CN105441550A - 一种辅助诊断急性缺血性脑卒中的早期生物标志物及其基因芯片和实时荧光定量pcr评价方法 - Google Patents

一种辅助诊断急性缺血性脑卒中的早期生物标志物及其基因芯片和实时荧光定量pcr评价方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种辅助诊断急性缺血性脑卒中的早期生物标志物，为血浆中的microRNA-27a-3p。本发明还公开了血浆microRNA？-27a-3p作为辅助诊断急性缺血性脑卒中的早期生物标志物的基因芯片评价方法和实时荧光定量PCR评价方法。本发明采用基因芯片结合实时定量PCR技术发现了血浆microRNA？-27a-3p的差异性表达。在此基础上考察了microRNA？-27a-3p对急性缺血性脑卒中的诊断效能。实验结果表明，血浆microRNA？-27a-3p在急性缺血性脑卒中患者血浆中表达水平显著低于健康人水平，并初步确定了通过microRNA？-27a-3p辅助诊断急性缺血性脑卒中患者的临界值及灵敏度和特异度。

Description

一种辅助诊断急性缺血性脑卒中的早期生物标志物及其基因芯片和实时荧光定量 PCR 评价方法
技术领域
本发明涉及医药技术生物标志物领域，具体涉及血浆microRNA -27a-3p作为辅助诊断急性缺血性脑卒中的早期生物标志物的医药用途。本发明还涉及血浆microRNA -27a-3p作为辅助诊断急性缺血性脑卒中的早期生物标志物的评价方法。
背景技术
急性缺血性脑卒中是指因脑部血液供应障碍，导致局部脑组织缺血缺氧性坏死，而出现相应神经功能缺损的一类临床综合征（Brott T，Bogousslavsky J. Treatment of acute ischemic stroke. N Engl J Med，2000，（343）：710-722）。目前在临床上，缺血性脑卒中超早期的诊断、病情评估主要还是依靠病史及临床表现、头颅电子计算机断层扫描CT或磁共振成像MRI及正电子发射断层扫描PECT等检查（Liebeskind DS，Sanossian N，Yong WH，Starkman S，Tsang MP，Moya AL，Zheng DD，Abolian AM，Kim D，Ali LK，Shah SH，Towfighi A，Ovbiagele B，Kidwell CS，Tateshima S，Jahan R，Duckwiler GR，Viñuela F，Salamon N，Villablanca JP，Vinters HV，Marder VJ，Saver JL. CT and MRI early vessel signs reflect clot composition in acute stroke. Stroke，2011，（42）：1237-1243； Hanson SK，Grotta JC，Rhoades H，Tran HD，Lamki LM，Barron BJ，Taylor WJ. Value of single-photon emission-computed tomography in acute stroke therapeutic trials. Stroke，1993，（4）：1322-1329），但均有其局限性，CT 在其超早期一般不能显示病灶，而MRI、PECT 虽可以显示，但设备昂贵不能广泛普及。但是在脑卒中早期，血清生化标志物的变化较早于影像学（CT、MRI）检查，并且检测方法简单易行。因此，血清生化标志物是当前研究缺血性脑卒中诊断及治疗的热点。目前研究发现，一些血清标志物和缺血性脑卒中的发展与病情评估密切相关，比如细胞间黏附分子1（ICAM-1）（Iida H ，Schmeichel AM ，Wang Y ，Schmelzer JD ，Low PA，Orchestration of the inflammatory response in ischemia-reperfusion injury，J Peripher Nerv Syst，2007，（12）：131-138）、超敏C 反应蛋白（CRP）（律静，同型半胱氨酸联合超敏C反应蛋白、D-二聚体、颈动脉内膜厚度与脑梗死的关系，陕西医学杂志，2013，（42）： 1602-1603）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）（黄招君，李辉华，李名生，神经元特异性烯醇化酶与急性脑梗死的相关性研究，中国医药科学，2013，（3）：12-14）、超氧化物酶（SOD）（陆建明，马云宝，高雷华，缺血性脑卒中患者血浆ET-CGRP和血清MDA~SOD的测定及其意义.，标记免疫分析与临床，2005，（12）：7-9）等。
