CN105456448A - 治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的中药组合物及灌肠液 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的中药组合物，包括以下重量份的原料：大黄20～30份、厚朴10～20份、枳实10～20份﹑赤芍20～40份、乌梅10～20份、公英20～40份、黄连10～15份；该中药组合物可通过以下方法制备成灌肠液：将所述各原料混合均匀，加水没过药面，浸泡20～40分钟，煎煮2～5次，合并每次煎煮药液，即得。所得中药灌肠液可治疗肠源性内毒素血症，保护肠粘膜，改善肠道菌群，利于病情恢复，且能缩短住院时间，降低医疗费用。

Description

治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的中药组合物及灌肠液

技术领域

本发明属于中药领域，具体涉及一种治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的中药组合物及灌肠液。

背景技术

慢加急性肝功能衰竭是在慢性肝病基础上短期内急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群，表现为极度乏力、明显的消化道症状、黄疸迅速加深、明显的出血倾向、腹水等，其病情危重，死亡率高。对于肝衰竭的发病机制，近年有学者提出了三重打击假说，即HBV导致的肝衰竭依次经受了免疫损伤、缺血缺氧性损伤和内毒素血症的三重致死性打击。而肠源性内毒素血症与肝损害互为因果关系，并对肝炎重型化的发生与发展起到关键作用。

内毒素又称脂多糖(lipopolysaccharide)，是革兰阴性杆菌细胞外壁的构成成份之一，人胃肠道内贮存有大量的革兰阴性杆菌，细菌繁殖期间常脱去外膜片段，死亡后细胞壁崩解，释放大量的内毒素，当肠黏膜吸收的内毒素因某些病理原因进入血循环而被检出时称为肠源性内毒素血症。正常情况下，肝脏作为体内清除内毒素和解毒的主要脏器，可以将来自门静脉的内毒素完全灭活，因而不会发生内毒素血症。若肝脏受损，对内毒素的灭活能力下降，肝脏反而成为遭受内毒素攻击的首要器官。大量动物实验及临床观察证明，内毒素可通过激活肝枯否细胞而释放大量多种细胞因子、炎症介质和血管活性物质，并可导致细胞因子级联反应，后者又加重肝炎患者肝组织炎症反应，发生严重的肝坏死，而导致恶性循环，最终导致肝衰竭。此外，肝再生能力受损是导致肝衰竭的一个重要病理生理环节，其中内毒素血症在引起肝损伤的同时可能也会影响到肝再生，因此内毒素参与了肝衰竭的病理过程，即内毒素对肝脏的二次打击，内毒素导致的肝脏微循环障碍是引起肝细胞持续坏死而发生急性肝衰竭的主要原因。

目前，对内毒素血症的抗内毒素治疗一直困扰着医学界。国内外在治疗上主要体现在以下几个方面：

1.多粘菌素b被认为是唯一的具有抗内毒素作用的抗生素，但限于损害肾脏的剧烈不良反应，未能直接应用于体内抗内毒素治疗；而近年利用药物铰链技术生产的铰链多粘霉素b复合物的有效性、多粘霉素b铰链物的稳定性均有待进一步验证，此种应用多粘霉素b的新技术还处于试验探索阶段；

2.血液净化技术：将血液净化技术应用于治疗内毒素血症是一个创举，但因内毒素是高分子物质，单纯血液透析不能有效地清除内毒素，现开展血浆置换术，利用置换液中血浆蛋白尤其是白蛋白与脂多糖亲和性高的特性，可部分地清除患者血浆中游离的内毒素，但这一技术的物资消耗巨大，价格昂贵，疗效并不理想，效应与成本比很低，难以推广；

3.抗脂多糖及抗炎症介质：单克隆抗体制剂包括E5与HA-1A被认为给内毒素血症治疗带来新的曙光，临床试验性治疗的近期疗效初见成效，抗脂多糖抗体被认为是最有前途的治疗手段，但越来越多的临床试验报道，抗脂多糖抗体的远期疗效和安全性还有待于进一步观察和评价。

