体步骤为：以对氯苯酚和3,4-二氯硝基苯为原料、DMF作溶剂，在催化剂氯化亚铜作用下，制备得到2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚，再经10%的Pd/C催化氢化制得4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚；以3,5-二碘-2-羟基水杨酸为原料，与酰氯化试剂BTC/C2H4Cl2反应制得3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯；2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚与3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯缩合制得碘醚柳胺。本发明所述制备方法反应条件温和，工艺简单，易于操作，得到的产品纯度高、收率高，适合工业化生产。

Description

一种碘醚柳胺的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种碘醚柳胺的制备方法。
背景技术
碘醚柳胺(Rafoxanide)，又名重碘柳胺、二碘氢柳胺，英文名为Rafoxanide，中文化学名为：3-氯-4-(对氯苯氧基)-3,5-二碘水杨酰苯胺。其结构式如下：
碘醚柳胺是一种卤化水杨酰苯胺类杀吸虫剂，灰白色至棕色粉末，在丙酮中溶解，在氯仿或醋酸乙醋中略溶，在甲醇中微溶，在水中不溶。本品有抗肝片吸虫作用，可以抑制虫体线粒体的磷酸化过程，从而阻止虫体内三磷酸腺甙(ATP)的合成，导致虫体能量代谢的活力迅速减弱而终于死亡。它与血液蛋白有很强的亲和力，所以药效在血液中有较长的持续时间。抗蠕虫病药，是控制牛羊肝片吸虫、大片吸虫成虫和幼虫病的高效药物，对血毛线虫、巨片吸虫和羊蝇蛆亦有较好作用。
碘醚柳胺的合成，关键在于中间体4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚和3,5-二碘-2-羟基苯甲酰氯的制备。戴国华等“抗肝片吸虫新药碘醚柳胺的合成研究”(《兽医大学学报》，19899(1):16-20)公开了合成碘醚柳胺的方法：以邻-二氯苯为原料，经混酸硝化、醚化、铁粉还原，制得关键中间体4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚，然后与3,5-二碘-2-羟基水杨酸在三氯化磷存在下缩合，制得目标产物。该方法反应时间长，各步骤产率也不理想，且不利于环保，给工业化生产带来不便。
发明内容
为了解决现有的碘醚柳胺合成过程中存在的问题，本发明提供了一种碘醚柳胺的制备方法，该方法反应条件温和，工艺简单，易于操作，得到的产品纯度高、收率高，适合工业化生产。
本发明解决技术问题所采用的技术方案为：
一种碘醚柳胺的制备方法，包括如下步骤：
(1)3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯的制备
在反应容器中加入3,5-二碘-2-羟基水杨酸、溶剂二氯乙烷、催化剂二甲基甲酰胺，升温至回流后，慢慢滴加固体光气(BTC)-C2H4Cl2溶液，滴加完毕回流反应1-2小时，减压蒸馏浓缩，冷却至10℃以下，析出黄色结晶，经过滤，减压干燥，得中间体3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯。BTC-C2H4Cl2体系是一种温和的酰氯化体系，它具有反应条件温和、反应速率快、选择性好、收率高、三废少等特点。将酰氯化试剂BTC溶于C2H4Cl2中，底物在回流状态下慢慢滴加BTC-C2H4Cl2溶液，有利于控制反应速度及氯化氢的吸收处理。
(2)碘醚柳胺的制备
在反应容器中加入4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚和二氯乙烷，搅拌均匀后，于20℃以下慢慢加入中间体3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯，滴加完毕后，升温至40-45℃反应1-3小时，减压蒸馏回收二氯乙烷，剩余物加入去离子水，析出白色结晶，经过滤，水洗，干燥得碘醚柳胺。
作为优选，步骤(2)中所述4-氨基-2-氯苯基-对氯苯基醚的制备方法为：
(a)在反应容器中加入对氯苯酚和二甲基甲酰胺(DMF)，搅拌下加入氢氧化钾，35-40℃反应20-40分钟后，加入3,4-二氯硝基苯和催化剂氯化亚铜，升温至回流温度，反应5-6小时，反应液冷却至室温，过滤除去不溶性杂质，滤液减压蒸馏回收溶剂，室温下加水搅拌，析出土黄色针状结晶，经过滤、干燥，得2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚。对氯苯酚与氢氧化钾首先生成对氯酚钾，然后在氯化亚铜催化下醚化合成2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚，该方法优化了加料顺序，对目标产物的收率有明显提高。
(b)4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚的制备
在反应容器中加入2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚、乙酸乙酯和10％Pd/C，采用氮气置换除去反应容器中的空气，再采用氢气置换掉氮气，搅拌下加氢至压力为0.02MPa，55-60℃反应2-3小时后，反应液冷却至室温，过滤，回收Pd/C下次套用，滤液减压蒸馏回收溶剂后，得4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚。采用10％的Pd/C催化将硝基还原成氨基，绿色环保。