MicroRNA（ miRNA） 是长度21～25 nt的RNA分子，可以特异性识别靶mRNA并调控编码基因的表达，它们通过促进mRNA降解或抑制基因转录而影响mRNA在转录和转录后水平的表达。miRNA 可调节不同的生物学过程，如细胞分化、增殖、代谢、耐药和细胞死亡（Ambros V. MicroRNA pathways in flies and worms：Growth，death，fat，stress，and timing. Cell，2003，（113）：673-676）。现在普遍认为，miRNA异常的表达与急性缺血性脑卒中发生、发展、诊断、治疗及预后关系密切（Rink C，Khanna S. MicroRNA in ischemic stroke etiology and pathology，Physiol Genomics，2011，（43）：521-528），比较急性缺血性脑卒中患者血浆miRNA表达谱的差异，有助于发现脑卒中早期诊断和预测疗效及患者预后新的生物标志物，调节具有生物标志物的miRNA表达可能成为预测和治疗急性缺血性脑卒中的新方法，结合传统影像学诊疗方法与相关血浆生物标记物也为急性缺血性脑卒中的治疗研究提供了新的策略。综上，设计或寻找以健康人与急性缺血性脑卒中患者血浆中差异microRNA对预防和治疗急性缺血性脑卒中具有积极意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种辅助诊断急性缺血性脑卒中的早期生物标志物。本发明寻找健康人与急性缺血性脑卒中患者血浆中的差异microRNA，采用microRNA芯片检测血浆miRNA表达水平，实时定量PCR测定miRNA表达水平。在此基础上考察了microRNA -27a-3p对急性缺血性脑卒中的诊断效能。本发明还提供血浆microRNA -27a-3p作为辅助诊断急性缺血性脑卒中的早期生物标志物的基因芯片和实时荧光定量PCR评价方法。
本发明通过以下技术方案解决上述技术问题，
一种辅助诊断急性缺血性脑卒中的早期生物标志物，其特征在于，为血浆中的microRNA-27a-3p。
本发明要解决的另一个技术问题是，提供血浆microRNA -27a-3p作为辅助诊断急性缺血性脑卒中的早期生物标志物的基因芯片评价方法，其步骤包括，
（1）抽取受试者清晨空腹外周血3 mL于氟化钠/草酸钾管内，并在2 h内，于4 ℃，3 000 r/min离心10 min，留取上层血浆置于- 80 ℃冰箱保存备用；
（2）血浆miRNA的提取按照miRcute miRNA提取分离试剂盒说明书，采用吸附柱法提取血浆miRNA；
（3）采用Affymetrix 2.0昂飞芯片检测血浆miRNA表达水平。
本发明要解决的第三个技术问题为血浆microRNA -27a-3p作为辅助诊断急性缺血性脑卒中的早期生物标志物的实时荧光定量PCR评价方法，其步骤包括，
（1）抽取每例受试者清晨空腹外周血3 mL于氟化钠/草酸钾管内，并在2 h内，于4 ℃，3 000 r/min离心10 min，留取上层血浆置于- 80 ℃冰箱保存备用；
（2）按照Reverse Transcription System说明书，使用miR-27a-3p引物将miRNA逆转录为cDNA；
（3）按照GoTaq@ qPCR Master Mix说明书进行荧光定量PCR，以5 s为内参；
（4）实时定量PCR检测在LightCycler 1.5仪器进行，以2- （ΔΔ Ct ）表示每个miRNA的相对表达量，每例样本重复检测3次，统计学方法应用SPSS15.0软件，结果采用x±s表示。
作为优化，所述5 s、miR-27a-3p引物由上海伯豪生物医药有限公司提供；