目前临床上还可应用较多的乳果糖来抑制肠道革兰阴性菌繁殖，以减少内毒素血症，并可酸化肠道，减少肠道氨的吸收，降低血氨。例如，乳梨醇是另一种双糖，每天分次口服0.5～0.75g/kg，该药以原形进入结肠，被肠内微生物降解使内环境酸化，抑制氨的吸收，治疗肝性脑病效果与乳果糖相似；但须注意的是乳果糖无论口服或灌肠，均有可能引起肠胀气、肠梗阻和严重的下消化道出血。

综上所述，现代医学对内毒素血症治疗的种种措施是针对内毒素和内毒素诱发的炎症介质的干预而设计的，对内毒素血症的全身性病理生理状态未予顾及，因而在治疗上存在有一定的局限性。

近年来，运用中药治疗对内毒素血症的研究不断深入。普文英发明一种治疗内毒素血症的板蓝根有效部位，该有效部位含有四类化合物：糠醛类化合物、木质素类化合物、吲哚类化合物和有机酸类化合物，其中糠醛类化合物的主要有效成分为5-羟甲基糠醛，木质素类化合物的主要有效成分为异落叶松树脂醇，吲哚类化合物的主要有效成分为1-N-甲氧基-2-氧-吲哚-3-乙酰胺，有机酸类化合物的主要有效成分为邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯甲酸、丁香酸、含羟基和双键的长链脂肪酸。本发明有效部位及其化学成分具有很好的抗内毒素血症的作用。

韩德五在以既往专利文献为基础上，明确了丹参、大黄具有对症药学作用的有效成分，并以精提的有效成份为组份；该药物由下列重量配比的原料制成：大黄酸1～25份，丹参素1～10份；其是主要针对降低肠源性内毒素水平、阻断内毒素生物学效应的发挥和改善肝脏微循环的新药，是在研究肝病发生发展机理基础上国内外首创药物；另外，由于肠源性内毒素血症对于阻塞性黄疸、胰腺炎、各种休克等疾病的发生发展及预后与转归有着重要的影响，所以该发明所述药物对于以上几种疾病伴有的肠源性内毒素血症也有一定积极的治疗作用。

湖北中医学院陈科力发明了一种抗内毒素血症的中药组合物及其制备方法，该中药组合物由有效成分或者还有药学上可以接受的载体组成，它所含的有效成分主要由下述重量配比的原料制成：茵陈10～30％、栀子5～30％、大黄5～30％、丹参5～15％、金银花5～30％、连翘0～15％、黄芪或炙黄芪5～15％、甘草或炙甘草1～15％，芒硝0～8％、党参0～15％；该复方中药制剂是对内毒素血症、提高药物之间的协同作用，各种并发内毒素血症的疾病及其诱发的各种症状的治疗药物，它对预防内毒素诱发的内毒素休克和多器官功能不全症的治疗效果较高。

上述的技术方案为中医药治疗内毒素血症进行有益的尝试，但也存在有瑕疵，仅利用提取中药的有效成分治疗内毒素血症有悖于中药用药的配伍原则，每味中药包含多种化学成分，单独提取主要的成分治疗疾病有失偏颇，既可造成中药资源的浪费，又可丢失有效成分，因为中药之间组合相须、相使可能会产生复杂的化学反应，才能提高疗效。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的中药组合物及灌肠液，可治疗肠源性内毒素血症，保护肠粘膜，改善肠道菌群，利于病情恢复，且能缩短住院时间，降低医疗费用。

本发明通过以下技术方案实现：

设计一种治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的中药组合物，包括以下重量份的原料：大黄20～30份、厚朴10～20份、枳实10～20份﹑赤芍20～40份、乌梅10～20份、公英20～40份、黄连10～15份。

优选的，所述中药组合物包括以下重量份的原料：大黄24～27份、厚朴12～16份、枳实15～18份﹑赤芍28～32份、乌梅13～15份、公英28～32份、黄连12～15份。