更优选，步骤(a)中所述对氯苯酚、氢氧化钾、3,4-二氯硝基苯和氯化亚铜的投料摩尔比为1：1.02-1.1：1：0.02-0.04，所述对氯苯酚与二甲基甲酰胺的质量比为1：3-5。
更优选，步骤(b)中所述2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚、10％Pd/C和乙酸乙酯的质量比为1：0.01-0.03：2-4。
作为优选，步骤(1)中所述固体光气-C2H4Cl2溶液的物质的量浓度为2mol/L，所述3,5-二碘-2-羟基水杨酸、DMF和固体光气的投料摩尔比为1：0.04-0.06：0.31，所述溶剂二氯乙烷与3,5-二碘-2-羟基水杨酸的质量比为2-4：1。
作为优选，步骤(2)中所述4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚与3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯的摩尔比为1：1-1.5，二氯乙烷与4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚的质量比为2-4：1。
本发明的有益效果为：
1、采用BTC-C2H4Cl2作酰氯试剂，反应温和，绿色环保，采用滴加的方式添加BTC-C2H4Cl2溶液，有利于控制反应速度及氯化氢的吸收处理。
2、本发明所述制备方法反应条件温和，工艺简单，易于操作，得到的产品纯度高、收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1碘醚柳胺的制备
(1)2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚的制备
在反应容器中加入对氯苯酚25.71g(0.2mol)、DMF77.13g，搅拌下加入氢氧化钾11.45g(0.204mol)，35℃反应20分钟，加入3,4-二氯硝基苯38.4g(0.2mol)、催化剂氯化亚铜0.396g(0.004mol)，升温至回流温度，反应5小时，反应液冷却至室温，过滤除去不溶性杂质，滤液减压蒸馏回收溶剂，室温下加水100ml搅拌，析出土黄色针状结晶，过滤、干燥，得2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚55.4g，HPLC纯度为98.52％，收率96.1％(以对氯苯酚计)。
(2)4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚的制备
在反应容器中加入2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚28.4g(0.1mol)、乙酸乙酯85.2g、10％的Pd/C0.284g，密闭，以氮气置换除去反应容器中的空气，再以氢气置换掉氮气，搅拌下加氢至压力为0.02MPa，55℃反应2小时，反应液冷却至室温，过滤，回收Pd/C下次套用，滤液减压回收溶剂后，得中间体4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚25.21g，HPLC纯度为98.33％，收率97.6％(以2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚量计)。
(3)3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯的制备
在反应容器中加入3,5-二碘-2-羟基水杨酸39g(0.1mol)、溶剂二氯乙烷78g、催化剂DMF0.37g(0.005mol)，升温至回流温度，慢慢滴加BTC/C2H4Cl2(2mol/L)溶液15.5ml，滴加完毕回流反应1小时，此时固体完全消失，减压浓缩，冷却至10℃以下，析出黄色结晶，过滤，减压干燥，得3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯39.22g，HPLC纯度为98.65％，收率94.75％(以3,5-二碘-2-羟基水杨酸计)。
(4)碘醚柳胺的制备
在反应容器中加入4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚28.4g(0.1mol)、二氯乙烷85g，搅拌，20℃以下慢慢加入3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯40.9g(0.1mol)，滴加完毕，升温至40℃反应1小时，减压蒸馏回收二氯乙烷，剩余物加入纯化水100ml，析出白色结晶，过滤，纯化水洗涤一次，干燥，得碘醚柳胺57.58g，HPLC纯度为99.53％，收率91.55％(以4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚计)，总收率为81.36％(以对氯苯酚计)。
实施例22-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚制备
在反应容器中加入对氯苯酚25.71g(0.2mol)、DMF102.84g，搅拌下加入氢氧化钾11.76g(0.21mol)，38℃反应30分钟，加入3,4-二氯硝基苯38.4g(0.2mol)、催化剂氯化亚铜0.594g(0.006mol)，升温至回流温度，反应5.5小时，反应液冷却至室温，过滤除去不溶性杂质，滤液减压蒸馏回收溶剂，室温下加水100ml搅拌，析出土黄色针状结晶，过滤、干燥，得2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚53.8g，HPLC纯度为97.34％，收率92.2％(以对氯苯酚计)。