作为优化，步骤（4）中，结果正态分布连续变量资料采用t检验，非连续变量资料采用χ2检验，以接受者操作特征曲线（ROC）检验诊断效能。
本发明采用基因芯片结合实时定量PCR技术发现了血浆microRNA -27a-3p的差异性表达。在此基础上考察了microRNA -27a-3p对急性缺血性脑卒中的诊断效能。实验结果表明，血浆microRNA -27a-3p在急性缺血性脑卒中患者血浆中表达水平显著低于健康人水平，并初步确定了通过microRNA -27a-3p辅助诊断急性缺血性脑卒中患者的临界值及灵敏度和特异度。
附图说明
图1为本发明实施例1 中miR-27a-3p在急性缺血性脑卒中患者和健康者血浆中的相对表达情况；
图2为本发明实施例2中血浆miR-27a-3p浓度的ROC曲线分析。
具体实施方式
下面通过实施例详细说明本发明的内容。本实验得到南昌大学第一附属医院的承认与允许，所有标本的采集均获得入组人员的知情同意。
对比例1
研究对象选取2014年4月至2015年4月就诊于南昌大学第一附属医院神经内科门诊及病房的急性缺血性脑卒中患者32例和体检中心的健康老年者34例为研究对象。对照组健康体检老年者，无脑卒中、肝、肾、血液病、自身免疫性疾病、甲状腺病、妊娠和脑血管病史，对照组1选取健康老年者6例，选取男3例及女3例，对照组1为（64.8±2.97）岁。
实施例1
病例组入选标准所有患者诊断符合全国第四届脑血管病诊断标准，全部病例均经临床及头颅CT或MRI扫描确诊，不包括心源性、动脉炎、外伤、血液病、药物、肿瘤、脑血管畸形或动脉瘤等引起的脑卒中。进行基因芯片检测的病例组1选取急性缺血性脑卒中患者6例，选取男3例及女3例，病例组1年龄（65.1±3.52）岁。两组间人员的年龄、性别差异无统计学意义。
将对照组1和病例组1进行血浆microRNA -27a-3p作为辅助诊断急性缺血性脑卒中的早期生物标志物的基因芯片评价方法，其步骤包括，
（1）抽取受试者清晨空腹外周血3 mL于氟化钠/草酸钾管内，并在2 h内，于4 ℃，3 000 r/min离心10 min，留取上层血浆置于- 80 ℃冰箱保存备用；
（2）血浆miRNA的提取按照miRcute miRNA提取分离试剂盒说明书，采用吸附柱法提取血浆miRNA；
（3）采用Affymetrix 4.0昂飞芯片检测血浆miRNA表达水平。
血浆miRNA的提取按照miRcute miRNA提取分离试剂盒（Genepharma公司）说明书，采用吸附柱法提取血浆miRNA。采用Affymetrix 4.0昂飞芯片检测血浆miRNA表达水平，miRNA芯片检测试验由上海伯豪生物医药有限公司完成。microRNA 芯片检测结果通过芯片对6例急性缺血性脑卒中患者和6例对照组血浆microRNA进行定量检测，结果提示，可筛选出57个急性缺血性脑卒中相关的差异表达microRNA基因（P＜ 0.05）。相较于健康者，35个急性缺血性脑卒中患者血浆表达下调，22个表达上调，其中表达下调5 倍以上基因的是miR-27a-3p、miR-129、miR-19b、let-7i、miR-101a、miR-106b、miR-22、miR-181a、miR-181c; 表达上调3倍以上的是miR-121、miR-146b、miR-146b、let-7b、miR-155 等。以两组间microRNA表达量的差异倍数，即相对表达量（log2）的绝对值＞ 2.0且t检验P ＜ 0.01为筛选标准，发现miR-27a-3p的表达水平在急性缺血性脑卒中患者中显著低于对照组（log2=-5. 64，P= 2.13×10-5）。
对比例2
对照组2选取健康受试者28例，男女各14例，年龄（65.7±2.98）岁。
实施例2
进行实时荧光定量PCR检测病例组2的急性缺血性脑卒中患者26例，男14例，女12例，年龄（ 64.5±2.54）岁。两组间人员的年龄、性别差异无统计学意义。
血浆microRNA -27a-3p作为辅助诊断急性缺血性脑卒中的早期生物标志物的实时荧光定量PCR评价方法，其步骤包括，
（1）抽取每例受试者清晨空腹外周血3 mL于氟化钠/草酸钾管内，并在2 h内，于4 ℃，3 000 r/min离心10 min，留取上层血浆置于- 80 ℃冰箱保存备用；