更优选的，所述中药组合物由以下重量份的原料组成：大黄25份、厚朴15份、枳实16份、赤芍30份、乌梅14份、公英30份、黄连13份。

一种治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的中药灌肠液，由以下步骤制成：

将以上所述原料混合均匀，加水没过药面，浸泡20～40分钟，煎煮2～5次，合并每次煎煮药液，即得。

使用方法：灌肠每次200毫升，每日2次，4周为一个疗程。

将以上原料进行组合，使各药物功效产生协同作用，从而能够有效的治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症，防止慢加急性肝衰竭患者病情加重。大黄苦、寒，归脾、胃、大肠、肝、心包经，泻下攻坚，清热泻火，化瘀解毒，通腑排浊，推陈出新功能；厚朴行气消积，燥湿除满，降逆平喘；枳实行气消滞、化痰散结，疗脐腹间实满，消痰癖，祛停水，逐宿食，破结胸，通便闭；厚朴与枳实合用既能行气导滞散结，又可助大黄清热导滞，通腑泻下；赤芍清热凉血，散瘀，赤芍退血中瘀热，佐大黄清热、凉血，化瘀，解热瘀之胶结；黄连归心、脾、胃、肝、胆、大肠经，清热燥湿，泻火解毒；公英苦、甘、寒，归肝、胃经，清热解毒，消肿散结，利湿通淋；乌梅味酸生津、涩肠止泻，可制大黄泻下太过。诸药合用，共凑清热解毒，凉血祛瘀、通腑泻下功效。

现代药理学研究表明：大黄具有刺激肠道蠕动，排泄体内有毒物质，促进内毒素及细菌等从大便中排出体外，阻止内毒素在肠道滞留，减少内毒素的吸收，防止内毒素血症的毒性的作用；《神农本草经》称大黄“下瘀血、血闭、寒热、破癥瘕积聚、留饮宿食，荡涤肠胃，推陈致新，通利水谷，调中化食，安合五脏”。不少医家用生大黄粉煎剂灌肠，利用其攻下通便，利湿退黄，活血化瘀，清热解毒之功效。周仲瑛认为湿热疫毒是肝衰竭的主要病因，明确提出了应用大黄治疗肝衰竭能通腑退黄、荡涤热毒，防止邪毒内陷，扭转危急，是治疗肝衰竭的要药。现代药理研究结果显示，大黄可通过促进肠蠕动、致泻、抗菌而发挥肠道去污作用，减少肠源性内毒素的产生和吸收，减少氨的产生并促进氨的排泄，通过调节免疫功能，减轻肝脏损伤，使内环境稳定而提高生存力；厚朴具有良好的促胃肠动力作用，可阻减少内毒素的产生和吸收，改善腹胀症状。赤芍有扩血管作用，有利于改善肝脏微循环，降低门静脉压力且能阻止内毒素的重吸收，重用能取得更好的退黄效果；乌梅含大量柠檬酸和超氧化物歧化酶，可酸化肠道，抑制肠道菌群，促进肠蠕动，收缩肠壁保护肠黏膜，促进药物成分溶解，降低血液中氨的含量。

发明人在前期运用研究中发现：本发明中药灌肠液能减少胆红素在肠道的重吸收，阻断胆红素肝肠循环，具有退黄作用，在临床中观察到本发明的中药灌肠液能提高机体清除内毒素的能力，有效的清除内毒素，对抗内毒素所致肝损害，恢复肝脏代偿功能，是治疗重型肝病肠源性内毒素血症的有效方法。

本发明的技术方案依据内毒素血症多为湿热毒邪蕴结的机理，用清热解毒、通腑泻下的中药保留灌肠，既可发挥整体调理之功，又可改善局部微循环、调整肠道菌群紊乱、预防继发感染。相对于西药治疗，更具有灵活性和低毒副作用的优势，且治疗方便易行，价格低廉。改进了传统内科给药的途径，用中药煎剂保留灌肠，对肠源性内毒素血症具有很好的治疗效果，药物保留灌肠对治疗肠源性内毒素血症具有一定优势：①应用大黄、枳实、厚朴小承气汤，既能够荡涤肠腑，促进肠腔内的粪便排泄，减少肠源性内毒素的吸收；又可减轻患者的腹胀，促进有毒物质排出体外，达到清除内毒素的目的；②灌肠的药液能充分与肠道接触，无肝脏首过效应，可以充分发挥药物的作用；避免了肝衰竭患者因腹水腹胀中药难以口服的缺憾，以免加重患者消化道的症状；③直肠黏膜有丰富的毛细血管网，血液循环旺盛，吸收能力很强，经直肠给药，可使药物有效成分经肠黏膜吸收进入血液循环中，发挥整体调理之功，局部又有改善微循环、消炎、改善肠道菌群紊乱，预防继发感染的作用，中药经过直肠灌入，具有结肠透析作用，可清除肠内及体内有毒物质，减轻内毒素对肝细胞的破坏。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。