实施例32-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚制备
在反应容器中加入对氯苯酚25.71g(0.2mol)、DMF128.55g，搅拌下加入氢氧化钾12.32g(0.22mol)，40℃反应40分钟，加入3,4-二氯硝基苯38.4g(0.2mol)、催化剂氯化亚铜0.792g(0.008mol)，升温至回流温度，反应6小时，反应液冷却至室温，过滤除去不溶性杂质，滤液减压蒸馏回收溶剂，室温下加水100ml搅拌，析出土黄色针状结晶，过滤、干燥，得2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚54.1g，HPLC纯度为97.80％，收率93.67％(以对氯苯酚计)。
实施例44-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚的制备
在反应容器中加入2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚28.4g(0.1mol)、乙酸乙酯113.6g、10％的Pd/C0.568g，密闭，以氮气置换除去反应容器中的空气，再以氢气置换掉氮气，搅拌下加氢至压力为0.02MPa，60℃反应3小时，反应液冷却至室温，过滤，回收Pd/C下次套用，滤液减压回收溶剂后，得中间体4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚24.53g，HPLC纯度为98.09％，收率94.73％(以2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚量计)。
实施例54-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚的制备
在反应容器中加入2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚28.4g(0.1mol)、乙酸乙酯56.8g、10％的Pd/C0.568g，以氮气置换除去反应容器中的空气，再以氢气置换掉氮气，搅拌下加氢至压力为0.02MPa，58℃反应2.5小时，反应液冷却至室温，过滤，回收Pd/C下次套用，滤液减压回收溶剂后，得中间体4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚25.09g，HPLC纯度为97.86％，收率96.67％(以2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚量计)。
实施例63,5-二碘-2-羟基水杨酰氯的制备
在反应容器中加入3,5-二碘-2-羟基水杨酸39g(0.1mol)、溶剂二氯乙烷117g、催化剂DMF0.29g(0.004mol)，升温至回流温度，慢慢滴加BTC/C2H4Cl2(2mol/L)溶液15.5ml，滴加完毕回流反应1.5小时，此时固体完全消失，减压浓缩，冷却至10℃以下，析出黄色结晶，过滤，减压干燥，得3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯38.09g，HPLC纯度为99.02％，收率92.22％(以3,5-二碘-2-羟基水杨酸计)。
实施例73,5-二碘-2-羟基水杨酰氯的制备
在反应容器中加入3,5-二碘-2-羟基水杨酸39g(0.1mol)、溶剂二氯乙烷156g、催化剂DMF0.44g(0.006mol)，升温至回流温度，慢慢滴加BTC/C2H4Cl2(2mol/L)溶液15.5ml，滴加完毕回流反应2小时，此时固体完全消失，减压浓缩，冷却至10℃以下，析出黄色结晶，过滤，减压干燥，得3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯38.56g，HPLC纯度为97.85％，收率92.25％(以3,5-二碘-2-羟基水杨酸计)。
实施例8碘醚柳胺的制备
在反应容器中加入4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚28.4g(0.1mol)、二氯乙烷56.8g，搅拌，20℃以下慢慢加入3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯49.1g(0.12mol)，滴加完毕，升温至42℃反应2小时，减压蒸馏回收二氯乙烷，剩余物加入纯化水100ml，析出白色结晶，过滤，纯化水洗涤一次，干燥，得碘醚柳胺55.69g，HPLC纯度为99.02％，收率88.09％(以4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚计)。
实施例9碘醚柳胺的制备
在反应容器中加入4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚28.4g(0.1mol)、二氯乙烷113.6g，搅拌，20℃以下慢慢加入3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯61.35g(0.15mol)，滴加完毕，升温至45℃反应3小时，减压蒸馏回收二氯乙烷，剩余物加入纯化水100ml，析出白色结晶，过滤，纯化水洗涤一次，干燥，得碘醚柳胺58.36g，HPLC纯度为98.79％，收率92.10％(以4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚计)。
以上仅列举了本发明的优选实施方案，本发明的保护范围并不限制于此，本领域技术人员在本发明权利要求范围内所作的任何改变均落入本发明保护范围内。