（2）按照Reverse Transcription System（美国Promega公司A3500）说明书，使用miR-27a-3p引物将miRNA逆转录为cDNA；
（3）按照GoTaq@ qPCR Master Mix（美国Promega公司A6001）说明书进行荧光定量PCR，以5 s为内参；5 s、miR-27a-3p引物由上海伯豪生物医药有限公司提供；
（4）实时定量PCR检测在LightCycler 1.5仪器（瑞士Roche公司）进行，以2- （ΔΔ Ct ）表示每个miRNA的相对表达量，每例样本重复检测3次，实验过程中采用盲法研究，统计学方法应用SPSS15.0软件；结果采用x±s表示，正态分布连续变量资料采用t检验，非连续变量资料采用χ2检验，以接受者操作特征曲线（ROC）检验诊断效能。
实时荧光定量PCR验证芯片检测结果通过实时荧光定量PCR方法对26例患者、28名健康对照的芯片检测结果进行验证，病例组2中miR-27a-3p的相对表达量为9.781×10-4±1.421×10-4，对照组2为5.862×10-4±2.357×10-4。病例组2表达量仅为对照组的12 %，两组间差异显著（F=24.59，P＜ 0. 001），结果与miRNA芯片检测结果一致。
miR-27a-3p对急性缺血性脑卒中的诊断效能ROC分析结果显示，血浆miR-27a-3p浓度的ROC曲线分析对血浆miR-27a-3p浓度检测指标运用SPSS软件进行ROC曲线分析。miR-27a-3p浓度ROC曲线下面积（area under the ROC curve，AUC） 为0.758 （95% CI为0.704～0.811，P＜ 0.01）。当血浆miR-27a-3p浓度为1051 fmol/L时，血浆miR-27a-3p对急性缺血性脑卒中诊断的特异度和灵敏度均较高，分别为91.2 %和73.4 %。
实验结果表明，血浆microRNA -27a-3p在急性缺血性脑卒中患者血浆中表达水平显著低于健康人水平，并确定了通过microRNA -27a-3p辅助诊断急性缺血性脑卒中患者的临界值及灵敏度和特异度。

Claims (5)

1.一种辅助诊断急性缺血性脑卒中的早期生物标志物，其特征在于，为血浆中的microRNA-27a-3p。
2.如权利要求1所述血浆microRNA -27a-3p作为辅助诊断急性缺血性脑卒中的早期生物标志物的基因芯片评价方法，其步骤包括，
（1）抽取受试者清晨空腹外周血3 mL于氟化钠/草酸钾管内，并在2 h内，于3 000 r/min离心10 min，留取上层血浆置于- 80 ℃冰箱保存备用；
（2）血浆miRNA的提取按照miRcute miRNA提取分离试剂盒说明书，采用吸附柱法提取血浆miRNA；
（3）采用Affymetrix 2.0昂飞芯片检测血浆miRNA表达水平。
3.如权利要求1所述血浆microRNA -27a-3p作为辅助诊断急性缺血性脑卒中的早期生物标志物的实时荧光定量PCR评价方法，其步骤包括，
（1）抽取每例受试者清晨空腹外周血3 mL于氟化钠/草酸钾管内，并在2 h内，于4 ℃，3 000 r/min离心10 min，留取上层血浆置于- 80 ℃冰箱保存备用；
（2）按照Reverse Transcription System说明书，使用miR-27a-3p引物将miRNA逆转录为cDNA；
（3）按照GoTaq@ qPCR Master Mix说明书进行荧光定量PCR，以5 s为内参；
（4）实时定量PCR检测在LightCycler 1.5仪器进行，以2- （ΔΔCt ）表示每个miRNA的相对表达量，每例样本重复检测3次，统计学方法应用SPSS15.0软件，结果采用x±s表示。
4.如权利要求3所述实时荧光定量PCR评价方法，其特征在于，所述5 s、miR-27a-3p引物由上海伯豪生物医药有限公司提供。
5.如权利要求3所述实时荧光定量PCR评价方法，其特征在于，步骤（4）中，结果正态分布连续变量资料采用t检验，非连续变量资料采用χ2检验，以接受者操作特征曲线（ROC）检验诊断效能。
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