实施例1

一种治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的中药组合物，由以下原料组成：

大黄25g、厚朴15g、枳实16g、赤芍30g、乌梅14g、公英30g、黄连13g。

将该中药组合物制备成灌肠液，进行以下步骤：

将以上所述原料混合均匀，加水200毫升没过药面，浸泡30分钟，头煎药物煎至100毫升，二煎再加水200毫升，煎至100毫升，合并每次煎煮药液，即得。

实施例2

一种治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的中药组合物，由以下原料组成：

大黄20g、厚朴20g、枳实10g份﹑赤芍40g、乌梅10g、公英40g、黄连10g。

将该中药组合物制备成灌肠液的方法与实施例1相同。

实施例3

一种治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的中药组合物，由以下原料组成：

大黄30g、厚朴10g、枳实20g﹑赤芍20g、乌梅20g、公英20g、黄连15g。

将该中药组合物制备成灌肠液的方法与实施例1相同。

实施例4

一种治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的中药组合物，由以下原料组成：

大黄24g、厚朴16g、枳实15g﹑赤芍32g、乌梅13g、公英32g、黄连12g。

将该中药组合物制备成灌肠液的方法与实施例1相同。

实施例5

一种治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的中药组合物，由以下原料组成：

大黄27g、厚朴12g、枳实18g﹑赤芍28g、乌梅15g、公英28g、黄连15g。

将该中药组合物制备成灌肠液的方法与实施例1相同。

本发明治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的中药灌肠液，可治疗肠源性内毒素血症，保护肠粘膜，改善肠道菌群，利于病情恢复，且能缩短住院时间，降低医疗费用，并为临床资料所证明，本发明的有关临床资料如下：

临床试验一：

临床96例，均为我院2006年4月至2010年6月间的住院患者，采用区组随机化方法，应用随机系统将纳入研究的96例随机分为治疗组和对照组，其中治疗组48例，男37例，女11例；年龄最小者27岁，最大者62岁，平均年龄41.4岁；符合慢性重型肝炎早期24例，中期15例，晚期9例。对照组48例，男36例，女12例；年龄最小者29岁，最大者62岁，平均年龄42.6岁；符合慢性重型肝炎早期25例，中期14例，晚期9例。2组在性别、年龄、病情分期、基线TBIL、ALB水平及凝血功能等方面差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。治疗组在基础治疗基础上（营养支持、肝功能异常者，给予保肝药物；符合抗病毒治疗者给予抗病毒治疗；低蛋白血症者，定期补充白蛋白）采用实施例1中药灌肠液灌肠，每次150毫升，每日2次；对照组在基础治疗基础上加用乳果糖30毫升加生理盐水120毫升保留灌肠。两组均四周一个疗程。

检测方法：

血浆内毒素测定采用改良偶氮基质显色鲎试剂盒。（由上海市医学化验所提供），严格按说明操作检测。试验患者于试验前晚禁食，于次日清晨空腹抽取静脉血2mL，高于参考值为内毒素血症。

诊断标准：

纳入标准：诊断与分期依据2006年中华医学会感染病学分会和肝病学分会制定的《肝衰竭诊疗指南》的标准。

排除标准为：①急性、亚急性肝衰竭；②妊娠或哺乳期妇女；③原发性肝癌；④合并其他严重的全身疾病和精神病；⑤抗HIV阳性者；⑥近3个月内曾参加其他临床试验者；⑦不愿合作者。