Claims (6)

1.一种碘醚柳胺的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
（1）3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯的制备
在反应容器中加入3,5-二碘-2-羟基水杨酸、溶剂二氯乙烷、催化剂二甲基甲酰胺，升温至回流后，慢慢滴加固体光气-C2H4Cl2溶液，滴加完毕回流反应1-2小时，减压蒸馏浓缩，冷却至10℃以下，析出黄色结晶，经过滤，减压干燥，得中间体3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯；
（2）碘醚柳胺的制备
在反应容器中加入4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚和二氯乙烷，搅拌均匀后，于20℃以下慢慢加入中间体3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯，滴加完毕后，升温至40-45℃反应1-3小时，减压蒸馏回收二氯乙烷，剩余物加入去离子水，析出白色结晶，经过滤，水洗，干燥得碘醚柳胺。
2.如权利要求1所述的碘醚柳胺制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述4-氨基-2-氯苯基-对氯苯基醚的制备方法为：
（a）在反应容器中加入对氯苯酚和二甲基甲酰胺，搅拌下加入氢氧化钾，35-40℃反应20-40分钟后，加入3,4-二氯硝基苯和催化剂氯化亚铜，升温至回流温度，反应5-6小时，反应液冷却至室温，过滤除去不溶性杂质，滤液减压蒸馏回收溶剂，室温下加水搅拌，析出土黄色针状结晶，经过滤、干燥，得2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚；
（b）4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚的制备
在反应容器中加入2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚、乙酸乙酯和10%Pd/C，采用氮气置换除去反应容器中的空气，再采用氢气置换掉氮气，搅拌下加氢至压力为0.02MPa，55-60℃反应2-3小时后，反应液冷却至室温，过滤，回收Pd/C下次套用，滤液减压蒸馏回收溶剂后，得4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚。
3.如权利要求2所述的碘醚柳胺制备方法，其特征在于，步骤（a）中所述对氯苯酚、氢氧化钾、3,4-二氯硝基苯和氯化亚铜的投料摩尔比为1：1.02-1.1：1：0.02-0.04，所述对氯苯酚与二甲基甲酰胺的质量比为1：3-5。
4.如权利要求2所述的碘醚柳胺制备方法，其特征在于，步骤（b）中所述2-氯-4-硝基苯基-对-氯苯基醚、10%Pd/C和乙酸乙酯的质量比为1：0.01-0.03：2-4。
5.如权利要求1所述的碘醚柳胺制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述固体光气-C2H4Cl2溶液的物质的量浓度为2mol/L，所述3,5-二碘-2-羟基水杨酸、二甲基甲酰胺和固体光气的投料摩尔比为1：0.04-0.06：0.31，所述溶剂二氯乙烷与3,5-二碘-2-羟基水杨酸的质量比为2-4：1。
6.如权利要求1所述的碘醚柳胺制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚与3,5-二碘-2-羟基水杨酰氯的摩尔比为1：1-1.5，二氯乙烷与4-氨基-2-氯苯基-对-氯苯基醚的质量比为2-4：1。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3715395A (en) * 1970-09-11 1973-02-06 Merck & Co Inc Substituted thiobenzanilides
CN102206152A (zh) * 2011-04-12 2011-10-05 浙江荣耀化工有限公司 一种3,5-二碘-2-羟基苯甲酰氯的化学合成方法
CN102702194A (zh) * 2005-12-21 2012-10-03 雅培制药有限公司 抗病毒化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3715395A (en) * 1970-09-11 1973-02-06 Merck & Co Inc Substituted thiobenzanilides
CN102702194A (zh) * 2005-12-21 2012-10-03 雅培制药有限公司 抗病毒化合物
CN102206152A (zh) * 2011-04-12 2011-10-05 浙江荣耀化工有限公司 一种3,5-二碘-2-羟基苯甲酰氯的化学合成方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JAGANNATH J. KADAM ET AL.: "Hydrotropes as effective reaction Media for the Synthesis of Rafoxanide", 《JOURNAL OF APPLICABLE CHEMISTRY》 *
刘文奇: "氯化亚铜催化合成对硝基二苯醚", 《长沙电力学院学报（自然科学版）》 *

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