疗效判定标准：按照2006年《肝衰竭诊疗指南》标准

(1)临床治愈：症状、体征基本消失或明显好转，丙氨酸氨基转移酶(ALT)和总胆红素(TBIL)正常或轻微异常(ALT≤60U/L或TBIL<25pmoL/L)；

(2)临床好转：症状、体征好转，肝功能明显好转(ALT及TBIL较原水平下降50％以上)，且无明显波动者；(3)无效：临床症状、肝功能无明显变化或恶化。

统计学处理：采用SPSS13．0统计软件进行秩和检验分析。

临床试验结果见表1～5：

表1临床疗效对比表

表1表明：使用本发明中药灌肠液治疗48例患者1个疗程，结果痊愈6例，好转29例，无效13例，总有效率为72.9%。

表2临床症状缓解情况

表2表明：本发明中药灌肠液在临床症状：黄疸、乏力、腹胀、纳差、大便不畅等方面有显著的疗效，尤其是在改善乏力、腹胀方面优于对照组。

表3肝功能改善对比

表3表明：治疗组和对照组均明显降低患者TBil水平，改善肝功能及凝血功能，提高凝血酶原活动度，治疗组在降低胆红素水平及提高凝血酶原活动度方面均显著优于对照组；治疗组在改善降酶方面与对照组比较无显著性差异(P>0.05)；低白蛋血症改善不明显。

表4内毒素(EU/ml)改善对比

表4表明，两组在早期、中期治疗均有较好的疗效，血清内毒素含量明显降低；治疗组晚期治疗前后ET含量有显著性差异；对照组晚期疗效不明显。治疗组早、中、晚三期治疗后与对照组之间有显著性差异。

表5生存率对比

表5表明，两组随着时间的进展，生存率在降低，在24周、48周两组存活率有显著差异P<0.05。

临床试验二：

临床68例，随机分为治疗组和对照组，其中，治疗组34例，其中男性29例，女性5例；年龄27～62岁，平均41.4岁；慢加急性肝衰竭早期17例，中期14例，晚期3例。对照组34例，其中男性28例，女性6例；年龄5～62岁，平均42.6岁；慢加急性肝衰竭早期18例，中期14例，晚期2例。排除妊娠期及哺乳期的妇女。两组患者在性别、年龄、病情及病程等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05），基线资料均衡，有可比性。治疗组在基础治疗（营养支持、保肝降酶，符合抗病毒治疗者给予抗病毒治疗；低蛋白血症者，定期补充白蛋白）上，采用实施例1中药灌肠液灌肠，每次150毫升，每日2次，持续4周一个疗程，肝功能异常者，给予保肝药物。对照组基础治疗上联合血浆置换等。4周为1个疗程。

诊断、疗效判定标准及内毒素测定同临床试验一。

临床试验结果见表6～8：

表6临床结果对比

表6表明：两组总疗效经X²P<0.005,有显著性差异。治疗组疗效优于对照组；早期疗效优于对照组；24周总存活率，治疗组高于对照组，p<0.05；治疗组中期24周存活率高于对照组，p<0.05；两组早期与晚期比较有显著性差异p<0.05。

表7肝功能改善对比

由表中可知，两组治疗前后TBIL、PTA比较均有显著性差异(P<0.05)，与对照组治疗后比较在TBIL、ALT、PTA有显著性差异(P<0.05)。

表8内毒素(EU/ml)改善对比

由表中可知，两组治疗前后内毒素比较均有显著性差异(P<0.05)，与对照组治疗后比较有显著性差异(P<0.05)。

Claims (4)

1.一种治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的中药组合物，其特征在于，包括以下重量份的原料：大黄20～30份、厚朴10～20份、枳实10～20份﹑赤芍20～40份、乌梅10～20份、公英20～40份、黄连10～15份。

2.根据权利要求1所述治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的中药组合物，其特征在于：所述中药组合物包括以下重量份的原料：大黄24～27份、厚朴12～16份、枳实15～18份﹑赤芍28～32份、乌梅13～15份、公英28～32份、黄连12～15份。

3.根据权利要求2所述治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的中药组合物，其特征在于：所述中药组合物由以下重量份的原料组成：大黄25份、厚朴15份、枳实16份、赤芍30份、乌梅14份、公英30份、黄连13份。

4.一种治疗慢加急性肝衰竭肠源性内毒素血症的中药灌肠液，由以下步骤制成：

将权利要求1所述各原料混合均匀，加水没过药面，浸泡20～40分钟，煎煮2～5次，合并每次煎煮药液，即得。